1、安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院顾康生顾康生非小细胞肺癌化疗热点问题非小细胞肺癌化疗热点问题内容内容l辅助化疗的热点辅助化疗的热点l晚期病人的化疗热点晚期病人的化疗热点辅助化疗辅助化疗 问题：问题：IB期非小细胞肺癌需要辅助化疗？期非小细胞肺癌需要辅助化疗？International Adjuvant Lung Cancer Trial（IALT）l 随机化，随机化，148个研究中心，个研究中心，33个国家，个国家，1867患者患者进入研究，分术后观察组和辅助化疗组。进入研究，分术后观察组和辅助化疗组。l 入组病人分期分布：入组病人分期分布：IIII，I期期 36%，II期期
2、25%，III 期期 39%。l 化疗方案：含铂联合方案。化疗方案：含铂联合方案。l 观察指标：观察指标：OS。International Adjuvant Lung Cancer Trial（IALT）组别5y OSRP化疗组化疗组44.5%4cm的患者获益。的患者获益。小结小结l IB期患者术后辅助化疗可能会带来生存获益，但期患者术后辅助化疗可能会带来生存获益，但获益率很低，且限定于某些亚型。获益率很低，且限定于某些亚型。l 长期随访显示生存获益随时间的延长而进一步减长期随访显示生存获益随时间的延长而进一步减少，可能是辅助化疗的毒副作用增加了患者的死少，可能是辅助化疗的毒副作用增加了患者的
3、死亡率。亡率。l 根据药物经济学和临床获益率分析，根据药物经济学和临床获益率分析，IB期患者术期患者术后辅助化疗的意义并不大。后辅助化疗的意义并不大。l 目前对目前对IB期患者术后辅助化疗可能存在过度治疗期患者术后辅助化疗可能存在过度治疗问题。问题。晚期病人的化疗晚期病人的化疗问题：晚期问题：晚期NSCLC化疗疗效与生存相关？化疗疗效与生存相关？晚期病人的化疗晚期病人的化疗 入组人数入组人数 缓解率缓解率 MST 1年生存率年生存率 2年生存率年生存率SWOG 9509 诺维本/顺铂 202 28%8.1月 36%16%泰素/卡铂 206 25%8.6月 38%15%ECOG 1594 泰素/
4、顺铂 303 21%7.8月 31%10%健择/顺铂 301 22%8.1月 36%13%泰索帝/顺铂 304 17%7.4月 31%11%泰素/卡铂 299 17%8.2月 35%11%TAX 326 泰索帝/顺铂 408 32%11.3月 46%21%泰索帝/卡铂 406 24%9.1月 38%18%诺维本/顺铂 404 25%10.1月 41%14%晚期病人的化疗晚期病人的化疗晚期病人的化疗晚期病人的化疗l小结小结晚期病人一线化疗的反应率与生存之间存在相晚期病人一线化疗的反应率与生存之间存在相关，有反应者（包括）可有生存受益，所以关，有反应者（包括）可有生存受益，所以选择一线化疗方案时应
5、充分考虑治疗的有效性。选择一线化疗方案时应充分考虑治疗的有效性。晚期病人的化疗晚期病人的化疗问题：肿瘤组织类型与化疗方案的选择相问题：肿瘤组织类型与化疗方案的选择相关？关？晚期病人的化疗晚期病人的化疗l结论：结论：非鳞癌组非鳞癌组AP方案对患者生存的改善优于鳞癌方案对患者生存的改善优于鳞癌组，提示该联合方案对组，提示该联合方案对NSCLC有组织类型的选择有组织类型的选择 性，而性，而GP方案无此作用。方案无此作用。研究设计研究设计 多中心、双盲、安慰剂对照多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究期临床研究28B/期期NSCLC患者患者ECOG PS 0-1既往接受既往接受4周周期含铂诱导化期含铂诱导
6、化疗未进展疗未进展2:1比例比例随机化随机化*BSC:所有患者均接受所有患者均接受VB12、叶酸和地塞米松、叶酸和地塞米松ASCO 2009 Belani et al.JMEN研究，维持治疗研究，维持治疗 首要终点：首要终点：l PFS 次要终点次要终点：OS客观反应率客观反应率(CR+PR)疾病控制率疾病控制率(CR+PR+SD)安全性和毒性反应安全性和毒性反应29ASCO 2009 Belani et al.,Abstract#CRA8000研究终点研究终点30研究结果不同组织学类型的研究结果不同组织学类型的PFS 力比泰维持治疗对非鳞癌患者的力比泰维持治疗对非鳞癌患者的PFS改善更显著改
