1、出血性疾病-总论 Hemorrhagic Disease,北京医院血液科 范芸 fanyun2336,Do you know?,Do you know?,我属于哪一部分呢？,肝硬化出血,主要内容及要求,掌握：正常出血的凝血机理。 熟悉：分类和诊断步骤。 了解：治疗原则。,定义: hemostasis abnormal 表现：bleeding 分类: hereditaria, acquired,Hemorrhagic Disease,Hemostasis,血管收缩 损伤血管内皮表达粘附分子配体-促进血小板粘附 损伤血管内皮表达组织因子-激活凝血系统,Vessel,粘附(-vWF) 分泌血小板活化
2、因子、ADP、5-HT、花生烯酸代谢产物 聚集(-纤维蛋白原) 分泌粘附蛋白，进一步促进粘附 PLT血栓-初级止血,Platelet,形成纤维蛋白凝块加固血小板血栓-次级止血 凝血酶同时启动纤溶系统 瀑布很复杂吗？,Coagulation,Coagulation-1,启动,Endothelium,凝血酶IIa,VIIa,Tissue Factor complexes with Factor VIIa formed at the site of tissue injury Activates Factor X and Factor IX Generates small amounts of th
3、rombin,激活的 血小板,Coagulation-2,瀑布放大,凝血酶IIa,Thrombin activates platelets Thrombin stimulates its own production: activates Factors V, VIII Coagulation Factors assemble on surface of activated platelet (VIIIa, Va, IXa),IXa,VIIIa,Va,激活的 血小板,Coagulation-3,延展,X,II,Assembled complexes continue cascade on su
4、rface of activated platelets Conversion of prothrombin to thrombin Conversion of fibrinogen to fibrin Clot stabilization,Which did it act?,FIII-凝血小分队的急先锋 FII-知人善任的小队长 FV和FVIII-高效加速器（6M vs 6m） FXIII-高级技工 内皮细胞-反应迅速的特种兵 和谐的分队,Activation of Factor XIII,XIa,XIIa,IXa,VIIa - III,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,IIa,纤维蛋白原
5、,纤维蛋白,蛋白C/蛋白S,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,Coagulation and anticoagulation,Fibrinolysis,纤维蛋白原,凝血酶,交联纤维蛋白,纤溶酶,因子XIII,D-二聚体,r-二聚体,XYDE,纤溶酶,B15-42 ,A B C H XYDE,纤溶酶,B1-42 ,A B C H X Y D E,非交联纤维蛋白单体,Key point,1.接触激活不参与生理性止血/DIC的发生，而主要与血压降低、纤溶和炎症反应有关，仅有FXI是维持内在途径必须的 2.在生理性止血的凝血过程中，TF途径负责体内凝血过程的启动，生成的微量凝血酶
6、对FXI的激活是组织因子途径与内源性途径放大反应的衔接点 3.事实上，内源途径常由异物或外来物启动（如导管等），即APTT仅反映接触血栓或介入血栓，而外源途径反映的才是体内自发血栓的形成，但这一命名已被大家习惯，故沿用至今,Classification,血管壁异常：先天性-遗传性毛细血管扩张；后 天性-各种血管炎 血小板异常：血小板减少-ITP、AA、白血病 血小板增多-原发性/继发性血小板增多症 血小板功能异常-血小板无力症、抗血小板药物、尿毒症 凝血因子异常：先天性-血友病或其他因子缺乏；获得性-肝病、维生素K缺乏、DIC,Manifestations,临床特点 凝血因子 血管/血小板 瘀
