1、白血病 Leukemia,定义:,白血病是起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病。受累细胞（白血病细胞）出现增殖失控、分化障碍、调亡受阻、大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。（3月）,发病情况：,是一种常见恶性肿瘤(3%-5%)，8-10/10万，我国白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。 急性白血病多于慢性白血病 急性髓细胞白血病最多 儿童急淋白血病多见 成人急性髓细胞白血病多见 男性略多于女性 儿童及35岁以下成人死亡率居第一,病因,尚不清楚，可能与以下因素有关： 1 病毒： 1）已证实鸡、小鼠、猫、猪和长臂猿等 动物的 自发性白血病中可分离出C型
2、RNA肿瘤病毒 2）成人T细胞白血病/淋巴瘤 人类T淋巴细胞病毒I 型(HTLV-I)、传染性？ 3）HTLV-II和毛细胞白血病 4）EB病毒和ALL-L3、HIV病毒,病因,2 电离辅射： 其作用与放射剂量和照射：部位有关。 1）放疗照射后可观察到染色体的断裂和畸变 2）原子弹、同位素 可诱发AML、ALL、CML（2-16年） 诊断性照射？孕妇？,病因,3 化学物质 1）苯及其衍生物：制鞋工 急粒和红白血病、CML 2）药物 烷化剂、氯霉素 2-8年 乙双吗啉（银屑病） 1-7年 多为急性髓白血病,病因,4 遗传因素 会遗传吗？ 5其他白血病 慢粒、真红、MDS、PNH、 淋巴瘤、 骨髓
3、瘤,发病机制：,白血病可能起源于骨髓单个造血祖细胞或干细胞的恶性变，随后恶性的细胞（克隆）进行复制和扩增。 恶变细胞特点为成熟障碍。,发病机制：,白血病发病机制复杂至少有两个阶段： 1）各种原因所致的单个细胞原癌基因决定性的突变，导致克隆性的异常造血细胞生成。 2）进一步的遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，从而导致白血病。,病理,白血病细胞的增生与浸润 是白血病细胞的特异性病理变化，也是与正常造血细胞的生物学行为的本质区别，白血病细胞在骨髓内增殖、浸润、排挤或抑制其他造血细胞增生。 肝、皮肤、脑、睾丸,病理,出血 一方面由于血小板减少，凝血功能异常，另一方面由于白血病细
4、胞浸润时破坏血管壁的通透性。 常见皮肤、鼻、口腔、脑 组织营养不良与坏死 白血病细胞浸润可引起局部组织出血、坏死或梗死。 继发感染,白血病分类：,根据白血病细胞的成熟程度和自然病程 急性白血病(acute leukemia） 慢性白血病(chronic leukemia) 根据主要受累细胞系列 髓细胞白血病(myelogenous leukemia) 淋巴细胞白血病(lymphocytic leukemia) 毛细胞白血病 幼淋巴细胞白血病,Pluripotential stem cells,Myeloid stem cells,Lymphoid stem cells,Unipotential
5、 progenitor cells,Immature hematopoietic cells,mature hematopoietic cells,急性白血病 Acute Leukemia,急性白血病是起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病。骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并浸润各种器官、组织，正常造血受抑制。主要临床表现为贫血、出血、继发感染和浸润等征象。,定义：,分 类 classification,FAB分类 免疫分型 MICM分型,FAB分类：1976年,急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphocytic Leukemia, ALL) 急性髓细胞性白血病(Acute
