1、讲者简介：焦智民 安阳肿瘤医院内科主任 主任医师 安阳市抗癌协会 理事 河南省中西医结合肿瘤专委会 副主任委员 安阳医学会肿瘤内科学会 副主任委员 安阳市肿瘤康复及姑息治疗专委会 主任委员 原香港浸会大学 教授 原香港EQ医院肿瘤中心访问学者 河南省抗癌协会化疗专委会 委员 河南省抗癌协会胃癌专委会 委员电话：13903722970 03722232220Email:18637212970 靶向治疗在非小细胞肺癌靶向治疗在非小细胞肺癌治疗进展治疗进展安阳肿瘤医院内科 焦智民电话：1390372297020年来化疗时代已达瓶颈如何进一步提高疗效？分子靶向时代个体化治疗収展趋势迅猛分子靶向后时代耐
2、药后如何治疗？基因突发率 检测方法限制 可选药物（EGFR-tki/Crizotinib分子靶向治疗耐药后对策？机制？当前条件下绝大多数患者仍需化疗（EGFR野生型/靶向治疗失败）ECOG1594标准化疗方案疗效相似仅以PS、不良反应等特征为指导新的细胞毒药物新的用法、疗程、剂型、剂量已达到瓶颈，难以突破2012UnknownKRAS mutationEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutationPIK3CA mutationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplific
3、ationl以前被认为是单一的实体肿瘤，目前认为其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤Mok et al.,Expert Rev.Anticancer Ther.2010;10:16011611Figures adapted from Pao and Girard,Lancet Oncol 2011;12:17580and Heist and Engelman,Cancer Cell 2012;21:448.e2晚期NSCLC&PS 0-1EFGR 基因突变&ALK 阴性&非鳞癌EFGR基因突变&ALK 阴性&鳞癌Bevacizumab*适合Bevacizumab*不适合推荐
4、紫杉醇/卡铂+贝伐单抗或培美曲塞/顺铂+/-贝伐单抗推荐多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂 西妥昔单抗*EGFR 基因突变阳性EGFR TKI一线推荐Crizotinib 一线或二线ELM4-ALK 阳性Updated fromGandara,Herbstet al:Clin Lung Cancer2009推荐培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂 西妥昔单抗*贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症l明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率l评估根据收集到的
5、数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能l评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起)Kris MG,et al.2013 WCLC PL03.07.Kris MG,et al.2013 WCLC PL03.07.Kris MG,et al.2013 WCLC PL03.07.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252时间(年)驱动基因，接受靶向治疗(n=264)无驱动基因(n=361)有驱动基因，未接受靶向治疗(n=313)生存率3.52.
6、12.4Kris MG,et al.2013 WCLC PL03.07.1.00.80.60.40.20.0543210时间(年)生存率ALK(n=73)：中位4.3年双重突变(n=32)：中位2.0年EGFR其他突变(n=50)：中位3.3年EGFR敏感突变(n=140)：中位4.0年KRAS(n=231)：中位2.4年一线治疗前明确基因状况来决定治疗策略，鳞癌同样要了解EGFR及ALK基因状况NCCN NSCLC Guideline 2014.v2.突变类型的分布突变类型的分布(突变率突变率%)文献回顾文献回顾亚洲研究亚洲研究非亚洲研究非亚洲研究最常见的突变类型最常见的突变类型文献文献(n
7、=1523)文献文献(n=583)19外显子缺失突变外显子缺失突变51%58%21外显子外显子L858R点突变点突变42%32%20外显子外显子2%6%18外显子外显子 G719A/C3%2%21外显子外显子 L861Q1%1%Lynch NEJM 2004;Paez Science 2004.AstraZeneca data on file.迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究Barlesi F,et al.2013 ASCO Abstract 8000;Giaccone G,et al.2013 ASCO Abstract 7513.首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性
