1、肺 癌,北京医院呼吸与危重症医学科 蒲 纯,1,肺癌(lung cancer),原发性支气管肺癌 （ primary bronchopulmonary carcinoma ） 原发性支气管癌 （primary bronchogenic carcinoma） 源于支气管黏膜和腺体,2,肺癌主要内容,流行病学 病因和发病机制 病理分型 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗,3,流行病学,发病率在多数国家呈明显增高趋向 全世界每年有120万左右新病人 每年110万人死于此病 男、女死亡人数均为首位 (肿瘤致死),4,肺癌的病因和发病机制,发病机制尚未明确 环境因素 遗传因素,5,危险因素,吸烟
2、肺癌发病与吸烟强度和时间正相关 鳞癌,小细胞癌 80%-90%男性肺癌 20%-40%女性肺癌-被动吸烟 戒烟15年危险性明显减低,6,7,8,9,2015年6月1日 北京市控制吸烟条例,10,12320,危险因素,职业致癌因子：石棉+吸烟 空气污染：室外、室内（厨房油烟） 电离辐射：广岛 营养和饮食：维生素A 遗传：如原癌基因的突变、重排和扩增，抑癌基因失活、变异和丢失,11,肺癌主要内容,流行病学 病因和发病机制 病理分型 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别 治疗,12,病理,小细胞未分化癌 (small cell lung cancer, SCLC) 鳞状上皮细胞癌 (squamous ce
3、ll carcinoma) 腺癌 (adenocarcinoma) 大细胞未分化癌 (large cell undifferentiated carcinoma ) 腺癌混杂亚型,13,小细胞未分化癌 (small cell lung cancer, SCLC) 非小细胞未分化癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 鳞状上皮细胞癌 腺癌 大细胞未分化癌 腺癌混杂亚型,14,概况,15,中心型鳞癌,16,鳞癌空洞,17,肺腺癌,18,查体发现的肺腺癌,19,胸膜下肺腺癌,20,细支气管肺泡癌 bronchoalverolar carcinoma （BAC）,2
4、1,原位腺癌 （adenocarcinoma in situ ,AIS）,大细胞癌,22,大 细 胞 癌,23,大细胞癌,24,小细胞癌,25,小细胞癌,26,肺癌主要内容,流行病学 病因和发病机制 病理分型 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别 治疗,27,病例1,间断咳嗽、咯血2个月 2月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰、痰中带血。痰量不多，色黄，血为鲜红色血丝或小血块，每天3-5口，服用左氧氟沙星、头孢丙烯一周左右可好转，但咳嗽、咯血反复发作。 吸烟史（+） 查体：（-） 胸部CT:右肺少许索条影，轻度支气管扩张，支气管壁增厚，炎症可能,28,29,30,31,气管镜1：右下叶支气管开口处刷片可见柱
5、状上皮细胞明显增生，部分细胞有不典型性 气管镜2：右下叶前外侧基底段支气管开口处黏膜稍增厚；黏膜活检病理提示鳞癌,32,病例2,查体发CT现纵隔淋巴结肿大1周 1周前查体时发现纵隔隆突下淋巴结肿大，无发热、盗汗，无咳嗽、咳痰，无咯血，无胸痛 既往：半年前自觉乏力，举手困难，曾神经科就诊，诊断肌无力，具体治疗情况不详，自述服药半年效果不佳，已停用。 吸烟史（+） 查体：（-）,33,34,临床表现（1）,原发肿瘤的症状 中心型肺癌：早,咳嗽,咯血,阻塞所致呼吸困难 周围型肺癌：晚,咳嗽, 胸水所致呼吸困难,35,临床表现（2）,原发肿瘤的症状 咳嗽、咳痰：刺激性；肺泡癌：大量泡沫痰， 咯血：血丝
