1、儿童白血病,首都儿科研究所附属儿童医院血液科,关于白血病的故事1,19世纪中叶，法国医生多奈观察到某些病人出现原因不明的贫血、倦怠、发热、牙龈、皮下出血、肝、脾、淋巴结肿大现象，在他们的血液中血液中发现大量的白色的细胞。由于病人体质越来越弱，不久都会死亡，这是一种什么病呢?,关于白血病的故事2,到1847年，英国医学家本尼特和德国医学家威尔萧几乎同时指出，这种特征为血液中的白细胞及幼稚细胞异常增生的血液病。分别被他们命名为白血病和白细胞病。,白血病概述,我国白血病的发病率:目前尚无全国范围的统计资料 上海:2.643.65/10万 天津:2.854.33/10万 平顶山:3.57.09/10万
2、 我国儿童白血病中ALL约占70%,白血病病因,电离辐射 化学物质 病毒感染 遗传因素,白血病的致病机理1,癌基因的激活: 1 点突变 2 染色体重排 3 基因扩增,白血病的致病机理2,关于抑癌基因 1 迄今报道的抑癌基因有RB、P53、P16、 WTI等近十种 2 基因突变、缺失可致抑癌基因异常失活,白血病的致病机理3,病毒癌基因的致癌机理 1病毒癌基因整合进宿主细胞 2HTLV病毒的直接致癌,白血病的致病机理4,关于细胞凋亡 1促进凋亡的基因：Fas、Bax、ICE、P53 2抑制凋亡的基因：Bcl-2、Bel-XL,急性白血病的分类及分型,FAB分型：1976年法英美三国协作组提出的形态
3、学分型。 MIC分型：1985年国际MIC协作组 形态学（morphology） 免疫学（immunology） 细胞遗传学（cytogenetics） MICM分型：近年在MIC分型基础上增加了分子生物学（molecular）,急性白血病的临床表现,起病 贫血 出血 发热与感染 白血病细胞的浸润症状,辅助检查,血象 骨髓象 X线： 1肺门淋巴结增大 2纵隔增宽 3骨质疏松和脱钙 4白血病线：长骨干骺端出现密度减低的横纹,诊断和鉴别诊断,MICM分型诊断： 鉴别诊断： 1 类白血病反应 2再生障碍性贫血 3恶性组织细胞病 4神经母细胞瘤 5IM 6MDS,Acute lymphoblastic
4、 leukemia,急性淋巴细胞白血病,History,Velpeau5 is generally credited with the earliest report of leukemia in 1827 ALL in children, especially those aged 1 to 5 years, was recognized in 1917,骨 髓 的 造 血 机 制,红细胞,粒细胞,巨噬细胞,血小板,T 淋巴细胞,B 淋巴母细胞,淋巴结,胸 腺,巨核细胞,原粒细胞,中幼粒细胞,早期成红细胞 前驱细胞,CSF,EPO,巨核细胞 母细胞,淋巴系 干细胞,全能造血 干细胞,EPO,
5、IL-3,干细胞,多能造血 干细胞,T 淋巴母细胞,B 淋巴细胞,晚期成红细胞 前驱细胞,单核细胞,自我复制,CFU-GEMM,BFU-E,CFU-Meg,CFU-GM,CFU-Eo,CFU-Ba,CFU-Mast,Pro-B细胞,Pro-T细胞,淋巴细胞系干细胞,CFU-E,CFU-M,CFU-G,Pre-T细胞,Pre-B细胞,网织红细胞,红细胞,血小板,单核细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,肥大细胞,B细胞,T细胞,浆细胞,巨噬细胞,抗体,巨核细胞,TPO,EPO,造 血 干 细 胞 的 增 殖 分 化,造血干细胞,G-CSF,G-CSF,基质细胞,Lymphoid prog
6、enitor,T-lymphocytes,Plasma cells,B-lymphocytes,nave,germinal center,Morphology,immunology,T系急性淋巴细胞白血病 B系急性淋巴细胞白血病 伴髓系标志的急性淋巴细胞白血病,白细胞分化抗原,白细胞（包括血小板、血管内皮细胞等）在正常分化成熟的不同阶段以及活化过程中在这些不同谱系（lineage）细胞胞浆或细胞膜表面出现或消失的标记，参与机体重要的生理和病理过程。,诊断白血病主要标志：,B-ALL: CD34, HLA-DR, CD19, CD10+/-, cCD79a T-ALL: CD34, CD38,
7、CD7, CD2+/-, CD5+/-, cCD3 AML: CD34, CD117, CD33, CD13, cMPO M3: CD34-, HLA-DR- M2: CD19+: t(8, 21) M4/M5: CD14+ M6: GlyA+, CD71+ M7: IIb/IIIa(CD41, CD61)+,Immunology,临床危险度分组标准,标危 中危 高危,临床危险度分组标准,标危组：必须同时满足以下所有条件： 1.年龄1岁且10岁； 2.WBC50109/L； 3.泼尼松反应良好（第8天外周血白血病细胞1109/L）； 4.非T-ALL； 5.非成熟B-ALL； 6.无t（9;2
8、2）或BCR/ABL融合基因；无t（4;11）或MLL/AF4融合基因；无t（1;19）或E2A/PBX1融合基因； 7.治疗第15天骨髓呈M1(原幼淋细胞5%)或M2（原幼淋细胞5%-25%），第33天骨髓完全缓解。,临床危险度分组标准,中危组：必须同时满足以下4个条件： 1.无t（9;22）或BCR/ABL融合基因； 2.泼尼松反应良好（第8天外周血白血病细胞1109/L）； 3.标危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3（原幼淋细胞25%）或中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M1/M2； 4.如有条件进行微小残留病（MRD）检测，则第33天MRD102。 同时至少符合以下条件之一： 5.WBC501