8、临床研究EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.Wu YL,et al.2011.140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EG
9、FR突变状况制定相应的治疗策略原发性肺癌诊疗规范(2011年版)原发性肺癌诊疗规范(2011年版)Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012 Wu YL,et al.2013 ASCO研究研究 药物药物 对照组对照组ORR PFS OS TKI CTIPASS M+吉非替尼吉非替尼 卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇71%:47%9.5:6.3月月 21.6:21.9月月（
10、HR 0.48）（HR 1.0）NEJ002 吉非替尼吉非替尼 卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇74%:31%10.8:5.4月月 27.7:26.6月月（HR 0.30）（HR 0.89）WJTOG3405 吉非替尼吉非替尼 顺铂顺铂多西他赛多西他赛62%:32%9.6:6.6月月 35.5:38.8月月（HR 1.18）（HR 0.52）EURTAC 厄洛替尼厄洛替尼 卡铂卡铂/顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨/多西他多西他赛赛58%:15%9.7:5.2月月 19.3:19.5月月（HR 0.37）（HR 1.04）OPTIMAL 厄洛替尼厄洛替尼 卡铂卡铂吉西他滨吉西他滨83%:36%13.7：4.6月月
11、 22.7:28.9月月 （HR 0.16）（HR 1.04）LUX-LUNG3阿法替尼阿法替尼顺铂顺铂 培美曲塞培美曲塞61%:22%13.6：6.9月月（HR 0.47）LUX-LUNG6阿法替尼阿法替尼顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨66.9%:23%11.0：5.6月月（HR 0.28）NAEGFR敏感敏感突变突变的晚期的晚期NSCLC一线一线TKI治疗的治疗的临床研究临床研究NAPlatinum based doublets(SATURN)Taxane/carboplatin(BMS099)Cisplatin/vinorelbine(FLEX)Bevacizumab triplet(upda
12、ted adeno E4599)Cisplatin/gemcitabine(AVAIL)Cisplatin/gemcitabine(Scagliotti,sq.)Cisplatin/gemcitabine(erlotinib study)Pemetrexed maintenance(non-sq.histology)Pemetrexed cisplatin(Scagliotti,non-sq.)Erlotinib(TORCH)Erlotinib(poor PS)(TOPICAL)Erlotinib maintenance (SATURN)Cetuximab triplet (BMS099)Ce
13、tuximab triplet (FLEX)Bevacizumab triplet (AVAIL)Gefitinib(NEJ002)Gefitinib(IPASS EGFR突变亚组)WJTOG 3405.未经选择未经选择化疗化疗基因突变基因突变选择选择在一线化疗前发现有EGFR突变：EGFR-TKI首选(1类证据)一线化疗时发现有EGFR突变：换用或加上EGFR-TKIEGFRM+NCCN NSCLC Guideline 2014.v2.PDR4X培美培美曲塞曲塞+顺铂顺铂凯美纳凯美纳 125mg tid培美曲培美曲塞维持塞维持初治晚期初治晚期B/NSCLC年龄年龄18-75岁岁预期生存预期生
14、存 12周周WHO PS 0-2可评价疗效可评价疗效EGFR19、21外显子突变外显子突变1:1治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测PDPI：石远凯教授：石远凯教授l吉非替尼l厄洛替尼l埃克替尼哪个更好？疗效、副反应、价格比较埃克替尼略有优势未来还有Afatinib、Dacomitinib等新一代EGFR TKIs药物临床需要一个临床需要一个TKI的的ECOG1594的研究的研究!头对头比较头对头比较EGFR-TKI疗效等疗效等全球第一个直接头对头比较两个全球第一个直接头对头比较两个TKI药物（埃克替尼药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期和吉非替尼）在晚期N