7、善更显著研究结果不同组织学类型的研究结果不同组织学类型的OS31 力比泰维持治疗对非鳞癌患者的力比泰维持治疗对非鳞癌患者的OS改善更显著改善更显著健择紫杉醇健择紫杉醇健择卡铂健择卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇卡铂随随机机分分组组样本数样本数11351135例例IIIB/IVIIIB/IV期期的病人的病人主要研究终点：生存期主要研究终点：生存期J.Treat et al.Journal of Thoracic Cancer.2008 Vol 3 No.11,Supplement 4NSCLCNSCLC的病理分型与健择和紫杉醇的病理分型与健择和紫杉醇的疗效的疗效202202例鳞癌；例鳞癌；555555例腺癌
8、；例腺癌；4545例大细胞癌；例大细胞癌；333333例其他例其他主要研究终点：生存期主要研究终点：生存期J.Treat et al.Journal of Thoracic Cancer.2008 Vol 3 No.11,Supplement 4NSCLCNSCLC的病理分型与健择和紫杉醇的病理分型与健择和紫杉醇的疗效的疗效202202例鳞癌；例鳞癌；555555例腺癌；例腺癌；4545例大细胞癌；例大细胞癌；333333例其他例其他腺癌腺癌鳞癌鳞癌p p值值缓解率（缓解率（ORR)ORR)28%28%35%35%0.040.04mTTPmTTP(月月)4.94.95 5NSNSmOSmOS(
9、月月)8.78.79.59.5NSNS小小 结结 健择和紫杉醇对于健择和紫杉醇对于NSCLC患者的病理类型没患者的病理类型没 有选择性，而力比泰对非鳞癌组织类型有效性有选择性，而力比泰对非鳞癌组织类型有效性 和改善生存的优势更明显和改善生存的优势更明显,有组织类型选择性。有组织类型选择性。晚期病人的化疗晚期病人的化疗问题：晚期问题：晚期NSCLC一线方案如何选择？一线方案如何选择？晚期病人的化疗晚期病人的化疗l晚期晚期NSCLC一线方案的选择依据一线方案的选择依据1。疗效。疗效。2。安全性和使用方便性。安全性和使用方便性。3。经济费用。经济费用。晚期病人的化疗晚期病人的化疗l疗效疗效1.有效性
10、：三代含铂方案有效率相当。有效性：三代含铂方案有效率相当。2.生存期和生存期和1年生存率相似。年生存率相似。l安全性：各有不同安全性：各有不同1.NP骨髓毒性和脱发显著。骨髓毒性和脱发显著。2.GP骨髓毒性显著但无脱发。骨髓毒性显著但无脱发。3.TP脱发和累积神经毒性明显。脱发和累积神经毒性明显。晚期病人的化疗晚期病人的化疗l使用方便性使用方便性 卡铂使用方便性优于顺铂，但疗效和生存优势以卡铂使用方便性优于顺铂，但疗效和生存优势以顺铂为佳。顺铂为佳。l经济费用经济费用 就国产药物比较，每疗程以就国产药物比较，每疗程以NP和和TP方案费用低方案费用低于于GP，而进口药比较，而进口药比较NP 费用
11、低于费用低于TP和和GP。晚期病人的化疗晚期病人的化疗l小结小结晚期晚期NSCLC一线方案的选择主要依据疗效、安一线方案的选择主要依据疗效、安全性和使用方便性及经济费用做出选择。全性和使用方便性及经济费用做出选择。晚期病人的化疗晚期病人的化疗问题：如何改善晚期问题：如何改善晚期NSCLC的生存？的生存？晚期病人的化疗晚期病人的化疗 治疗方案治疗方案 1年生存率年生存率 1年生存期年生存期 支持治疗 10%4m 二代含铂 2025%68m 三代含铂 3040%910m _ 晚期病人的化疗晚期病人的化疗 治疗方案治疗方案 1年生存率年生存率 1年生存期年生存期 支持治疗 10%4m 二代含铂 20
12、25%68m 三代含铂 3040%910m化疗与晚期化疗与晚期NSCLC生存生存结论：化疗在改善晚期结论：化疗在改善晚期NSCLC的生存已达平台期的生存已达平台期E4599研究研究:晚期非鳞癌的非小细胞肺癌用紫杉醇加卡铂伴或不伴用贝晚期非鳞癌的非小细胞肺癌用紫杉醇加卡铂伴或不伴用贝伐单抗的伐单抗的/期随机研究期随机研究研究目标：研究目标：比较比较PC方案的基础上加用贝伐单抗是否能提高初方案的基础上加用贝伐单抗是否能提高初治的非鳞癌治的非鳞癌NSCLC患者的患者的OS，其次包括，其次包括RR、TTP和耐受性。和耐受性。结果结果组别组别 RR PFS MOS PC+B27%6.4 12.5 PC
13、10%4.5 10.2 P值值 0.00010.0001=0.0075结论：结论：初治的非鳞癌的初治的非鳞癌的NSCLC患者中，患者中，PCB方案较方案较PC方案方案有明显的生存优势。有明显的生存优势。C225联合化疗一线治疗晚期NSCLCFLEX研究设计FLEX研究结果FLEX研究结论研究结论l 化疗联合化疗联合C225可可延长延长晚期晚期NSCLC OS期。期。l 最新最新FLEXFLEX研究的分层数据研究的分层数据,显示皮疹是西妥昔单抗显示皮疹是西妥昔单抗的疗效预测因子的疗效预测因子,有早发皮疹者接受西妥昔单抗有早发皮疹者接受西妥昔单抗+化化疗疗,其其OSOS期可达期可达1515月。月。
