1、精品医学课件 3前前 言言v当前，世界每年约有500 万缺陷儿诞生4v中国优生科学协会数据，目前，在我国每年2000多万的出生人口中，约有40万到50万的儿童患有遗传代谢病v遗传代谢病给患儿家庭和社会带来了巨大的危害 前前 言言遗传代谢病遗传代谢病1/41/5出生人口出生人口5v卫生部基层卫生与妇幼保健司原司长李长明教授认为:新生儿疾病筛查是提高出生人口素质、减少出生缺陷的第三级预防措施，是婴儿迈入健康人生的第一道“安检”前前 言言6前前 言言v该法已明确规定医疗保健机构应逐步开展新生儿疾病筛查，并将其列入母婴保健技术服务项目v李教授强调：“遗传代谢病是新生儿疾病筛查中重点筛查的一大类疾病，进
2、行更多病种、更高覆盖率的筛查对降低出生缺陷、提高人口素质意义重大”7v随着社会的发展进步和医学水平的提高，我国的临床疾病谱也随之发生了变迁v遗传代谢病作为种类繁多、诊治困难、危害巨大、对我国人口素质和人民健康水平构成严重威胁的一大类疾病遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述8遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述v近年来引起我国围产医学界和儿科界越来越多有识之士的高度重视v此领域的基础研究和临床诊断治疗在借鉴国外经验的基础上方兴未艾，不但已经取得令人欣喜的初步研究成果，而且越来越多的遗传代谢病患儿得到及时的诊断治疗，部分患儿临床预后也随之明显改善9遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述v充分利用我国丰富的人口资
3、源，积极开展遗传代谢病的基础研究和临床干预工作，已经成为国内许多高校和科研院所医务工作者积极从事的重要工作10v随着疾病谱的变化，既往较少见的遗传性疾病在儿科临床实践中的地位越来越重要v近年来生物化学和分子遗传学的发展，使既往许多不被认识的遗传病得以诊断遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述11遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述1965年年1998年年2003年年1000多个病种多个病种 10000多个病种多个病种 14352病病种种v遗传病中80累及神经系统，绝大多数起病于小儿时期121972 1983 19891995200113Number of Entries in Mendelian Inh
4、eritance in ManOMIM StatisticsAll Entries:16703Established Gene Locus:10707Autosomal Entries:15654Established Gene Locus:10154X-Linked Entries:930 Established Gene Locus:468 Y-Linked Entries:56 Established Gene Locus:48 Mitochondrial Entries:63 Established Gene Locus:37 April 11,200614Archibald E.Ga
5、rrod遗传性代谢病 Inborn Errors of Metabolism,IEM Inherited Metabolic Disease,IMD 1908年 Garrod IEM 概念单基因缺陷所致代谢通路阻断目前已发现500余种疾病80%属常染色体隐性遗传单病发生率低，群体患病率高遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述15遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述基因突变与临床表型复杂多样-脲基丙酸酶脲基丙酸酶（Ureidopropionase（UP）缺陷病）缺陷病DNA 检查结果检查结果Exon 9GGA（R326Q)父：父：977GA母：母：977GA977患儿患儿16遗传代谢病的概述遗传代谢病的概