15、SCLC二、三线治疗的疗效和安二、三线治疗的疗效和安全性全性III期临床研究期临床研究2013年年8月月Lancet Oncology online发表发表Lancet Oncology 最新影响因子高达最新影响因子高达25.117，临床肿，临床肿瘤领域排名第一瘤领域排名第一Shi YK,Zhang L,et al.Lancet Oncol.2013 Sep;14(10):953-61主要终点：主要终点：无进展生存期无进展生存期(PFS)次要终点：次要终点：总生存期总生存期(OS)客观缓解率客观缓解率(ORR)疾病控制率疾病控制率(DCR)疾病进展时间疾病进展时间(TTP)生活质量生活质量(Q
16、oL)安全性与耐受性安全性与耐受性探索性终点：探索性终点：EGFR基因突变基因突变主要入组条件主要入组条件(N=399)年龄：年龄：18 75 岁岁 IIIB或或 IV期期 NSCLC预期生存预期生存12 周周已接受已接受1或或2化疗方案化疗方案 (至少至少1个含铂个含铂)PS评分评分2 1个个符合符合RECIST标准的标准的靶病灶靶病灶各器官功能状况良好各器官功能状况良好吉非替尼吉非替尼250 mg qd(n=199)凯美纳凯美纳125 mg Tid(n=200)1:1 随机随机评价凯美纳和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的NSCLC患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲
17、、双模拟、平行对照III期临床研究研究为非劣效性设计，期望达到凯美纳的中位PFS不低于吉非替尼中位PFS的87.5%非劣效界值为0.875，即风险比(HR)的上限不超过1.14凯美纳(n=199)吉非替尼(n=196)HR=0.83595%CI=0.667-1.046P=0.1300246 810121400.20.40.60.81.0时间(月)无进展概率4.63.40Shi YK,Zhang L,et al.Lancet Oncol.2013 Sep;14(10):953-61腺癌0.51.01.52.00所有所有 IIIB期 IV期女性男性PS 2PS 0-1非吸烟吸烟非腺癌P=0.323
18、9P=0.0347P=0.1049P=0.3855P=0.1163P=0.8081P=0.0539P=0.1974P=0.2032P=0.2274P=0.2755HR(凯美纳 vs.吉非替尼)&95%CI 凯美纳更优吉非替尼更优Shi YK,Zhang L,et al.Lancet Oncol.2013 Sep;14(10):953-61时间(天)生存概率凯美纳(n=199)吉非替尼(n=196)P=0.572413.3月月13.9月0.00.20.40.60.81.0100200300400500600700800900 1000Shi YK,Zhang L,et al.Lancet Onc
19、ol.2013 Sep;14(10):953-61患者(%)Shi YK,Zhang L,et al.Lancet Oncol.2013 Sep;14(10):953-61所有药物相关凯美纳(n=200)吉非替尼(n=199)凯美纳(n=200)吉非替尼(n=199)不良事件或反应(AE)(%)83.082.960.570.4*严重不良事件(SAE)(%)6.57.5-AE导致的治疗终止(%)02.002.03级的AE(%)4.05.52.54.5*P=0.0455Shi YK,Zhang L,et al.Lancet Oncol.2013 Sep;14(10):953-61两组发生率5%的不
20、良事件凯美纳(n=200)吉非替尼(n=199)皮疹(%)40.049.2腹泻(%)18.527.6*转氨酶升高(%)8.012.6皮肤干燥(%)5.07.5口腔溃疡(%)3.55.0恶心(%)3.05.0*P=0.0328Shi YK,Zhang L,et al.Lancet Oncol.2013 Sep;14(10):953-61l凯美纳组的中位PFS数值上长于吉非替尼组(7.8月 vs.5.3月，P=0.3162)时间(天)凯美纳(n=28)吉非替尼(n=39)P=0.761120.2月20.9月月00.20.40.60.81.0生存概率生存概率20040060080010000Shi
21、YK,Zhang L,et al.Lancet Oncol.2013 Sep;14(10):953-61l第一个头对头比较埃克替尼与吉非替尼二、三线治疗晚期NSCLC患者的III期临床研究。研究达到主要终点，证明凯美纳二、三线治疗晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼l凯美纳组的总生存期、客观缓解率、疾病控制率以及生活质量改善与吉非替尼组相似l凯美纳的耐受性好于吉非替尼，药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼l与吉非替尼相似，凯美纳治疗EGFR突变型患者的疗效明显好于EGFR野生型患者埃克替尼是中国第埃克替尼是中国第一个真正意义上自一个真正意义上自主研发的抗癌药主研发的抗癌药尽管ICOGEN 研究