7、点 少见 常见，特征性 深部血肿 特征性 少见 关节出血 特征性 少见 迟发出血 常见 少见 性别 男性多 女性多 家族史 常见 少见（vWD外）,病史出血史、家族史 体格检查：有黄疸、淋巴结肿大时要考虑全身疾患 实验室检查血小板计数、血小板粘附/聚集试验、凝血象、凝血因子检查（TGT）、抗凝物检测,Diagnose-1,Diagnose-2,初筛试验：PLT计数、粘附聚集，BT，PT，APTT 纠正试验： 50：50混合血浆 PT正常APTT混合后APTTn/-VIII,IX,XI/磷脂抗体 PTAPTT正常混合后PTn/-VII（少）VitK缺乏/DIC PTAPTT混合后n/-X,V,I
8、,II/磷脂抗体 PT及APTT均正常-XIII缺乏,病因防治 止血治疗 补充血小板、凝血因子 止血药物 局部处理,Prophylaxis and treatment,Case,患者，男，74岁 2011-4始无诱因全身多发浅表及深部血肿：左腘窝及小腿血肿；左下腹部血肿 15cm伴左下肢无力麻木；外院血常规、凝血功能筛查无异常发现，间断予FFP输注。 既往无出血史；94年左股骨颈骨折行手术治疗，出血不多未输血；否认特殊用药史；否认家族史,入院检查,血RT：WBC 5.0*109/L Hb 110g/L PLT 318*109/L 血小板聚集试验：未见异常 凝血筛查：PT 11.1S APTT
9、22.8S TT 16.4S Fbg 4.14g/L 纤溶筛查：FDP、D-D基本正常,诊断思路,是否为出血性疾病？ “定位诊断”： 一期止血障碍 ？ 二期止血障碍？纤溶异常？ 凝血功能障碍：内源性？外源性？共同通路？ “定性诊断”： 遗传性 or 获得性？ 凝血因子缺乏 or 获得性抑制物？,确证试验,因子XIII定性试验（尿素溶解试验）：+ 因子XIII抑制物初筛试验：+ 最终诊断：获得性XIII因子抑制物,XIII因子缺乏,先天性缺乏：少见，常染色体隐性遗传，表现为出生后脐带残端出血、颅内出血（常致命）、伤口不愈和自然流产等 获得性缺乏：更为常见，多因自身抗体导致；可能病因包括药物（异烟
10、肼、青霉素、苯妥英）、白血病、肝病、SLE、炎症性肠病等,处理：FFP 600ml；局部物理治疗；PredCTX 转归：下肢疼痛麻木好转，可自行下地活动；1月后复查XIII因子缺乏定性试验仍阳性，继续间断血浆输注及免疫抑制治疗,处理与转归,血友病 Hemophilia,掌握：治疗和预防方法。 熟悉：本病的遗传规律及临床表现。 了解：实验室检查。,主要内容及要求,什么是血友病,血友病是先天性联隐性遗传性疾病,发病率约46/10万 血友病将伴随患者终生 全球约40万血友病患者，中国约710万患者 血友病A-缺乏凝血VIII因子 血友病B-缺乏凝血IX因子,血友病遗传规律,自发性出血或微创下过度出血
11、,自幼开始 关节、肌肉反复出血，致功能障碍甚至残疾 全身症状可有发热、疼痛、高胆红素血症 任何损伤都可能导致致命性出血 所有出血必须得到及时的治疗，否则血友病就是一个致命性疾病，平均寿命仅有16.5岁 常因反复应用血制品合并肝炎、HIV等,临床表现,血友病的临床表现-出血,大关节出血-慢性关节功能障碍 肌肉出血-肌萎缩 腹膜后出血-疼痛，腹膜炎表现 脑出血 患者通常一年内会多次发生出血,血友病临床表现：关节出血,健康关节,血友病关节,血友病临床分型,血友病实验室检查,初筛：APTT，如：C25%，APTT可正常，PLT、PT多正常 确诊：凝血活酶生成试验（TGT），需做纠正试验 因子活性测定：
12、定量，准确,诊断,病史和家族史 特殊的表现 实验室检查,1 血管性血友病：BT延长，:C、vWFAg、vWF瑞斯托霉素辅因子活性降低 2 关节疾病： 3 获得性血友病：既往凝血功能正常的患者体内产生针对自身凝血因子的特异性抗体（F抗体最常见），表现为严重出血，死亡率高达22%（833%）,鉴别诊断,治疗-1,1 补充治疗：最有效。包括血浆，因子浓缩剂，冷沉淀，凝血酶原复合物（内容及特点）等。 1U=1ml新鲜血浆中所含因子活性 2 1-去氨基-8D精氨酸血管加压素：促释放，用于轻型血友病A（：C10%），0.3g/kg。,治疗-2,3 抗纤溶药物：术后，氨基乙酸2g,tid;氨甲苯酸0.6/天
13、。 4 避免肌注、穿刺及非甾体抗炎药,预防,1优生优育，产前诊断 2患者教育,Inadequate diagnosis, infrastructure and education High cost of treatment Continuous pain, physical disabilities Loneliness, depression, low self-confidence Risk of infections,血友病患者的处境-1,Unable to get good education Be difficult at marriage and employment Famil