6、述表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊常见代谢病的诊断方法常见代谢病的诊断方法17遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述系谱分析，遗传咨询，优生优系谱分析，遗传咨询，优生优育育 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2多指系谱多指系谱(MIM 174200)18遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述及时诊断处理，挽救生命，减少伤残及时诊断处理，挽救生命，减少伤残代谢病的病理机制与临床表现和诊断的关系代谢病的病理机制与临床表现和诊断的关系19v遗传病中有明确代谢缺陷者称为遗传代谢病（inherited metabolic disorders），包括氨基酸、有机酸、糖
7、、脂肪、激素等先天性代谢缺陷v此类疾病几乎都伴有神经系统受累，大多以神经系统症候为主要临床特点遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述20v虽然每种疾患均少见，但因病种繁多，累积患病率相当可观，对患儿神经精神发育危害极大v小儿神经领域常见的惊厥性疾病中约30具有遗传相关性病因，小儿神经遗传病中70以上以惊厥为首发或主要表现遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述21v尽管每种遗传代谢病的疾患均属少见或罕见，很多人从来就没有听说过这些疾病，很多医生对这类疾病的了解也很少，但这类疾病的累积患病率相当可观，且危害极大v此类疾病表现也很复杂，可以造成体内任何器官和系统的损害遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述22v患儿在
8、新生儿期一般没有特别的临床表现，一旦出现异常，对有的患儿的身体和智力造成的损害不可逆转，甚至失去治疗的机会，其死亡率和复发率也很高遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述23v相当多的病儿在确认和治疗之前即已死亡，或因贻误治疗时机造成智力和身体的终生残疾v由于新生儿时期没有疾病征兆，因而家长容易忽视v由于病例少见，许多医生容易误诊或难以确诊遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述24 遗传代谢病的临床危害遗传代谢病的临床危害25 遗传代谢病的临床特点遗传代谢病的临床特点26先天的遗传代谢病是残害家庭的真凶！先天的遗传代谢病是残害家庭的真凶！（1 1）v对孩子肉体的痛苦：患儿的膝关节外翻，面部痴呆，眼部畸形v这
9、种症状在遗传代谢病的病历中属于比较轻的表现，严重的症状甚至会出现患儿本身的自残行为 同型胱氨酸尿症患儿的照片同型胱氨酸尿症患儿的照片27先天的遗传代谢病是残害家庭的真凶！先天的遗传代谢病是残害家庭的真凶！（2 2）v给家长精神上带来沉重的折磨 由于确诊难，父母带着孩子常年奔走于各大医院之间 辞去工作，变卖家产 无论如何努力，但甚少有好的结局 甚至是孩子离去了，悲痛仍然不会停止2829先天的遗传代谢病是残害家庭的真凶！先天的遗传代谢病是残害家庭的真凶！（2 2）v目前大多数智力低下儿尚无有效的药物，故应对智商高低不同者分别加以处理v智商在50-70者可训练做简单性技术工作或进弱智学校v智商在35
10、-49者只能自理生活v智商在35以下者；则只能由他人照顾和监护 30 v金钱的损失国家:每年对残障儿童的投入经费可达上百亿，统计表明，不进行新生儿筛查，治疗和护理患儿的费用将是全面筛查费用的4.2倍v相关部门统计，出生一个智障儿童，仅以其存活40年计，造成的经济损失可达70余万元先天的遗传代谢病是残害家庭的真凶先天的遗传代谢病是残害家庭的真凶（3 3）31v近几十年来，随着生物化学和分子生物学的发展，在此类疾患的诊断、治疗与预防方面取得了很大进步遗传代谢病的概述遗传代谢病的概述323334国外遗传性疾病筛查国外遗传性疾病筛查v德国1991年至2001年间采用液相串联质谱技术对出生人口的98%进
11、行了筛查v澳大利亚自2004年起实现了全部采用液相串联质谱技术进行新生儿遗传代谢病的筛查v日本、韩国的新生儿筛查已经由家长自愿筛查变为依照国家立法必须进行的项目35Archibald E.Garrod36Robert GuthrieOne test,one disorder-One test,many disorders371980s 开始筛查开始筛查PKU和和CH1991年年WHO合作项目合作项目1995年母婴保健法年母婴保健法1998年卫生部临床检验中心开展质量控制年卫生部临床检验中心开展质量控制1999年第年第1届全国新生儿筛查学术会议（贵阳）届全国新生儿筛查学术会议（贵阳）2002年年