22、并未能为晚期NSCLC 患者的优化治疗提供突破性进展，但其仍不失为是但其仍不失为是肿瘤领域的一项里程碑肿瘤领域的一项里程碑式研究式研究从科学角度上来说，从科学角度上来说，埃克替尼是一个开埃克替尼是一个开创中国抗癌药研制创中国抗癌药研制新局面的精彩案例新局面的精彩案例l采用Markov决策树模型l评价凯美纳、吉非替尼和厄洛替尼三种EGFR-TKIs类药物二线治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的经济性l对象：一线化疗失败的晚期NSCLC患者l三组均模拟口服给药直至疾病进展死亡l比较三组临床疗效不良反应药物经济学：按照国家网站公布售价，以每个病人
23、治疗1年的药物费用计算凯美纳的日治疗费用比吉非替尼低28.5%凯美纳的日治疗费用比厄洛替尼低44.9%日治疗费用(人民币元/天)凯美纳的总治疗费用比吉非替尼低28.4%凯美纳的总治疗费用比厄洛替尼低44.8%总治疗费用(人民币元/年)总成本=药品成本+不良反应成本成本-效用(元/QALY)凯美纳的成本效用比吉非替尼低28.8%凯美纳的成本效用比厄洛替尼低45.6%我国药物经济学研究尚未公布成本-效用分析的阈值标准。世界卫生组织利用人均GDP与增量成本-效用比的关系将成本-效用研究结果分为三类：第一，ICUR1倍人均GDP为极具成本-效用第二，人均GDPICUR16h/d时的活性最大 l研究方法
24、：本研究是影响正在进行的首次人体剂量发现研究(3+3)患者必须为EGFR突变型NSCLC，既往接受过EGFR-TKI治疗 所有患者必须在接受研究药物治疗前28天内进行肿瘤组织活检(中心EGFR基因分型)EGFR突变的突变的NSCLCN=45既往接受EGFR-TKI治疗研究终点：研究终点：安全性有效性有效性药代动力学口服口服CO-1686Q3w,治疗直至PD900mg BID治疗可评估的T790M+患者缓解率达67%l 9例患者中8例为CO-1686治疗前TKI快速进展 Soria JC,et al.2013 WCLC O03.06.既往TKI治疗线数 100%50%0%-50%-100%Rem
25、ains on treatment not progressedProgressed(one patient remains on treatment post-progression)20%-30%*6221524181182130122222411*EGFRi immediately before CO-1686 Change from Baseline(%)治疗(周)l在评估的最高剂量900mg BID，4例T790M患者可评价疗效，其中3例PR，1例SD l1例在较低剂量组的患者也达到PR Soria JC,et al.2013 WCLC O03.06.血浆浓度在16个小时内200ng
26、/ml mPFS=194天 血浆浓度在16个小时内200ng/ml mPFS=72.5天 由由CO-1686CO-1686引起，发生率引起，发生率10%10%的不良事件的不良事件 (N=56)(N=56)发生率（%）Soria JC,et al.2013 WCLC O03.06.发生率发生率5%的治疗相的治疗相关不良反应关不良反应%乏力乏力19腹泻腹泻15恶心恶心14贫血贫血10关节痛关节痛7肌肉痉挛肌肉痉挛10肌痛肌痛7lCO-1686治疗T790M+的EGFR突变型NSCLC患者耐受性、有效性良好，具有强烈的量效相关性l针对CO-1686最佳剂量和成分的更多评价正在进行之中，以进一步探索其
27、活性和耐受性是否优于目前的EGFR-TKI Soria JC,et al.2013 WCLC O03.06.三代三代EGFR-TKI的区别的区别不可逆结合但对WT和T790M选择性差不可逆结合对T790M选择性好Icotinb(ConmanaTM),BettalLDK378：一种新型，较crizotinib更具潜力的ALK-TKIl研究终点：药代动力学，缓解率，不良事件l基线特征：38%男性，中位年龄53岁；ECOG PS2l研究结果：59例进入剂量递增阶段，确定MTD为750mg/dl扩大队列由72例患者组成，接受MTDShaw AT,et al.2013 ASCO Abstract 801
28、0.ALK+晚期恶性肿瘤(N=131),NSCLC(n=123)LDK378 50-750mg PO qdShaw AT,et al.2013 ASCO Abstract 8010.持续口服持续口服 q3w主要终点：确认主要终点：确认MTD次要终点：安全性，药代动力学和初步抗肿瘤活性次要终点：安全性，药代动力学和初步抗肿瘤活性晚期ALK+癌症患者标准治疗后进展(剂量从50mg/天开始递增)递增至750mg/天ALK+肺癌肺癌未经未经ALKi治疗治疗非非ALK+肺癌肺癌ALK TKI治疗后2个月ALK TKI治疗后治疗后2个月个月ALK+肺癌肺癌经经ALKi治疗治疗完成完成 N=59另外另外N=