14、恩度恩度联合联合TC方案治疗化疗获益方案治疗化疗获益NSCLC 随机、双盲、对照、多中心临床试验初步随机、双盲、对照、多中心临床试验初步疗效评价与安全性研究疗效评价与安全性研究 上海交通大学附属胸科医院上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠等韩宝惠等研究设计研究设计试验组：试验组：TC方案恩度方案恩度对照组：对照组：TC方案安慰剂方案安慰剂21天为天为1周期周期TC方案方案1周期周期疗效达疗效达SD以上以上(含含SD)随机分组随机分组试验组试验组3 3周期周期对照组对照组3 3周期周期d1-14临床设计临床设计 全国全国 10个中心。个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验随机、双盲、安慰
15、剂平行对照、多中心临床试验 初治初治 试验组：对照组试验组：对照组=1：1TC化疗达稳定疗效 每三周重复每三周重复X4疗程疗程 4次化疗稳定者推荐继续恩度治疗次化疗稳定者推荐继续恩度治疗NSCLC初治126例PS 0-2B期d1CDDP75mg/m2第第8-21天天TAX175mg/m2恩度恩度 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1CDDP75mg/m2第第8-21天天TAX175mg/m2安慰剂安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt恩度二个双盲临床研究的比较恩度二个双盲临床研究的比较NPEndostarNP+PlaceboP(n=61)(n=61)(n=5
16、5)(n=56)P=0.0778P=0.1074晚期病人的化疗晚期病人的化疗问题：如何进行个体化化疗？问题：如何进行个体化化疗？肿瘤生物标记物检测肿瘤生物标记物检测lERCC1lTubulinlUGT1lRRM1晚期病人的化疗晚期病人的化疗l ERCC1:错配切除修复蛋白错配切除修复蛋白-1l 研究显示：研究显示：l ERCC1第第118位密码子的多态性可影响患者的生位密码子的多态性可影响患者的生存率和疗效；尤其是预测以顺铂为基础的疗效。存率和疗效；尤其是预测以顺铂为基础的疗效。l ERCC1mRNA的表达与疗效呈负相关。的表达与疗效呈负相关。l ERCC1蛋白表达与无病生存期呈负相关。蛋白表
17、达与无病生存期呈负相关。晚期病人的化疗晚期病人的化疗l Tubulin：微管蛋白：微管蛋白l 研究显示：研究显示：Tubulin基因突变和表达的改变可影响对紫基因突变和表达的改变可影响对紫杉类药物的疗效；突变或表达者，对紫杉类化疗杉类药物的疗效；突变或表达者，对紫杉类化疗疗效较差。疗效较差。晚期病人的化疗晚期病人的化疗l UGT1：UDP-葡萄糖醛基转移酶葡萄糖醛基转移酶l 研究表明：研究表明：UGT1参与伊立替康的代谢，其基因多态性与参与伊立替康的代谢，其基因多态性与NSCLC对伊立替康化疗疗效相关。对伊立替康化疗疗效相关。晚期病人的化疗晚期病人的化疗l RRM1:核苷酸还原酶核苷酸还原酶l
18、 研究表明：研究表明：RRM在在DNA合成和修复中发挥重要作用，合成和修复中发挥重要作用，RRM1mRNA的表达与的表达与GP方案化疗疗效相关，方案化疗疗效相关，表达低，对表达低，对G疗效好。疗效好。晚期病人的化疗晚期病人的化疗问题：晚期问题：晚期NSCLC维持治疗有意义吗？维持治疗有意义吗？DDP/TaxolDDP/GEMDDP/TXTCBP/Taxol1.00.80.60.40.20.0051015202530MonthsSurvival%Schiller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98.NSCLC一线化疗：不同方案的疗效一线化疗：不同方案的疗效N
19、SCLCNSCLC一线化疗的疗程一线化疗的疗程ASCO NSCLC治疗指南更新治疗指南更新2004年年JCO晚期病人的化疗晚期病人的化疗 对于对于NSCLC 一线化疗一线化疗4-6个周期后达到疾病控制个周期后达到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，如果）的患者，如果PS较好，能否通较好，能否通过继续化疗而获得巩固疗效，延长无进展时间的过继续化疗而获得巩固疗效，延长无进展时间的结果值得研究。结果值得研究。长春瑞滨用于维持治疗长春瑞滨用于维持治疗n仅一项大规模仅一项大规模III期研究（期研究（Westeel V.et al,J Natl Cancer Inst 2005;97:499 506）n该
