1、病例对照研究,Case-control study,南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计系 地址：江宁区天元东路818号G424 邮箱：huiwang 王辉,主要内容,第一节： 概述 第二节：研究实例 第三节：研究设计与实施 第四节：资料分析 第五节：偏倚及其控制 第六节：优点与局限性,2020/4/7,2,2020/4/7,3,一、概述 基本概念,以现在确诊患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病的人作为对照，收集既往某个或某些危险因素的暴露情况，并比较两组调查对象各因素的暴露比例是否有差异（统计学检验）。 病例对照研究是从某种要研究的疾病出发，去探讨可能的病因，从时间上是回顾性的，所
2、以又称为回顾性研究（Retrospective study）。,2020/4/7,4,经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联，但不一定是因果联系。因为病例对照研究开始时，疾病已经发生，通过回忆过去的暴露情况来确定所研究的暴露因素与疾病之间是否存在关联，只能就是否具有统计学意义作出判断。,2020/4/7,5,图1 病例对照研究原理示意图,调查方向：收集回顾性资料,比较 人数 暴露 疾病,病例,对照,+,+,a,c,b,d,2020/4/7,6,病例对照研究的历史 最早的病例对照研究1843年Guy的职业暴露与肺结核发生的关系。 最早的病例对照研究的概念Lou
3、is的著作（1844年）。 现代病例对照研究的例子Lane Claypon(1926) 报告的生殖因素与乳腺癌关系的研究。 20世纪60年代以来, 孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形，母亲吸烟与先天性畸形，经期使用月经棉与中毒性休克综合症，口服避孕药与心肌梗塞等，均是应用病例对照研究的精彩范例。,2020/4/7,7,病例对照研究的特点: 在疾病发生后进行的观察性研究； 研究对象按是否发病分组； 回顾性研究； 由果及因； 分析的是暴露水平,2020/4/7,8,病例对照研究的适用情况,1. 探索疾病的可疑危险因素 在疾病病因不明时，可以广泛地筛选机体内外环境因素中的可疑危险
4、因素。 2. 检验病因假说 经过描述性研究或探索性病例对照研究，初步产生了病因假说后，可以应用设计精良的病例对照研究加以检验。 3. 提供进一步研究的线索 研究健康状态等事件发生的影响因素，疾病预后因素和临床疗效,2020/4/7,9,二、病例对照研究的设计种类 （1）非匹配病例对照研究 按与病例可比的原则以及样本的大小，选择一定数量的对照。一般对照数目应等于或多于病例人数。此外没有其它限制与规定。 （2）匹配的病例-对照研究（病例与对照匹配） 又称配比（matching），即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。,2020/4/7,10,匹配分为
5、成组匹配与个体匹配 成组匹配（category matching）或频数匹配（frequency matching）: 匹配的因素所占的比例，在对照组与在病例组一致。 个体匹配（ individual matching）: 每个病例选择一个或几个对照，使病例与对照配成对，对照在某些因素或特征方面与其相配的病例相同或基本相同。1:1,1:4 配比的目的：在于控制混杂因素的作用，提高研究效率。 匹配的特征或变量必须是已知的混杂因子，或有充分的理由怀疑为混杂因子，否则不应匹配！,2020/4/7,11,匹配法注意事项 慎重选择匹配因素 可疑病因决不能作为匹配因素 比例一般为1:1，也可以 1:2，甚
6、至1:3或 1:4，最多不超过1:4 匹配的因素不宜过多 ，避免发生“匹配过度（overmatching）” 增加工作的难度。 把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率，这种情况称为匹配过度。,2020/4/7,12,有几种情况不应进行匹配： 研究因素与疾病因果链中的中间变量不应匹配。如吸烟对血脂有影响，而血脂与心血管疾病有病因关系，如果研究吸烟与心血管病的病例对照研究中，按血脂水平将病例与对照配对，则吸烟与疾病的关联消失。 只与可疑病因有关而与疾病无关的因素不应匹配。如避孕药的使用与宗教信仰有关，但宗教信仰与研究的疾病并无关联
7、，故不应将宗教信仰作为匹配因素。 可能是疾病的某一危险因素。如在研究吸烟与肺癌的病例对照研究中，家族史不能作为匹配因素。,2020/4/7,13,病例对照研究的衍生类型,1、巢式病例对照研究（nested case control study） 2、病例-队列研究（case-cohort study ） 3、病例交叉设计（case-crossover design） 4、单纯病例研究（case only study or case series study） 5、病例-时间-对照设计（case-time-control design）,2020/4/7,14,第二节： 研 究 实 例 （年轻女