6、Myelocytic Leukemia, AML),急性髓细胞性白血病 (acute myelogenous leukemia),急性未分化白血病(M0) 急性粒细胞白血病未分化型(M1) 急性粒细胞白血病部分分化型(M2) 急性早幼粒细胞白血病(M3) 急性粒-单核细胞白血病(M4) 急性单核细胞白血病(M5) 红白血病(M6) 急性巨核细胞白血病(M7),急性髓系白血病微分化型(M0),骨髓原始细胞20%，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显 髓过氧化酶（MPO）、苏丹黑染色阳性细胞3% 电镜下MPO阳性 CD33、CD13髓系抗原阳性 淋巴细胞抗原阴性,急性粒细胞白血病未分化型(M1),
7、未分化原始粒细胞占骨髓非红系有核细胞90%以上 髓过氧化酶、苏丹黑染色阳性细胞3% CD33、CD13抗原阳性 淋巴细胞抗原阴性,急性粒细胞白血病部分分化型(M2),原粒细胞占骨髓非红系有核细胞的2089% 单核细胞10%,急性早幼粒细胞白血病 (M3),骨髓内以多颗粒的早幼粒细胞为主，占骨髓非红系有核细胞的20%以上,急性粒-单核细胞白血病 (M4),骨髓中原始细胞占骨髓非红系有核细胞的20%以上 各阶段粒细胞20% 20% M4Eo嗜酸粒占NEC5%,急性单核细胞白血病 (M5),骨髓中原单核、幼单核细胞及单核细胞占骨髓非红系有核细胞的80%以上 原单核细胞、幼单 80%为M5a、 80%
8、为M5b,急性红白血病 (M6),骨髓中幼红细胞 50% 原始细胞占非幼红细胞 20% GlyA+，CD71+,急性巨核细胞白血病 (M7),骨髓中原始巨核细胞 20% 血小板抗原阳性 血小板过氧化酶阳性 CD41+，CD61+（IIb/IIIa）,急性淋巴细胞白血病 (Acute lymphocytic leukemia),普通型 T细胞型（TALL） B细胞型（B-ALL） 未分化型（Null-ALL） 前B细胞型（preBALL) 前T细胞型（preTALL）,ALL,原、幼淋以小细胞为主,MICM分型:,形态学(Morphology) 免疫学(Immunology) 细胞遗传学(Cyt
9、ogenetics) 分子生物学（molecular biology）,MICM分型,形态或病理或加细胞化学分析受观察者个体经验及分辨力的限制，一致率仅50-70%； 在此基础上增加免疫组化和/或FCM分析大大增加了分型的准确率，可达90%以上； 染色体、FISH及基因分析，进一步提高分型的准确率 病原检测帮助诊断,指导治疗策略的制定,由于单克隆抗体的广泛应用，已发现有2系甚至三四系标记并存的恶性造血细胞。成人ALL中10-20%表达髓系抗原，AML中20-30%表达淋巴细胞抗原，这是细胞系间反常抗原表达。 急性未定系列白血病：急性双系列性白血病、急性双表型白血病、急性未分化型白血病。,MIC
10、M分型 髓细胞系恶性肿瘤,骨髓增生性疾病（MPD） 骨髓增生异常/骨髓增生性疾病 （MDS/MPD） 骨髓增生异常综合征（MDS） 急性髓细胞白血病（AML）,1伴有重现性遗传学异常,（1）AML伴有t(8;21)(q22;q22) ;RUNX1-RUNX1T1 （2）AML伴有inv(16)(p13;q22)或 t(16;16)(p13;q22), CBF/MYH11(骨髓嗜酸粒细胞增多 （3）伴有t(15;17)(q22;q11-12),PML/RAR 及变异的急性早幼粒细胞白血病（APL） （4）AML伴有t(9;11)(p22;q23);(MLLT3-MLL) 11q23 （5）AML
11、伴t(6;9)(P23;q34);DEK-NUP214,2伴有多系血细胞增生异常的 急性髓细胞白血病,由MDS或MDS/MPD转化而成 发病前无MDS病史,3治疗相关的AML和MDS,与烷化剂相关 与拓扑异构酶抑制剂相关 （一些可以是淋巴系） 其他,4不伴特殊细胞遗传易位的AML,未分化AML 未成熟AML 成熟AML 急性粒-单核细胞白血病 急性单核细胞白血病 急性红白血病 急性巨核细胞白血病 急性嗜碱细胞白血病 伴骨髓纤维化的急性全髓增生 髓细胞肉瘤,5、ALL的分型,1)前体B细胞ALL（B-ALL） 非特指型的B-ALL（B-ALL，NOS） 伴重现性遗传学异常的B-ALL 伴t(9;