6、，血痰，大咯血 喘鸣：限局性、固定性哮鸣音 发热、乏力、食欲不振、消瘦等非特异的全身症状,36,临床表现（3）,肿瘤局部扩展引起 胸痛：胸膜性？持续性？ 呼吸困难： 压迫大气道、胸腔积液、压迫膈神经、心包积液 声音嘶哑： 侵犯喉反神经：（左侧） 吞咽困难、气管-食管瘘：食管受压 上腔静脉压迫综合征： Horner综合征： Pancost tumor：,37,临床表现（4）,淋巴结转移：锁骨上 血行转移： 骨转移:病理性骨折，疼痛 脑转移:头痛，呕吐 肝转移:肝大，疼痛,38,临床表现（6）,肺癌的肺外表现 -支气管肺癌的副癌综合症 Paraneoplastic Syndromes Associ
7、ated With Bronchogenic Carcinoma,39,临床表现（6）,异位内分泌综合征： 异位ACTH综合征 抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone） 高钙血症 类癌综合征、男性乳房发育 其他肺外表现： Lamber-eaton syndrome 肥大性肺性骨关节病 多发性周围神经炎,40,副癌综合症,41,副癌综合症,42,最常见于小细胞肺癌，SCLC中发生率约10% 抗利尿激素不按血浆渗透压等调节而异常增多，导致体内水潴留、稀释性低钠血症、低渗透压血症 低钠血症及中枢
8、神经系统紊乱，如厌食、恶心和呕吐；发病严重或快速者可产生精神症状或引起脑水肿、人格变化、意识模糊及昏迷，也可有癫痫发作和呼吸停止 对具有SIADH症状者应考虑排除肿瘤,抗利尿激素分泌异常综合征 （syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH）,43,约1520的库兴综合征病人是由异位ACTH或促皮质释放激素（CRH）产生的 常见于小细胞肺癌 不出现典型的向心性肥胖、紫纹等Cushing综合征症状 色素沉着、肌肉萎缩、低钾性碱中毒、高血糖、高血压等,异位促肾上腺皮质激素综合症,44,肌无力样综合征 Lambert-Eaton Myas
9、thenic Syndrome,LEMS,通常影响骨盆带肌肉群、下肢近端肌群，易疲乏，无力 有时伴肢体近端肌肉疼痛 反射减弱和自主功能障碍 最常见于小细胞型肺癌(70%),45,新斯的明试验（一） LEMS诊断的主要特征性依据是肌电图，起始诱发电位波幅明显减少，而反复最大限度的神经刺激（高频电刺激）或肌肉活动后，肌肉的动作电位显示小振幅和快波出现（20-50Hz），并有波幅递增 自身免疫性神经肌接头疾病，病变累及突触前膜，即胆碱能神经末梢的乙酰胆碱量释放的减少,肌无力样综合征（2） Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome， LEMS,46,肺癌主要内容,流行病学 病
10、因和发病机制 病理分型 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别 治疗,47,胸部影像表现（1）,中心型肺癌： 主支气管、叶、段支气管 直接征象： 类圆形肿物，边缘分叶，毛刺 气管壁增厚，狭窄，中断 淋巴结肿大，肿块侵犯纵隔结构 间接征象： 肺不张、局限性肺气肿 阻塞性肺炎，肿物和肺不张并存,横S型,48,胸部影像表现（2）,周围型肺癌：段以下支气管 淡片状阴影，球形，结节状 肿物密度不均匀，小空泡， 边缘分叶，毛刺 胸膜皱缩症,侵入胸壁,胸膜外脂肪消失 时间特征：倍增时间,49,胸部影像表现（3）,空洞 厚壁，偏心，不规则 转移 淋巴结肿大 胸膜结节状增厚，胸腔积液,50,胸部影像表现（4）,肺泡癌(