20、入选期甚长该入选期甚长:1993年年7月月1日至日至2000年年1月月31日日n使用的一线方案为使用的一线方案为MIC方案方案：MMC 6mg/m2 d1,IFO 1.5g/m2 d1-d3,CDDP 30mg/m2 d1,q4w，非目前标准，非目前标准的含铂两药联合方案的含铂两药联合方案n维持治疗期毒性明显（血液毒性、感染等）维持治疗期毒性明显（血液毒性、感染等）n维持治疗未能延长维持治疗未能延长OS和和PFS长春瑞滨不适于维持治疗长春瑞滨不适于维持治疗紫杉醇用于维持治疗：研究设计紫杉醇用于维持治疗：研究设计主要终点：主要终点：缓解率缓解率 PFS一线化疗的三种方案一线化疗的三种方案组组 1
21、,紫杉醇紫杉醇 100 mg/m2 d1,8,15,卡铂卡铂 AUC 6 d1 q4w 4周期周期组组 2,紫杉醇紫杉醇 100 mg/m2 d1,8,15,卡铂卡铂 AUC 2 d1 q4w 4周期周期组组 3,紫杉醇紫杉醇 150 mg/m2 d1(第一周期第一周期),100 mg/m2 d1(第二周期第二周期),卡铂卡铂 AUC 2 d1,8,15,22,29,36,q8w 2周期周期n390n130(33.3%)紫杉醇紫杉醇 70mg/m2 d1,8,15 q4w观察观察NSCLC患者患者nIIIB 或或IV期期n一线一线4周期周期 紫杉醇卡铂紫杉醇卡铂 n能耐受继续化疗能耐受继续化疗
22、CR+PR+SD1:1J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.安全性安全性:在维持治疗阶段,86%紫杉醇组病人报告至少1次不良事件，45%报告至少一次3或4级。Fig.Patient survival by Kaplan-Meier method during maintenance phase小结小结:维持化疗期的分析提示，维持化疗期的分析提示，Paclitaxel单药维持与单药维持与BSC相比相比,在临床疗效指标上的优势没有得出统计学显著性，而在临床疗效指标上的优势没有得出统计学显著性，而3,4级毒副作级毒副作用相应明显增加，用相应明显增加，不适合维持治疗。不适合维持
23、治疗。Belani CP,et al.J Clin Oncol 2003;21:29332939.p=0.124P=0.243紫杉醇用于维持治疗：紫杉醇用于维持治疗：结果结果吉西他滨用于维持治疗：研究设计吉西他滨用于维持治疗：研究设计CRPRSD吉西他滨吉西他滨1250mg/m2 d1,8 q3w直至进展直至进展最佳支持治最佳支持治疗（不包括疗（不包括放疗）放疗）NSCLC患者患者nIIIB 或或IV期期n一线一线4周期周期 吉西他滨顺铂吉西他滨顺铂n能耐受继续化疗能耐受继续化疗2:1主要终点：主要终点：TTPLung Cancer.2006;52(2):155-63疾病进展时间维持治疗阶段疾
24、病进展时间维持治疗阶段GEM组组TTP为为3.6个月个月BSC组组TTP为为2.0个月个月 健择单药显著延长了维持治疗阶段的健择单药显著延长了维持治疗阶段的TTPTTPP0.001Brodowicz T.et al,Lung Cancer(2006)52,155163吉西他滨用于维持治疗：吉西他滨用于维持治疗：TTPTTP培美曲噻培美曲噻 JMEN 研究研究研究设计：随机双盲研究研究设计：随机双盲研究主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：PFS,RR,安全性安全性研究入组已完成研究入组已完成培美曲噻培美曲噻 500mg/m2+BSC安慰剂安慰剂+BSCIIIB/IV期期NSCLC,含铂两
25、药联合化疗含铂两药联合化疗4周期周期(n=660)CR,PR,SDClinicalTrials.gov 登记号登记号:NCT00102804培美曲噻培美曲噻 JMEN 研究结果研究结果 PEM PLAC P值 PFS(m)4.4 1.970.00001 OS(m)13.01 10.18=0.06培美曲噻培美曲噻 JMEN 研究结果研究结果 PEM PLAC P值 Squamous PFS(m)2.43 2.50=0.896 Squamous OS(m)9.6 11.9=0.231 Non-Squamous PFS(m)4.37 1.840.00001 Non-Squamous OS(m)14.