12、22)(q34;q11); BCR-ABL 伴t(v;11q23); MLL重排 伴t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 2)前体T细胞ALL(T-ALL) 3)Burkitt型白血病,基因/染色体的诊断价值,克隆性染色体异常结合其它表现对恶性病的诊断起关键性作用 BCR-ABL1/t(9;22) 对诊断CML有决定性的作用 JAK2基因突变对PV、ET、PMF等的诊断起关键性作用 PDGFRA、PDGFRB 或FGFR1融合基因阳性可确定Eo升高 的恶性特征和亚型 KITD816V 基因突变对确诊恶性肥大细胞疾病起关键性作用 IgH、TCR、TCR 基因克隆性重排是恶性淋巴
13、疾病的特征 Ig轻链单克隆表达是恶性成熟B细胞疾病的特征； TCRV区克隆性表达是恶性T细胞疾病的特征 DNA倍体异常是恶性淋巴疾病的特征,基因/染色体的诊断价值,根据WHO(2008)的标准 有以下染色体/基因异常，原始细胞20%，可诊断为AL t(8;21)/AML1-ETO t(15;17)/PML-RAR inv(16)/t(16;16)/CBF-MYH11 对以下染色体或基因异常,原始细胞20%能否诊断为AL 未定 t(9;11)(p22;q23) MLLT3-MLL t(6;9)(p23;q34) DEK-NUP214 inv(3)(q21q26.2)，或t(3；3)(q21;q2
14、6.2) /RPN1-EVI1 t(1;22)(p13;q13)/RBM15-MKL1,临 床 表 现 Clinical Feature,起病急缓不一 贫血 发热：易感染的部位 出血 器官和组织浸润的表现: 淋巴结和肝脾肿大 骨骼和关节 眼部-粒细胞肉瘤 口腔和皮肤 中枢神经系统白血病 睾丸白血病,中枢神经系统白血病（CNSL）,可发生于疾病的各个时期，但缓解期多见 ALL最常见，儿童多见，其次为M4、M5、M2 临床：头痛、头晕，重者呕吐、颈强直、昏迷 复发原因之一,睾丸白血病,睾丸出现无痛性肿大，多为一侧 缓解后的幼儿和青年多见 复发原因之一,实验室检查 Laboratory Test,血
15、象:,白细胞 高细胞性白血病(大于10万/mm3) 白细胞不增多性白血病（1000/mm3） 白细胞裂孔现象 红细胞 正细胞正色素性贫血 血小板减少,骨髓象:,增生极度活跃或明显活跃 白血病性原始细胞增多, 大于20% 裂孔现象 低增生性白血病 骨髓干抽：大量白细胞聚集、骨髓纤维化、局部骨髓坏死,细胞化学：,用于协助形态学鉴别各类白血病，包括： 过氧化物酶（POX） 苏丹黑脂质 非特异性脂酶及其抑制试验 糖原染色（PAS) 中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP),免疫学,急性白血病系列的特异标志（WHO2008) 髓系 MPO+（用FCM，免疫组织化学染色，细胞化学染色证实）CD33、CD13 或单核
16、细胞（至少有以下标志中的2项阳性：NSE、CD11c、CD14、CD64、CD36*、溶酶体,免疫学,T细胞系 cCD3+(用抗CD3链的单抗及FCM分析，不能用免疫组化的抗CD3链多克隆来检测，因为后者不是T细胞特异性抗原) 或sCD3+、CD2+,免疫学,B细胞系 CD19强阳性并同时有以下标志中的至少1项阳性：CD79a、cCD22、CD10 或CD19弱阳性并同时有以下标志中的至少2项阳性：CD79a、cCD22、CD10 巨核系 CD41,染色体改变：,t(8;21)(q22;q21)-AML1-ETO- M2 t(15;17)(q22;q21)-PML-RARa-M3 16号染色体
17、异常-M4Eo 11q23-MLL T(11;14)(p13;q11) -LMO2,TCR A/D t(9;22)(34q;11q)-BCR-ABL-ALL、 CML、AML,血生化改变：,血尿酸增高 凝血机制异常:M3 脑脊液异常,诊 断Diagnosis,急性白血病,临床表现： 贫血 发热 出血 器官和组织浸润表现 血象： 全血细胞减少 WBC增高、可见原幼细胞，plt及Hb减少 骨髓象： 原始细胞30% 裂孔现象,正常骨髓象,白血病骨髓象,鉴 别 诊 断Differential Diagnosis,骨髓增生异常综合征 某些感染引起的白细胞异常 巨幼红细胞贫血 再生障碍性贫血 特发性血小板