12、中国提高出生人口素质中国提高出生人口素质 减少出生缺陷和减少出生缺陷和残疾行动计划（残疾行动计划（2002-2010）3820032003年上海串联质谱技术应用于新生儿筛查年上海串联质谱技术应用于新生儿筛查20032003年第年第2 2届全国新生儿筛查学术会议（青岛）届全国新生儿筛查学术会议（青岛）20042004年第年第5 5届亚太地区国际新生儿筛查会议（上海）届亚太地区国际新生儿筛查会议（上海）20062006年第年第6 6届国际新生儿疾病筛查会议（日本）届国际新生儿疾病筛查会议（日本）。39 至至2003年，年，30个省市个省市133个筛查实验室个筛查实验室 大城市新生儿筛查覆盖率达大城
13、市新生儿筛查覆盖率达98%全国筛查率约全国筛查率约20%(1%99%)PKU和和CH发病率分别为发病率分别为1:11105 和和 1:2178 部分地区筛查部分地区筛查G-6-PD、CAH 有机酸尿症、脂肪酸氧化缺陷有机酸尿症、脂肪酸氧化缺陷 新生儿听力筛查、宫内感染新生儿听力筛查、宫内感染40高效气相色谱高效气相色谱-质谱联用法（质谱联用法（GC/MS）是目前开展新生儿筛查和）是目前开展新生儿筛查和临床遗传性代谢病筛查诊断较好的方法和发展方向，实现了一项实临床遗传性代谢病筛查诊断较好的方法和发展方向，实现了一项实验检测多种疾病的转变，降低了假阳性验检测多种疾病的转变，降低了假阳性/假阴性的发
14、生率假阴性的发生率 4142431623457891013141512111816174445液相串联质谱仪的特点液相串联质谱仪的特点v极高的分析效率和广泛的筛查范围 筛查实验能在几分钟内分析出几十种代谢物，检测诊筛查实验能在几分钟内分析出几十种代谢物，检测诊断出数十种遗传代谢病。适用于开展大规模新生儿筛断出数十种遗传代谢病。适用于开展大规模新生儿筛查。而此前的所有检测方法都不能达到如此高的效率查。而此前的所有检测方法都不能达到如此高的效率v准确的检测结果46液相串联质谱仪的特点液相串联质谱仪的特点v充裕的采样时间和极强的抗干扰能力 婴儿出生婴儿出生2424小时后即可开始采样，新生儿饮食及免疫
15、小时后即可开始采样，新生儿饮食及免疫接种后对筛查检测结果均无影响接种后对筛查检测结果均无影响 而传统两项筛查采样时间则要求必须在出生后而传统两项筛查采样时间则要求必须在出生后7272小时小时且必须至少哺乳且必须至少哺乳8 8次后方可进行，否则，在未哺乳、无次后方可进行，否则，在未哺乳、无蛋白负荷的情况下容易出现蛋白负荷的情况下容易出现PKUPKU筛查阴性筛查阴性47液相串联质谱检测液相串联质谱检测113113种遗传代谢病种遗传代谢病v假阳性率：0.26%v假阴性率：接近0%v灵敏度：96.0%v特异性：99.28%-99.7%48p串联质谱技术为新生儿遗传代谢疾病筛查创造了美好的应用前景p实现
16、了“一种试验检测一种疾病”到“一种试验检测多种疾病”的转变液相串联质谱检测液相串联质谱检测113113种遗传代谢病种遗传代谢病49血片采集血片采集v血片采集是新生儿疾病筛查技术流程中最重要的环节v采血质量直接影响实验室检测结果，因此必须按规范要求完成血片采集工作 50新生儿疾病筛查血样采集新生儿疾病筛查血样采集采血部位：足底近足跟采血部位：足底近足跟1/3处内处内/外侧外侧 采血时间：新生儿出生后正常哺乳采血时间：新生儿出生后正常哺乳72小时小时新生儿足底定位采血法较股静脉、颈静脉新生儿足底定位采血法较股静脉、颈静脉穿刺简单、安全、可靠穿刺简单、安全、可靠,且血源较丰富且血源较丰富 51安全有
17、效的针刺采血部位安全有效的针刺采血部位 刺血针刺血针 刺血针质量与采刺血针质量与采血质量也密切相关。刺血血质量也密切相关。刺血针有很多类型，但重要的针有很多类型，但重要的是针头的长度是针头的长度不能超过不能超过2 2，这一点对于早产儿或，这一点对于早产儿或低体重婴儿更重要，因其低体重婴儿更重要，因其足跟骨与足底皮肤间的深足跟骨与足底皮肤间的深度还不足度还不足2 2，很容易引，很容易引起骨质损伤。不要使用注起骨质损伤。不要使用注射器采血，毛细血管采血射器采血，毛细血管采血不是理想的采血方法不是理想的采血方法 52热敷采血部位分钟热敷采血部位分钟 检查一下新生儿足部是否足检查一下新生儿足部是否足够