8、性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系） 研究背景 研究步骤 研究结果,2020/4/7,15,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现，19661969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁22岁之间。,2020/4/7,16,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 （同一医院/病房出生，出生日期相差不超过5天） 调查员用标准调查表对病例
9、、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表1,研究步骤,2020/4/7,17,表1 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较,研究结果,2020/4/7,18,在比较的因素中，只有三个因素有显著差别 母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗 (P0.00001) 母亲以前流产史(P0.01) 此次怀孕阴道出血史(P0.05) 因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗 做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加 。 美国FDA撤销了怀孕妇女使用己烯雌酚的批准书。,研究结果,第三节 研究设计与实施,2020/4/7,19,（）提出假设 查阅现已知
10、的或现已有线索（可能的、可疑的）的危险因 素或暴露因素。 目前对此问题研究的现况及其进展。对该病病因已了解了 些什么，其发展阶段如何？ 前人研究此问题时所用的方法（包括方法的细节、如病例 及对照如何选择等）是什么？目前还有什么问题？ 根据自己或别人的经验和该病的自然史、已知的影响因素 等，在研究之前提出一个病因假设。,2020/4/7,20,（二）提出研究计划或设计,1. 首先要明确研究的目的及理由。 2. 本研究预备达到上述目的，所需要的数据是什么。 3. 病例组及对照组的来源及选择方法、确定病例及对照的标准 4. 调查病例与对照的时间、地点、方法 5. 样本含量的估计 6. 设计调查表 7
11、. 其他问题，包括协助问题、完成时间、资料分析等。,2020/4/7,21, 病例的选择,医院住院或门诊的病例 hospital-based,总体人群中的全部病例 或者随机样本人群中的全部病例 population-based,优点：诊断正确、获取方便、 对象合作、信息较可靠,缺点：选择偏倚、代表性差,普查或抽样调查资料 疾病监测资料 疾病登记报告系统 生命统计系统（死亡登记）,优点：代表性强,缺点：不易获得,2020/4/7,22,对病例的要求： 诊断可靠:尽量采用国际通用或国内统一的诊断标 准(金标准)，以便于与他人的工作比较。 需要自订标准时，注意均衡诊断标准的假 阳性率及假阴性率的高低
12、，宽严适度。 被选择的病例必须有暴露于调查因素的可能性,2020/4/7,23,在选择病例时有三种不同的情况，即新发病例、现患病例与死亡病例。 新发病例：新近发生，回忆准确，首选 现患病例：回忆易受到影响，但数量多 死亡病例：误差大，极少利用,2020/4/7,24,对照的选择,1.要求 候选对象必须来自产生病例的总体 对照一旦发生所研究的疾病便成为病例组的研究对象 2.来源 研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例 医院中患有其他疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等,2020/4/7,25,3 对照选择应注意： 对照必须不患有所调查的疾病，不是隐性病例，也不是处于潜伏期的病例 当对照为其
13、他疾病患者时，所患疾病与病例的病因无关 必须与病例选自同一人群，即在研究时他如患病，将是被研究的病例 选择的方法应事先规定，规定后要严格遵守，不可随意更改 除要比较的因素外，对照与病例组其他各方面的特性应尽量一致，即所谓的均衡,2020/4/7,26,1 材料与方法 1.1 对象 选取“江苏省社区人群糖尿病流行特征的研究”中新确诊的2 型糖尿病247例为病例组;在与病例同地区(同城区、同乡村) 、同民族、同性别、年龄相差5 岁以内(95 %为同年龄,少数相差25 岁)，此次调查血糖水平正常的人群中随机抽取，按12 的要求，共计494 人为对照组。,2 结果与分析 2.1 病例组与对照组计量资料
14、的比较 病例组和对照组平均年龄分别为53.7612.48、53.8112.57岁,两者差异无显著性意义(t =0.05, P = 0.957) ;病例组收缩压、舒张压、BMI、WHR 和2 小时血糖值均显著高于对照组。,2020/4/7,27,(四)样本含量的估计,决定因素： 1、病例组和对照组的暴露比例P1，P0。比例 样本 量 2、假定暴露造成的相对危险度（RR）或OR 。可通过既往研究或查阅文献获得。OR 样本量 3、要求的显著性水平，即第一类错误。 样本量 4、要求的把握度，即1-。1- 样本量。,2020/4/7,28,方法: (1)查表法,(2)公式法:,近似公式：,2020/4/