11、原位腺癌) 弥漫性粟粒性结节 孤立结节 磨玻璃影，片状、团絮状实变影,51,大细胞癌 少见，多呈巨块状，边缘较清楚，中心常有坏死，但空洞较少，易有远处转移。,28岁，男 右上叶大细胞癌 前后相隔一个月 （医科院肿瘤医院）,52,女。55岁，鳞癌。左肺门肿块，包围肺动脉 向下层面可见舌叶不张,53,左：小细胞癌包围上叶和中间段支气管，并延伸至纵隔内， 包围上腔静脉、有肺动脉 右：放疗后，肿瘤缩小，仍包围腔静脉，纵隔旁纤维化,54,右中叶鳞癌：右中叶肿块，右中叶支气管鼠尾样截断征，远端斑片状模糊影，为阻塞性肺炎,55,右肺门肿块+右上叶不张 Golden氏S征，倒S征,胸片：右上叶不张，移位的 水
12、平裂中部局部有膨出 CT：不张的右上叶呈软组织 密度紧贴纵隔，凹陷的水平裂和外凸的肺门肿块形成倒S形，注意内无支气管充气征。,56,肺泡癌，胸膜下，分叶，空泡，胸膜尾征,57,左，腺癌，胸膜尾怔，放射线状 右，腺癌，兔耳征，三角形,58,典型的单纯磨玻璃影结节腺癌,59,肺鳞癌，厚壁，偏心,腺癌：典型的癌性空洞厚壁，內缘不规则,60,良、恶性空洞结节的比较 左：恶性，内壁不规则，壁厚偏心；右：良性，内壁光滑，壁薄,A B,61,2例AIS 呈多叶融合性磨玻璃影， 内有支气管充气征，小囊影,62,AIS 右下叶实变区内支气管充气 征及血管造影征 MIP冠状位显示血管造影征 更清楚,63,Panc
13、oast瘤 胸片：左肺尖致密肿块,CT重组的MIP冠状位： 左肺尖肿块更清楚，左第1 肋骨破坏 活检为非小细胞肺癌,64,影像学检查,正侧位胸片，肿物体层相，高电压相， 支气管体层相，倾斜位支气管体层相 CT：了解纵隔淋巴结转移，更好分期 螺旋CT:可行三维重建显示直径小于5mm的结节，隐匿病灶， MRI：能分辨胸内淋巴结或血管影，脊髓病变 PET-CT:正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）和CT整合在一台机器上,示踪正电子核素标记的化合物在体内的转移与转化,同时获得CT解剖显像和PET能量显像,65,病理学诊断 -痰脱落细胞学,脱落细胞（阳
14、性率70-80%） 反复多次留痰，提高阳性率 中心型肺癌大于周围型肺癌 鳞癌大于小细胞癌,66,病理学诊断 -支气管镜,肺泡灌洗 刷片 活检 经支气管肺活组织检查 (TBLB,transbronchial lung biopsy) 经支气管针吸活检术 (TBNA,transbronchial needle aspiration) 通过肺部CT来判断淋巴结在支气管腔内的穿刺点，不能实时定位穿刺，穿刺定位的准确性受到很大限制，并且有时可能损伤到大血管而污染采样标本,67,68,69,病理学诊断 -支气管镜,经支气管内镜超声引导针吸活检： （ EBUS- TBNA,endobroncheal ult
15、rasonography- transbronchial needle aspiration) 实时定位 荧光肺部内镜成像 （ LIFE, lung imaging fluorescence endoscope） 肿瘤组织在绿色光光谱内的荧光强度较正常组织减弱，而红光光谱两者相似.正常组织显示为绿色，而可疑组织则呈现红色阴影 荧光反射光分辨出支气管粘膜内的原位癌和癌前期病变，较传统支镜检出提高50%,70,71,72,73,病理学诊断 -胸腔镜及其它,胸腔积液细胞学检查 CT/B超引导下经皮肺穿刺 淋巴结活检 纵隔镜、胸腔镜 开胸探查,74,其它,核素闪烁显像： 骨闪烁显像：有无骨转移， 敏感
16、性91%，特异性88%，准确性89% 正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET） 示踪正电子核素标记的化合物在体内的转移与转化,75,NSCLC 癌胚抗原 CEA 鳞状细胞癌相关抗原 SCC 细胞角蛋白19片断 Cyfra21-1 SCLC 神经元特异性烯醇化酶 NSE,血清肿瘤标记物,76,癌基因测定,癌基因产物如c-myc基因扩增，ras基因突变、抑癌基因Rb、p53异常等有助于诊断早期肺癌 EGFR基因突变、过表达指导治疗 所有病理诊断为肺腺癌和含有腺癌成分的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测,77,肺癌主要内容,流行病学 病因和发病机制