14、y structure breakdown Early death Government not paying enough attention to hemophilia,血友病患者的处境-2,血友病患者的处境-3,一个血友病孩子因无力再支撑高昂的治疗费，在疼痛中哭泣,In developed countries-1,Access for free treatment of hemophilia Get treatment in a recognized center(s) by clinicians familiar with hemophilia Government support N
15、ational patient organization PWH can live as normal people,In developed countries-2,血友病儿童快乐地参加室外活动 The children with hemophilia attend outside activities happily,4月17日-世界血友病日,中国血友之家的成立 Found HHC,四位创始人均为血友病患者 All of the four founders are PWH,2000.05 中国血友之家HHC 2000.09 中国血友病病友联谊会 中国血友病联谊会/中国血友之家 非赢利性民间
16、组织 NGO/NPO,Now,会员4000多人 22个地方组织（大陆) 得到WFH认可和支持 与医院和药厂合作关系,定义，范畴 凝血过程中，外源启动并起主导作用 诊断时病史和实验室检查缺一不可 预防为主 思考题：请说出凝血途径中6种因子的作用,Summary,特发性血小板减少性紫癜 Idiopathic Thrombocytopenic purpura,Thrombocytopenia,Production,Abnormal distribution,Destruction,主要内容及要求,了解:特发性血小板减少性紫癜的发病机制 掌握:本病的诊断要点和治疗方法。,History,Harring
17、ton et al. J Lab Clin Med 38:1, 1951,In 1951 Dr William Harrington infused himself with plasma from an ITP patient and developed severe but transient thrombocytopenia Since then platelet destruction in ITP is believed to be mediated by platelet autoantibodies,Platelet and Megakaryocyte,直径24m，寿命712天，
18、约1/3血小板存在于脾脏中,与循环池的血小板可以自由交换,Outline of ITP,临床上最常见的出血性疾病，是一种自身免疫性出血性疾病，发病率约4/10万1/万 以血小板寿命缩短为特点，仍属除外性诊断 总体上男女发病相当；女：男=34：1，成年人慢性型多见,Etiology and Pathogenesis, Infection：virus, bacteria （eg.CMV,HP ） Immunity abnormal：IC，PAIg，PAC3 Liver/spleen： lifetime： Other：sex，heredity（HLA-DRW9，DQW3 ）,Manifestatio
19、ns-1,起病情况：临床分急性型和慢性型。 急性型ITP ：多见于儿童，起病突然，大多在出血症状发作前13周有感染病史，包括上呼吸道感染、风疹、水痘、EB病毒感染，也可见于接种疫苗后 慢性型ITP ：起病隐袭，育龄女性多见,急性ITP 慢性ITP 主要发病年龄 26岁 2040岁 性别 差异 无 女：男=3：1 发病前感染史 常13周前 常无 起病 急 缓 严重出血 相对较多 相对较少 血小板计数 常20109/L 大多3080109/L 嗜酸/淋巴细胞 较多见 罕见 骨髓巨核细胞 正常或增多 正常或明显增多 不成熟型 产板的巨核减少 病程 26周,最长6月 数月至数年 自发缓解 95% 少，
20、常反复发作,Manifestations-2,Manifestations-3,Bleeding以皮肤、粘膜出血为主要表现，反复发作，女性常有月经增多。 消化/泌尿道出血：少 脑出血：极少,Laboratory investigations-1,血象：PLT 急性型：1020109/L 慢性型：3080109/L MPV，PDW 红/白细胞可正常,Laboratory investigations-2,BM:巨核细胞数大多增多，也可正常，但产板巨减少，伴成熟障碍。急性型幼稚巨增多，慢性型颗粒巨增多。,Laboratory investigations-3,出血和血液凝固试验： 束臂试验阳性；