18、温暖，否则最好用温暖的够温暖，否则最好用温暖的湿手巾（不超过湿手巾（不超过4242）热敷）热敷足跟，使足跟部位保持一定足跟，使足跟部位保持一定温暖，得到良好血循环。然温暖，得到良好血循环。然后，把新生儿的头部抬高，后，把新生儿的头部抬高，使其足部低于心脏的水平以使其足部低于心脏的水平以增加静脉的压力，增加血流增加静脉的压力，增加血流到达针刺部位到达针刺部位53消毒并拭干采血部位消毒并拭干采血部位 用用70%70%酒精棉球或棉签轻轻酒精棉球或棉签轻轻涂抹针刺部位，涂抹针刺部位，要待酒精要待酒精在空气中自然挥发或用无在空气中自然挥发或用无菌干棉球擦掉残余的酒精菌干棉球擦掉残余的酒精后再开始操作后再
19、开始操作，否则残留，否则残留在皮肤上的酒精会稀释血在皮肤上的酒精会稀释血标本，影响检测结果标本，影响检测结果54针刺采血，拭去第一滴血针刺采血，拭去第一滴血 首先，将左手指轻轻悬着婴首先，将左手指轻轻悬着婴儿的脚，再将取血部位的皮肤儿的脚，再将取血部位的皮肤绷紧，右手持针在足跟采血部绷紧，右手持针在足跟采血部位刺一下，刺入约位刺一下，刺入约2 2，早产，早产儿，针刺深度应适当再浅些。儿，针刺深度应适当再浅些。联合利用大姆指和食指轻微挤联合利用大姆指和食指轻微挤压针眼周围使血液自行流出，压针眼周围使血液自行流出，然后轻轻用无菌棉球然后轻轻用无菌棉球弃去第一弃去第一滴血滴血，以避免所含的组织液与，
20、以避免所含的组织液与血液混合而造成血样不纯。再血液混合而造成血样不纯。再通过轻微挤压、放松、再挤压通过轻微挤压、放松、再挤压以形成较大的血滴以形成较大的血滴55轻压滤纸取血轻压滤纸取血 滤纸圆圈一定要对着流出的血滴，使血滴滤纸圆圈一定要对着流出的血滴，使血滴自然接触滤纸，不能用滤纸直接贴在足跟自然接触滤纸，不能用滤纸直接贴在足跟上，血液从滤纸的一面由中心向四周一次上，血液从滤纸的一面由中心向四周一次性滴入圆圈，并浸透至滤纸反面，确保滤性滴入圆圈，并浸透至滤纸反面，确保滤纸正、反两面均渗透血液纸正、反两面均渗透血液 不允许在滤纸两面分别滴血，连续采集不允许在滤纸两面分别滴血，连续采集3 34 4
21、个血滴，每个血斑的直径不小于个血滴，每个血斑的直径不小于8 8 如果血滴太小，请不要将血滴重复滴入如果血滴太小，请不要将血滴重复滴入同一个血滴上，应该滴入另一个圆圈之中同一个血滴上，应该滴入另一个圆圈之中，或者重新选择针刺部位，重新采血否则，或者重新选择针刺部位，重新采血否则血量太少或重复都会影响检测结果血量太少或重复都会影响检测结果56按采样单要求连续取血按采样单要求连续取血 采血后的局部处理采血后的局部处理 首先将新生儿足部首先将新生儿足部抬高，高于身体水抬高，高于身体水平，然后用无菌纱平，然后用无菌纱布轻轻压住针眼，布轻轻压住针眼，直到流血被止住，直到流血被止住，不要使用胶带不要使用胶带
22、57合格的样本合格的样本合格滤纸干血片应为合格滤纸干血片应为每个血斑直径大于每个血斑直径大于8 8毫米毫米血滴自然渗透，滤纸正反面血斑一致血滴自然渗透，滤纸正反面血斑一致血斑无污染血斑无污染正面反面58不合格血斑不合格血斑59l 血片应平放在清洁处自然晾干（约2-4小时）l 每个血片需单独放置于一个包装袋内l 血片应在采集后24小时内递送，送出后72小时内到达检测实验室（注意：越快越好，以小时计算，早诊断，早治疗！）标本递送标本递送60尿标本的采集尿标本的采集u空腹晨尿，空腹晨尿，10-20mL10-20mLu5 5*5 5大小滤纸大小滤纸2 2张，完全浸入尿液中后取出，自张，完全浸入尿液中后
23、取出，自然晾干然晾干u晾干后装入标本带内，密封送检晾干后装入标本带内，密封送检u若不能及时送检，请置于若不能及时送检，请置于2-82-8保存保存 61出报告时间出报告时间u标本前处理（萃取、衍生化等）：标本前处理（萃取、衍生化等）：3h3hu仪器检测一个样本耗时仪器检测一个样本耗时30min30minu一天最多能检测一天最多能检测3030个左右样本个左右样本u出报告时间：出报告时间：7-107-10个工作日个工作日 621、肉碱/酰基肉碱转移酶缺乏症2、肉碱棕榈酰转移酶缺乏型3、新生儿肉碱棕榈酰转移酶缺乏型 4、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 5、3羟基长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症6、短链酰基辅酶