18、减少性紫癜,骨髓增生异常综合征 (Myelodysplastic Syndrome, MDS),干细胞克隆性疾病 可有发热、贫血、肝脾淋巴结肿大 MDS-RAEB有原始及幼稚细胞、全血细胞减少、染色体异常 鉴别点： 骨髓中原始细胞 20% 有异常造血,某些感染引起的白细胞异常,传染性单核细胞增多症 可有发热、贫血、肝脾淋巴结肿大 血象中出现异型淋巴细胞 鉴别点： 骨髓内原始细胞不增多 血清嗜异凝集试验阳性或抗体逐渐增高 百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染 血象中淋巴细胞增高，但淋巴细胞形态正常 鉴别点：骨髓象可正常,巨幼细胞性贫血 (Megaloblastic Anemia),叶酸、
19、Vit B12缺乏 大细胞性贫血 骨髓增生活跃、各系“巨幼变” 易与红白血病混淆 鉴别点: 原始细胞不高 糖原染色阴性,再生障碍性贫血 (Aplastic Anemia, AA),临床表现可有感染、贫血、出血 外周血可有全血细胞减少 易于与白细胞不增多性白血病相混 鉴别点： 肝脾、淋巴结不肿大 骨髓增生减低，可见非造血细胞团 骨髓原始细胞不增多,正常骨髓象（活检）,再障骨髓象（活检）,特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic thrombocytopenia purpura, ITP),免疫性血小板减少 广泛出血，严重者有贫血 血象为血小板减低，Hb减低 鉴别点： 骨髓原始细胞不增多 巨核
20、细胞增多，有成熟障碍 激素、丙球治疗有效,预后,年龄 外周血白细胞数 疗前有MDS 细胞遗传性异常 FAB分型,预后,1、临床特征 （1）年龄 60岁 缓解率只有45-55%， 5年生存率10%,预后,（2）外周血白细胞计数 患者初诊白细胞100x109/L称为高白细胞性急性白血病。占AL5-20%，早期病死率可达20-40%。 与其合并CNS、其它髓外浸润、颅内出血、ARDS、及治疗中易出现肿瘤溶解综合症，发生DIC有关,预后,（3）LDH 白血病细胞含有丰富的LDH，其水平升高很大程度上反映其增殖及代谢活跃。 （4）2-MG 3、分型,预后,4、免疫表型 白血病免疫分型欧洲组将AL分为：急
21、性未分化型白血病，即裸细胞型；急性杂和性白血病；单表型AL；伴髓系表达ALL和伴淋系表达AML。 单表型AL，若表达CD34，则预后差。 伴淋系表达AML，预后不佳，尤其合并CD7、TdT表达阳性 急性未分化型白血病和急性杂和性白血病，预后极差,预后,5、分子遗传学 t(8;21)(q22;q21)-AML1-ETO- M2 预后良好。治疗中拷贝数显著减少预后好，超过初诊1%警惕复发。 但如伴有c-KIT基因突变，复发率高且对伊马替尼耐药。 t(15;17)(q22;q21)-PML-RARa-M3 分3型：BCR1、BCR2、BCR3。BCR3预后差。若存在其它染色体异常则对维甲酸和砷剂不敏
22、感。,预后,16号染色体异常-M4Eo 预后良好。但伴有c-KIT基因突变预后不良。 涉及MLL基因的染色体异常，属于中危，多见于M4、M5 t(9;22)(34q;11q)-BCR-ABL-ALL、 CML、AML,预后,FLT3基因突变： 预后不良 KIT基因突变 预后不良 核磷蛋白基因（NPM）突变 预后良好 WT1、TET2 预后不良,治 疗 Treatment,支持治疗 防治感染 纠正贫血 控制出血 防治尿酸性肾病,化学治疗,白血病细胞增殖周期大致5天，故每一疗程化疗须7-10天。 每一疗程结束后，应间歇2-3周再化疗,化学治疗,分两个阶段：诱导缓解治疗、缓解后治疗 缓解后治疗：巩固
23、、维持、强化 巩固化疗指CR后采用类似于诱导治疗方案的化疗；维持化疗比诱导化疗更弱；强化治疗比诱导治疗更强。,化学治疗,早期强化和晚期强化 HD-Ara-c 近10年虽然白血病药物未大量增多，但化疗剂量明显增加 早期足够的诱导 ALL持续3年、AML持续2年,化学治疗 AML： DA、IA、MA、AA、HA ALL： DVCP、DVLP、VP、COP M3的治疗：维甲酸、砷剂,化学治疗,CR：骨髓5% 初诊1011-12 CR108-10 PR: 骨髓5%-20%,微小残留病,微小残留病（minimal residual disease,MRD）： 体内仍存在常规显微镜不能检测到的白血病细胞 根据MRD决定治疗方案 白血病的分层治疗,中枢神经系统白血病的治疗 睾丸白血病治疗 移植 细胞免疫治疗,谢 谢,