15、7,29,需要注意的是： 首先，所估计的样本含量并非绝对精确的数值，因为样本含量的估计是有条件的，而这些条件并非是一成不变的。 其次，应当纠正样本量越大越好的错误看法。样本量过大，常会影响调查工作的质量，增加负担、费用。,2020/4/7,30,（）研究因素的确定 （）资料收集方法 （）调查表 （）调查实施时遵循的原则,(五)资料的收集与来源,2020/4/7,31,研究因素的确定 因素的选定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混杂因素。 因素的规定：调查前有明确的规定。 因素的收集和测量：病例组与对照组的调查项目相同。 最好有记录或材料作依据。尽量采用定量或半定量的指标更好。,2020/
16、4/7,32,资料收集方法,（1）询问 包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。 （2）查阅记录 包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。 （3）测量 包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。 （4）现场观察 根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息,2020/4/7,33,调查表 内容 调查表的名称、编号 一般项目:姓名、性别、民族等 研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等 结尾部分：调查员签名、调查日期 原则 调查表的设计需要各专家参加讨论 调查员要经过严格的培训 调查员手册 监督与审查,第四节 资料的分析,2020/4/7,34,资
17、料的整理 1. 原始资料的核查 对所收集的资料要经过核查、修正、验收、归档等一系列步骤，以保证资料尽可能的完整和高质量。 2. 原始资料的分组、归纳，或编码输入计算机。,2020/4/7,35,数据的分析 1描述性统计 （1）描述研究对象的一般特征： 描述研究对象人数及各种特征的构成，例如性别、年龄、职业、出生地、居住地、疾病类型的分布等。频数匹配时应描述匹配因素的频数比例。,（2）均衡性检验： 比较病例组和对照组某些基本特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对照组的可比性。对确有统计学显著差异的因素，在分析时应考虑到它对其他因素可能的影响。,2020/4/7,36,不匹配或成组匹配的资料分析
18、：,显著性检验：,1.暴露与疾病关联性分析,2020/4/7,37,P=0.05时，卡方值为3.84,当四格表中一个格子的理论数1但40时，采用校正公式,当总例数40，或有一格理论频数1，或1/5以上格子的理论频数5，不能用卡方检验，必须用Fishers确切概率计算。,2020/4/7,38,例：吸烟与肺癌的关系 Doll和Hill1950年做了一个吸烟与肺癌关系的病例对照研究，他们在几所医院中选了709个肺癌病人，又在这些医院中选了709个患与吸烟与肺癌无关的其他疾病病人。调查病例与对照过去的吸烟史。,2=19.13，p0.05,c,2.关联强度分析,2020/4/7,39,2020/4/7
19、,40,优势比（odds ratio，OR): 比值比，是表示因素与疾病联系程度大小的指标。表示病例组某因素的暴露比值与对照组该因素暴露比值之比。 在病例对照研究中病例组暴露比值为： （a/（a+c）/（c/(a+c)）= a/c 对照组暴露比值为： （b（b+d）/（d（b+d）=b/d 优势比OR=病例组暴露比值/对照组暴露比值 =(a/c)/(b/d)=ad/bc,2020/4/7,41,OR特点 与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性是无暴露者的多少倍 如果能满足2个条件 所研究疾病的发病率（死亡率）很低 病例对照研究中所选择的研究对象代表性好 OR RR,2020/4/7,4
20、2,2020/4/7,43,OR的含义与相对危险度相同，指暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。 ORl 说明疾病的危险度增加，叫做“正”关联； OR=1 说明该因素与疾病无联系； OR1说明疾病的危险度减少，叫做“负”关联。,2020/4/7,44,OR 95%可信区间(CI )的估计 ： Woolf自然对数转换法 OR 95%CI=OR(11.96/丆x2) 意义：是否包括在内,OR可信区间 由于OR值是通过一组样本调查所得的点估计值，存在抽样误差。因此，应该估计其可信区间。 如果OR的95%可信区间包含1，则表明联系无统计学意义。,2020/4/7,45,表内的数字a、b、c、d 是病例