9、09/L； 6.年龄10岁； 7.T-ALL； 8.t（1;19）或E2A/PBX1融合基因阳性； 9.年龄1岁且无MLL基因重排。,临床危险度分组标准,高危组：必须满足下列条件之一： 1.泼尼松反应不良（第8天外周血白血病细胞1109/L）； 2.t（9;22）或BCR/ABL融合基因阳性； 3.t（4;11）或MLL/AF4融合基因阳性； 4.中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3； 5.第33天骨髓形态学未缓解（5），呈M2/M3； 6.如有条件进行MRD检测，则第33天MRD102，或第12周MRD103。,Treatment,The first advance was the use o
10、f a 4-amino antimetabolite of folic acid adrenocorticotrophic hormone was reported to induce prompt though brief remissions in patients with leukemia. A “total therapy“ approach, devised by Pinkel and colleagues at St. Jude Childrens Research Hospital in 1962,Treatment,A “total therapy“ approach, de
11、vised by Pinkel and colleagues at St. Jude Childrens Research Hospital in 1962, consisted of four treatment phases: remission induction, intensification or consolidation, therapy for subclinical central nervous system (CNS) leukemia (or preventive meningeal treatment), and prolonged continuation the
12、rapy,Treatment,Metabolic Complications Hyperleukocytosis Infection Control Hematologic Support Antileukemic Therapy,protocol,Remission Induction Intensification (Consolidation) Therapy Continuation Therapy Therapy of the CNS(second cancer, late neurocognitive deficits, and endocrinopathy ),四、选择治疗方案的
13、依据,（一）初始诱导化疗方案： VDLP（D）方案： 长春新碱（VCR）1.5mgm-2d-1，每周1次，共4次，每次最大绝对量不超过2mg； 柔红霉素（DNR）30mgm-2d-1，每周1次，共2-4次； 左旋门冬酰胺酶（L-asp）5000-10000um-2d-1，共6-10次； 泼尼松（PDN）45-60mgm-2d-1，d1-28，第29-35天递减至停。或者PDN45-60mgm-2d-1，d1-7，地塞米松（DXM）6-8mgm-2d-1，d8-28，第29-35天递减至停。 PDN试验d1-7,从足量的25%用起，根据临床反应逐渐加至足量，7天内累积剂量210mgm-2，对于肿
14、瘤负荷大的患者可减低起始剂量（0.2-0.5mgkg-1d-1），以免发生肿瘤溶解综合征，d8评估。 （二）缓解后巩固治疗： 1.CAM方案: 环磷酰胺（CTX）800-1000mgm-2d-1，1次； 阿糖胞苷（Ara-C）75-100mgm-2d-1 ，共7-8天； 6-巯基嘌呤（6-MP）60-75mgm-2d-1 ，共7-14天。 中危组患者重复一次CAM方案。 2.mM方案： 大剂量甲氨喋呤（MTX）3-5gm-2d-1,每两周1次，共4-5次； 四氢叶酸钙（CF）15mgm-2 ，6小时1次，3-8次，根据MTX血药浓度给予调整； 6-MP 25mgm-2d-1 ,不超过56天，根
15、据WBC调整剂量。 上述方案实施期间需要进行水化、碱化。 （三）延迟强化治疗： 1.VDLP（D）方案： VCR 1.5mgm-2d-1，每周1次，共3次，每次最大绝对量不超过2mg； DNR或阿霉素（ADR）25-30mgm-2d-1，每周1次，共1-3次； L-asp 5000-10000um-2d-1，共4-8次； PDN 45-60mgm-2d-1或DXM 6-8mgm-2d-1，d1-7，d15-21。 2.CAM方案: CTX 800-1000mgm-2d-1，1次； Ara-C 75-100mgm-2d-1，共7-8天； 6-MP 60-75mgm-2d-1，共7-14天。 中危
16、组患者插入8周维持治疗（即用8周6-MP+MTX方案，具体方案见下）。 中危组患者重复一次上述VDLP（D）和CAM方案。,（四）维持治疗方案： 1.6-MP+MTX方案： 6-MP 50mgm-2d-1，持续睡前空腹口服； MTX 15-30mgm-2，每周1次，口服或肌注，持续至终止治疗（男2.5-3年，女2-2.5年）。 根据WBC调整方案中的药物剂量。 2.VD方案（6-MP+MTX方案期间每4-8周插入）： VCR 1.5mgm-2d-1，1次，每次最大绝对量不超过2mg； DXM 6-8mgm-2d-1，d1-7。 （五）中枢神经白血病（CNSL）的防治：腰穿及鞘内注射至少16-2
17、4次。根据危险度分组可单用MTX或三联鞘注，具体药物剂量如下： MTX：年龄36月12.5mg； Ara-C：年龄36月35mg； DXM：年龄36月5mg。 初诊时即诊断CNSL的患儿，年龄1岁不放疗，年龄1岁者，需接受相应剂量头颅放疗。,急性淋巴细胞白血病造血干细胞移植适应症,高危ALL第一次完全缓解 标危或中危ALL化疗期间第2次缓解,儿童白血病治疗常见并发症 出血,皮肤出血点,皮肤瘀斑,颅内出血,儿童白血病治疗常见并发症 感染细菌感染,大肠埃希菌肛周脓肿,金葡肛周脓肿,金黄葡萄球菌皮肤感染,小肠耶尔森菌小肠结肠炎,儿童白血病治疗常见并发症 感染病毒感染,水痘-带状疱疹病毒感染,Epstein-Barr Virus,诊治患者资料,白细胞单采及移植患者,谢谢！,