17、 病理分型 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别 治疗,78,诊断（1）,临床表现 40岁以上，男性 吸烟指数400支年 咳嗽, 血痰，胸痛,气短 全身症状和各种综合征,79,诊断（2）,影像学检查 孤立的肿块和结节影，具有肺癌的影像特征，逐渐增大 反复同一部位肺炎，吸收慢，呈肺段、肺叶病变，阻塞性肺炎 支气管内新生物，伴肺不张 胸腔积液 远处转移、器官或神经受压表现,80,诊断（3）,其它 CT、MRI 了解纵隔淋巴结转移，更好分期 PET 核素闪烁显像 血清肿瘤标记物,81,诊断（4）,病理学（组织、细胞、基因） 痰脱落细胞 支气管镜活检：TBLB，TBNA，EBUS- TBNA 胸腔镜、纵隔镜
18、 经皮肺穿刺 淋巴结活检 开胸探查,82,鉴别诊断,肺炎、肺脓肿、结核 肺真菌病 结节病、淋巴瘤,83,84,肺泡癌,肺脓肿,肺脓肿,88,89,90,肺癌主要内容,流行病学 病因和发病机制 病理分型 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别 治疗,91,肺癌治疗主要手段,外科手术 放射治疗 全身化疗 靶向药物治疗 免疫治疗 中医治疗 其他治疗,局部治疗,全身治疗,92,肿瘤治疗原则,早期 晚期,局部治疗为主,全身治疗为主,93,肺癌的治疗目的,早期肺癌,晚期肺癌,根治,延长生命 提高生活质量,94,非小细胞肺癌,95,治疗前-分期（TNM ）,何谓T、N、M T tumor 肿瘤（原发肿瘤大小以及在肺
19、内和临近器官的扩散程度） N node 淋巴结扩散 M metastasis 转移（扩散到远处器官）,96,肺癌的临床分期2002年修订的肺癌国际分期,分期 T N M A T1， N2， M0 T2， N2， M0 T3 ， N1， M0 T3， N2， M0 B T4，任何N，M0 任何T，N3，M0 任何T，任何N，M1,分期 T N M 0 Tis（原位癌） A T1， N0， M0 B T2， N0， M0 A T1， N1， M0 B T2， N1， M0 T3， N0， M0,97,分期非常重要,定义癌症扩散程度 决定治疗方案 决定预后 小细胞和非小细胞肺癌的分期体系不一样,98
20、,NSCLC治疗选则（1）,I 、II期非小细胞肺癌 首选手术 II期术后辅助放化疗 IIIA期非小细胞肺癌： （侵犯胸壁膈肌距离气管隆突2cm以内或同侧纵隔LN） 手术 辅助化疗或放疗 （术后） 新辅助化疗和放疗（术前，减小肿块，缩小手术范围，使部分不能切除的肿瘤变为可切除的；为术后化疗提供指导）,99,NSCLC治疗选则（2）,晚期不能手术切除的 IIIB期非小细胞肺癌（局部晚期） 放疗、化疗 靶向治疗 IV期非小细胞肺癌（M1，出现远处转移） 放疗、化疗 靶向治疗 最佳支持治疗（best support care, BSC）,100,药物分类二 1)细胞毒素类药物； 2)抗代谢类药； 3
21、)抗生素类； 4)生物碱类； 5)激素类； 6)其他,静止期,药物分类一 1、细胞周期特异性 2、细胞周期非特异性 3、细胞周期时相特异性,细胞周期,101,化 疗,周期非特异性药物： 常用药物：CTX、丝裂霉素、HN2、Thiotepa、 IFO、CCNU、Me-CCNU、BCNU、 ADM、EPI、Bleomycin、PCB、 DDP、CBP、强的松 周期型特异性药物： 常用药物：VCR、VP-16、VM26、VDS、5-Fu、 MTX,102,对NSCLC有效的常用化疗方案,一线方案： NP:诺维本顺铂 TP:紫杉醇顺铂 CT:紫杉醇卡铂 PD: 泰索帝顺铂 GP：健择 顺铂 靶向治疗,