21、与对照配成对的对子数,2020/4/7,46,1：1配对资料，每一个配对的病例与对照一起调查，一起分析，称为一个对子。 一个对子中的病例与对照对于暴露因素可能出现四种情况：,病例 对照 ,暴露与疾病有无关联,2020/4/7,47,OR 95%C.I.=,当b+c40或有理论数小于5大于1,2020/4/7,48,例：食管癌发病因素的男性研究资料 93对男性食管癌与对照的吸烟史,2020/4/7,49,表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3 倍，95%的可信范围是在1.8410.08之间。,2020/4/7,50,混杂因素作用的估计与分层分析,2020/4/7,51,分层就是按照一个
22、或多个可能的混杂因素的暴露有无或作用程度分成若干组，也就是“层”，再分别在每一层内分析暴露与疾病的关系。 分层分析的目的就是控制混杂因素 分层分析的方法识别混杂因素 进行齐性检验 计算合并OR与2值,2020/4/7,52,95%的可信范围是在2.183.78之间,P0.05,2020/4/7,53,在资料中886例食管癌病人与对照中有586例饮酒. 2 =31.9, OR=2.29 因此饮酒与食管癌有联系，而生活中饮酒与吸烟关系密切，所以饮酒可能是混杂因素. 分层分析统计学估计其作用大小,2020/4/7,54,1.按饮酒与否进行分层,表 按饮酒与否分层分析食管癌与吸烟的关系,饮酒者中吸烟的
23、OR (2.98)稍高于不分层时OR(2.87) 不饮酒者中吸烟的OR(1.67)较低 表明饮酒是混杂因素，似能加强吸烟的作用,2020/4/7,55,.进行齐性检验 消除饮酒与否的影响，就要计算这两组人群合并的与OR值，而在此之前必须先作齐性检验 齐性检验 合并与OR值 无明显差别，则饮酒有一定的混杂作用 合并OR值 有显著差异，则饮酒是明显混杂? 合并OR值 本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与2 本例齐性检验的结果无显著差异,2020/4/7,56,3.计算合并OR与2值 合并 合并,2020/4/7,57,表 食管癌与吸烟关系的病例对照整理表,合并,合并,2020/4/7,58,提示
24、 合并2与合并OR较未调整的2 (55.5)与OR(2.87)为低，但吸烟与食管癌之间仍有统计学意义 吸烟与食管癌有显著相关，饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，能一定程度加强吸烟的作用。,2020/4/7,59,四、病例对照研究的偏倚及其控制：,(）选择偏倚（selection bias） 由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。这种偏倚常发生于研究的设计阶段。 入院率偏倚（admission rate bias）也叫 Berkson偏倚 当利用医院病人作为病例和对照时，对照是医院的某一部分病人不是全体目标人群的一个随机样本，病例只是该医院或某些医院的特定病例不是
25、全体病人的随机样本，所以难免产生偏倚。特别是因为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异。 控制：设计阶段尽量采用随机选择研究对象，在多个医院选择对象等方法以减少偏倚程度。,2020/4/7,60,不同人群骨和运动器官疾病与呼吸道疾病之间关系的OR值,2020/4/7,61,（二）信息偏倚（information bias） 回忆偏倚（recall bias）：病例对照研究主要是调查研究对象既往的暴露情况，由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差。 原因 与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关 控制 选择不易为人们所忘记的重要指标做
26、调查 重视问卷的提问方式和调查技术,2020/4/7,62,调查偏倚 来源 调查对象 调查者 原因 病例与对照的调查环境与条件不同调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题 控制 采用客观指征 认真做好调查技术培训 采取复查等方法做好质量控制 检查条件尽量一致 使用的检查仪器应精良,2020/4/7,63,（三）混杂偏倚（confounding bias）,控制：在设计时利用限制和配比的方法；资料分析阶 段采用分层分析或多因素分析模型处理，可适 当控制混杂偏倚。,特点：不易识别，不易确定，需认真细致地去解决,2020/4/7,64,病例对照研究的优点： 1、特别适用于罕见病的研究。 2、省
27、力、省钱、省时间，易于组织实施。 3、同时调查多个暴露因素与疾病的关系 4、不仅可用于病因探讨，而且可广泛用于其它方面。,2020/4/7,65,病例对照研究的缺点： 1、不适于研究人群暴露比例很低的因素。 2、选择研究对象时，难以避免选择性偏倚。 3、暴露和疾病的时间先后常难以判断。 4、获取既往信息时，难以避免信息偏倚。 5、不能计算发病率和相对危险度。,2020/4/7,66,三种流行病学研究方法的比较,2020/4/7,67,总结,掌握病例对照研究方法的概念，基本原理和特点，以及类型，掌握病例研究对象的确定，暴露与疾病关联的分析，尤其是个体匹配设计资料的分析。掌握病例对照研究的优缺点。 熟悉病例对照的常见偏倚及其控制方法。 了解病例对照研究的设计与实施，分层分析方法,