26、4 9.4=0.005化疗药物用于化疗药物用于NSCLC维持治疗小结维持治疗小结l疗效疗效.吉西他滨和培美曲噻可以延缓肿瘤进展。吉西他滨和培美曲噻可以延缓肿瘤进展。.培美曲噻在维持治疗已显示延长腺癌总生存期。培美曲噻在维持治疗已显示延长腺癌总生存期。l安全性安全性化疗药物用于维持治疗毒性不容忽视，尤以血液化疗药物用于维持治疗毒性不容忽视，尤以血液学毒性为主。学毒性为主。维持治疗的思考维持治疗的思考 选择性维持是维持治疗最重要的理念选择性维持是维持治疗最重要的理念l 患者的患者的PS状况状况l 一线用药情况一线用药情况l 肿瘤的病理类型肿瘤的病理类型l 一线治疗对症状缓解的情况一线治疗对症状缓解
27、的情况l 患者的意愿患者的意愿晚期病人的化疗晚期病人的化疗问题：何时启动二线治疗使患者有更多的问题：何时启动二线治疗使患者有更多的 临床获益？临床获益？二线治疗的时机二线治疗的时机CRPRSD多西他赛多西他赛75mg/m2,d 1,每每21天重复直至进天重复直至进展或最多展或最多6疗程疗程最佳支持治疗，在最佳支持治疗，在PD后开始多西他赛后开始多西他赛治疗治疗75mg/m2,d 1,每每21天重复直至进天重复直至进展或最多展或最多6疗程疗程入组标准入组标准 IIIB/IV期期NSCLC 未接受过化疗未接受过化疗 ECOG PS=0-2 可接受脑转移可接受脑转移1:1主要研究终点：主要研究终点：
28、总生存总生存 HR：1.43一线治疗一线治疗 吉西他滨吉西他滨1000mg/m2,d 1,8卡铂卡铂 AUC 5,d 1每每3周重复，共周重复，共4 周期周期立即启动立即启动延迟启动延迟启动P.Fidias et al 2007 ASCO LBA7516二线治疗时机二线治疗时机:OS所有随机患者所有随机患者二线治疗时机二线治疗时机:PFS所有随机患者所有随机患者二线治疗时机二线治疗时机:生活质量生活质量LCSS指数指数维持维持(n=123)二线二线(n=117)P值值*改善改善21（17%）23（20%）P=0.34稳定稳定70（57%）54（46%）恶化恶化14（11%）20（17%）未知未
29、知18（15%）20（17%）*生活质量评估基于所有患者的反应生活质量评估基于所有患者的反应 两组间差异无统计学意义两组间差异无统计学意义二线治疗时机二线治疗时机:总结总结l 一线GCGC方案治疗有效后，立即接受多西他赛二线方案治疗有效后，立即接受多西他赛二线治疗比病情进展再进行多西他赛二线治疗似有改治疗比病情进展再进行多西他赛二线治疗似有改善生存的趋势，但未达到统计学显著性。善生存的趋势，但未达到统计学显著性。l 多西他赛立即二线治疗与延迟治疗相比，对生活多西他赛立即二线治疗与延迟治疗相比，对生活质量的影响和毒性反应类似。质量的影响和毒性反应类似。l 晚期晚期NSCLCNSCLC患者二线化疗的时机仍需进一步研究。患者二线化疗的时机仍需进一步研究。谢谢