24、A脱缺乏症7、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症8、羟基短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症9、多种链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症10、线粒体三官能蛋白缺乏症11、2,4-二烯酰辅酶A还原酶缺乏症（一）脂肪酸代谢疾病（一）脂肪酸代谢疾病（1111种）种）63（二）氨基酸代谢疾病（二）氨基酸代谢疾病（1717种）种）12、枫糖尿病13、同型胱氨酸尿症14、高甲硫氨酸血症15、酪氨酸血症16、精氨琥珀酸尿症17、瓜氨酸血症18、精氨酸血症19、高鸟氨酸血症20、5-羟脯氨酸尿症21、氨甲酰磷酸合成酶缺乏症22、高血氨症、同型瓜氨酸尿症、高鸟氨酸血症综合症64（三）有机酸代谢疾病（三）有机酸代谢疾病（1414种）种）23、
25、3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症 24、戊二酸血症型25、戊二酸血症II型26、丙酸血症 27、2-甲基丁酰辅酶A 脱氢酶缺乏症28、甲基丙二酸血症29、异戊酸血症 30、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症31、多种辅酶A羧化酶缺乏症32、线粒体乙酰乙酰辅酶A硫解酶缺乏症33、丙二酸尿症34、异丁酰基辅酶A脱氢酶缺乏症35、3-甲基戊二酰辅酶A水解酶缺乏症治疗建议66遗传代谢病的治疗原则遗传代谢病的治疗原则 减少蓄积减少蓄积补充需要补充需要促进排泄促进排泄67遗传代谢病的治疗原则遗传代谢病的治疗原则治疗目标治疗目标：纠正代谢缺陷及其引发的病理生理：纠正代谢缺陷及其引发的病理生理改变，主要
26、包括：饮食限制、药物干预和其他改变，主要包括：饮食限制、药物干预和其他代谢调控等代谢调控等处理的一般原则处理的一般原则：控制代谢底物蓄积、替代终：控制代谢底物蓄积、替代终末代谢产物、辅助因子替代治疗、基因转移治末代谢产物、辅助因子替代治疗、基因转移治疗和对症支持处理等几个方面疗和对症支持处理等几个方面68部分遗传代谢病的治疗手段部分遗传代谢病的治疗手段1、饮食治疗潜质前驱物的摄入苯丙酮尿症低苯丙氨酸饮食枫糖尿症低支链氨基酸饮食高氨血症低蛋白、高热量饮食半乳糖血症无乳糖、无半乳糖饮食家族性高胆固醇血症限制胆固醇饮食肝豆状核变性低铜饮食有机酸血症低蛋白、高热量饮食脂肪酸代谢病低脂肪饮食，预防饥饿6
27、9部分遗传代谢病的治疗手段部分遗传代谢病的治疗手段2、药物补充缺乏物质或辅酶，促进蓄积物的排泄四氢生物蝶呤缺乏症四氢生物蝶呤、5羟色氨酸、左旋多巴酪氨酸血症1型采用低酪氨酸及苯丙氨酸饮食(大豆蛋白)尼体西农甲基丙二酸血症（维生素B12反应型）维生素B12甲基丙二酸血症（维生素B12无反应型）甲基丙二酸血症及丙酸血症特殊奶粉、左旋肉碱丙酸血症甲基丙二酸血症及丙酸血症特殊奶粉、左旋肉碱异戊酸血症异戊酸血症特殊奶粉、甘氨酸、左旋肉碱同型半胱氨酸血症（维生素B6反应型）大剂量维生素B6同型半胱氨酸血症（维生素B6无反应型）特殊奶粉，甜菜碱70部分遗传代谢病的治疗手段部分遗传代谢病的治疗手段2、药物补充
28、缺乏物质或辅酶，促进蓄积物的排泄戊二酸尿症2型大剂量维生素B2黑酸尿症维生素C生物素酶缺乏症生物素全羟化酶合成酶缺乏生物素肝豆状核变性D青霉胺鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症瓜氨酸、精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠瓜氨酸血症精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠糖原累积病1型生玉米淀粉高乳酸血症左旋肉碱、二氯乙酸钠71部分遗传代谢病的治疗手段部分遗传代谢病的治疗手段3、纠正酶缺陷、基因治疗高雪氏病骨髓移植、酶替代治疗等部分氨基酸、有机酸代谢异常肝移植Fabry病补充半乳糖苷酶72串联质谱检测常见遗传代谢病及治疗串联质谱检测常见遗传代谢病及治疗73串联质谱检测常见遗传代谢病及治疗串联质谱检测常见遗传代谢病及治疗74为每一位宝宝保驾护航为每一位宝宝保驾护航75Thanks for your listening!The EndThe End