21、出血时间延长； 血块回缩试验不良； 凝血和纤溶检查正常,Laboratory investigations-4,血小板相关抗体（Platelet associated antibody，PAIg）： 抗血小板糖蛋白复合物抗体阳性 20典型ITP患者无法检测出抗血小板抗体假阴性 继发于自身免疫性疾病的血小板减少抗血小板抗体可以阳性假阳性 临床应用受限，ITP的诊断以排除诊断为主,Laboratory investigations-5,MAIPA (monoclonal antibody immobili-zation of platelet antigens assay-单克隆抗体特异性俘获血小
22、板抗原技术) 特异性97%左右，敏感性GPIIb/IIIa40%左右，其他更低 对诊断免疫性PLT减少有重要意义,Diagnosis,国内诊断标准 1.多次化验检查血小板计数减少 2.脾脏不增大或仅轻度增大 3.骨髓检查巨核细胞增多或正常,有成熟障碍 4.以下五点中应具备任何一点 1)泼尼松治疗有效;2)切脾治疗有效; 3)PAIgG增多;4)PAC3增多;5)血小板寿命测定缩短 5.排除继发性血小板减少症,Differential diagnosis,Emphasize ：除外继发性血小板减少 血管性紫癜 自身免疫病 淋巴增殖性疾病(如果脾脏明显肿大、肝肿大、淋巴结肿大和黄疸继发性) 如果合
23、并贫血和白细胞减少其他血液病,仔细询问病史（感染史、服药史、毒物接触史、家族史、SLE、乙肝）,Therapy-1,Recommendation- for safe platelet counts in adults Dentistry 10109 l Extractions 30109 l Regional dental block 30109 l Minor surgery 50109 l Major surgery 80109 l,British Journal of Haematology, 2003, 120, 574596,Therapy-2,一线治疗: 糖皮质激素； 二线治疗:
24、脾切除； 三线治疗：Danazol、VCR、CTX、CSA、Rituximab等； 挽救治疗: 血小板输注、IVIg 治疗进展：TPO(thrombopoietin)及其类似物,Steroid hormone,常规剂量：Pred 12mg/kg/d 约2/3达CR/PR，2040%达CCR 34周无反应、视作治疗失败 冲击治疗：Dex 3040mg/d4d 初治ITP，34个疗程 RR 8089% CCR达4259%（随访31个月） 安全性好,N Engl J Med 2003;349:831-6. Ann Hematol 2004;83:764-8.,Mechanism,1.抑制抗血小板抗体
25、产生； 2.减少抗体包被的血小板被破坏； 3.降低毛细血管通透性； 4.刺激骨髓造血及PLT释放。,Splenectomy,激素无效/依赖 存在激素使用禁忌症 大于6岁,Immunosuppressive agent,长春新碱（VCR） 达那唑（Danazol） 环磷酰胺（CTX） 硫唑嘌呤（Azathiopurine） 环孢霉素（Cyclosporine/CSA） 利妥昔单抗（anti-CD20/美罗华）,美罗华的作用机制,Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.,恶性B细胞,CD20,美罗华,美罗华,CD20,补体,杀伤
26、性 白细胞,Case,患者，男，62岁，自发性皮肤淤点瘀斑1月余、偶伴牙龈出血来诊。查血象示WBC5.7 109/l，HB101g/l，PLT26109/l 问题1：你应该继续做哪些询问？哪些检查？ 答：详细的病史，复查血常规，血涂片，做凝血检查，必要时骨穿。,Case,问题2：如果确诊为ITP，对该患的合理治疗方 案是什么？ 答：观察，暂不治疗，除非出血明显。,New name of ITP,Immune取代idiopathic,取消purpura, ITP= immune thrombocytopenia 分类：Primary-无诱因 Secondary-除外原发的所有免疫性PLT减少，需注明原因 初诊-3M；持续-312M 慢性-12M；严重-常规无效 Blood，March12，2009,免疫异常所致，除外性诊断 良性经过，PLT数目的意义 免疫干预的局限性和新趋势 思考题：ITP的挽救治疗有哪些？包括 输注PLT吗？,Summary,Thank you!,