29、71入组入组Shaw AT,et al.2013 ASCO Abstract 8010.疗效400-750mg所有NSCLC患者N=114NSCLC 经CRZ治疗 n=79aNSCLC未经CRZ治疗 n=35bCR1(1%)1(1%)0PR65(57%)44(56%)21(60%)SD37(32%)27(34%)10(29%)PD6(5%)6(8%)0CR+PR+uPR*86(75%)62(78%)24(69%)ORR*(CR+PR)66(58%)45(57%)21(60%)*根据RECIST1.0确认(研究者评价)a：1例疗效未知；b：4例疗效未知*未经CRZ治疗组中1例uPR仍在治疗，其他
30、uPR进展/停药CRZ=克唑替尼；uPR=未确认的PRShaw AT,et al.2013 ASCO Abstract 8010.疗效750mg所有NSCLC患者N=78NSCLC 经CRZ治疗n=49aNSCLC未经CRZ治疗 n=29bCR000PR47(60%)29(59%)18(62%)SD23(29%)15(31%)8(28%)PD4(5%)4(8%)0CR+PR+uPR*59(76%)38(78%)21(72%)ORR(CR+PR)47(60%)29(59%)18(62%)*根据RECIST1.0确认(研究者评价)a：1例疗效未知；b：4例疗效未知*未经CRZ治疗组中1例uPR仍在
31、治疗，其他uPR进展/停药CRZ=克唑替尼；uPR=未确认的PRShaw AT,et al.2013 ASCO Abstract 8010.*750g/天未达到mPFS*57%丢失终点估计值95%CIPFS mPFS(400mg/天)(n=114)8.6个月*5.7-9.9 6个月PFS，750mg/天(n=78)*60.7%46.1-72.4DOR mDOR400mg/天(n=66 缓解者)8.2个月6.9-NE 6个月DOR，750mg/天(n=47 缓解者)60.6%34.9-78.8结论：lLDK378 400-750mg/d治疗ALK+NSCLC具有较强的抗肿瘤活性既往接受过克唑替尼
32、患者的ORR 57%既往未接受克唑替尼患者的ORR 60%中位PFS 8.6个月lLDK378对CNS有活性l最常见不良事件为恶心、腹泻、呕吐与乏力，绝大部分为1或2级l在大多既往接受过克唑替尼治疗的患者中，LDK378有效，包括没有获得新ALK突变或扩增的患者Shaw AT,et al.2013 ASCO Abstract 8010.lNSCLC中BRAF V600E突变发生率40包包/年年在最佳疾病评价时的最大减少比例在最佳疾病评价时的最大减少比例Planchard D,et al.2013 ASCO Abstract 8009.最佳疗效n=20CR0PR8(40%)SD4(20%)PD6
33、(30%)不可评价2(10%)RR(确认的CR/PR)40%95%CI(19.1%-63.9%)DCR(CR+PR+SD)60%95%CI(36.1%-80.9%)Planchard D,et al.2013 ASCO Abstract 8009.l其中9例患者初始缓解，11例患者分析时已经PD治疗持续时间(月)0246810121416PRSDPD不可评价不可评价不可用不可用治疗中，治疗中，n(%)12(48%)中位治疗持续时间中位治疗持续时间(天天)84(9-480)0-3个月，个月，n(%)15(60%)3-6个月，个月，n(%)4(16%)6-12个月，个月，n(%)4(16%)12个
34、月，个月，n(%)2(8%)Planchard D,et al.2013 ASCO Abstract 8009.结论：对于BRAF V600突变阳性的复治NSCLC患者，Dabrafenib具有早期抗肿瘤活性，客观缓解率可达54%，最长缓解持续时间为49周，耐受性良好该研究达到最小缓解率指标(即前20例患者至少出现3例缓解)，因此可进入II期研究这是首次在NSCLC中报告的以BRAF作为治疗靶点的临床证据Planchard D,et al.2013 ASCO Abstract 8009.l安全性与既往研究报告一致最常见为食欲下降，疲乏，无力，呼吸困难和恶心，多数为1级或2级l3级别不良事件发生率29%(5例)l1例患者出现4级严重不良事件(出血)l靶向治疗在非小细胞肺癌治疗中的地位日益突出EGFR-TKI是目前晚期NSCLC研究最透彻，数据最充分的一类靶向药物，已成为晚期NSCLC治疗重要的组成部分（一线，维持，二、三线）克唑替尼是近期发现的又一种靶向治疗药物，对ALK+及ROS1重排的晚期NSCLC疗效确切，已成为ALK+晚期NSCLC治疗的标准l随着越来越多的肺癌驱动基因及相关靶点治疗药物不断被发现，肺癌的治疗已进入个体化治疗时代谢谢 谢谢