22、103,对NSCLC有效的常用化疗方案,二线方案： 泰索帝顺铂 培美曲塞 顺铂 靶向治疗,104,靶向治疗,与传统细胞毒药物不同，分子靶向治疗药物以细胞受体、基因、调控分子等信号传导为靶点，特异性地作用于肿瘤细胞的这些特定位点(这些位点在正常细胞中通常不表达或很少表达)，高度选择性地杀死肿瘤细胞，安全性高、耐受性好、毒副反应轻微，具有非常大的优势和应用前景。,105,Receptor tyrosine kinases,106,靶向治疗,表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可进入细胞内，直接作用于EGFR的胞内区，从而干扰三磷酸腺苷结合，抑制21bp
23、氨酸激酶磷酸化 如吉非替尼、厄洛替尼,107,对部分肺癌有效的基础,EGFR基因在NSCLC的突变,结论: EGFR突变在亚裔、女性、非吸烟者、腺癌患者中检出率比较高，因而这组患者对EGFR-TKI治疗反应较好 亚洲人突变率明显高于欧美人(50% vs 10% ) 有突变的患者，EGFR-TKI可以作为一线治疗的选择 和化疗联用不增加化疗的疗效,108,NSCLC的治疗模式,109,Gefitinib Erlotinib,小细胞肺癌,110,特点,恶性程度最高，倍增时间最短(33天)，早期发生血行和淋巴转移，即使局部的生长肿瘤也显示为浸润性行为。 初次确诊时，60 88的病人已经发生远处转移、
24、属广泛期，骨转移为40，肝22 28，中枢系统8 15，后腹膜11。 如果不治疗，局限期的病人中位生存期仅3 4个月，广泛期病人仅2个月。 手术几率低，预后差。,111,小细胞肺癌的分期,TNM分期只用于需手术切除的患者 美国退伍军人医院肺癌研究组 局限期系指病变局限于一侧胸腔，可被包括于单个可耐受的照射野内，纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结；1/3 需排除：上腔静脉压迫、声带麻痹、胸腔积液 广泛期系指超过上述病变范围的病人；2/3,112,治疗原则,局限期： 手术治疗 术后放化疗 广泛期： 放化疗,113,化学治疗,局限期病人放化疗有效率可达70 90，中位生存期14 20个月，2年生存率40
25、广泛期病人放化疗有效率可达60 70中位生存期9 11个月，2年生存率5,114,SCLC常用化疗方案,EP VPl6 100mg/m2 IV d1.2.3 顺铂 75mg/m2 IV d1 CE VPl6 100mg/m2 IV d1.2.3 卡铂 300mg/m2 IV d1 CAV 环磷酰胺 1g/m2 IV d1 阿霉素/表阿霉素 50m/m2 IV d1 长春新碱 1-2mg/m2 IV d1 ACE 环磷酰胺 1g/m2 IV d1 阿霉素 45mg/m2 IV d1 VPl6 100mg/m2 IV d1.3.5,115,拓扑替康：Topotecan,拓扑异构酶I的抑制剂 与拓扑
26、异构酶I-DNA复合物结合，阻止拓扑异构酶I所诱导DNA单链可逆性断裂后的重新连接，导致细胞死亡。是S期细胞周期特异性药物 有很强的抗肿瘤活性和广泛的抗癌谱，适用于小细胞肺癌、晚期转移性卵巢癌经一线化疗失败者,116,男 58岁 SCLC（疗前）,117,男 58岁 SCLC（疗前）,118,男 58岁 SCLC（疗前）,119,男 58岁 SCLC（疗前）,120,SCLC（9周化疗后）,121,SCLC（9周化疗后）,122,肺癌治疗,介入治疗 支气管动脉灌注化疗、经气管镜腔内放疗 免疫治疗 中医治疗 其他治疗,123,预后,124,小结,125,思考题,1、肺癌临床表现：包括局部、全身及特殊肺外表现 2、肺癌的鉴别诊断 3、治疗原则,126,
