1、北京大学第三医院 神经内科 肖卫忠 张新宇 王丽平,1,效果不明,不太可能有益,可能无益或有害,益害相当,可能有益,有益,为什么需要循证医学来指导治疗？,What conclusions has Clinical Evidence drawn about what works, what doesnt based on randomised controlled trial evidence?,2,“Science increase our power in proportion as it lowers our pride” -Bernard,循证医学刺痛了医学的自尊和自傲，从此医学实践插上
2、了科学的翅膀。,我们的使命: 缩短证据到临床实践的时间和距离,3,EBM,循证医学（ Evidence-Based Medicine ，EBM）的定义：谨慎、准确和明智地应用目前能获得的最佳研究证据，同时结合医师的专业技能和积累的临床经验，考虑病人的意愿和价值，制定出病人的处理方案。,“Evidence-based medicine is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values” - Sackett, D. L. (2000). Evidence-based med
3、icine: How to practice and teach EBM (2nd ed.). Edinburgh; New York: Churchill Livingstone.,什么是循证医学,4,2.1 临床经验,有三个不同层面： 1.进行医学实践活动的基本能力：问诊、查体、与病人沟通的能力 2.综合判断各种因素进行决策的能力（干预效果与风险） 3.经验积累（原始的、未经严谨科学验证的证据）和专业知识积累。,5,2.2 患者意愿,病人参与决策越来越多地受到重视 促进医患共同决策已成为医疗卫生服务的目标之一。 进行EBCP时，医生必须考虑到：病人及家人的知识背景，价值和信仰，病人的关心和
4、期望（诊治方法、费用、效果、副作用） 医生已不再是病人唯一的信息来源.,6,2.3 当前最佳证据,指与临床密切相关的研究，以人体/人群研究证据（关注POEMs（ Patient-Oriented Evidence that Matters）指标，即终点指标而不是即时指标） 研究证据是要分级别的，不同问题类型提供不同强度的证据。 循证医学强调当前最佳证据， 当前最佳证据并非最好证据，随着新证据出现，需不断更新与时俱进,7,临床实践步骤,8,1. 构建临床问题,9,1.构建临床问题,从临床情景（clinical scenario）到 背景问题与前景问题（background vs. foregro
5、und questions） 背景问题： * 有关疾病的普通医学知识 * 多以w开头的问题，即who when what where等，此类问题只需查阅教科书即可 前景问题： * 如何诊断或者治疗某种疾病为主 * 多以how to开头的问题，宜以PICO模式构建,10,1.构建临床问题,将提出的临床问题分解为若干要素：,PICO 原则（四个要素的缩写）： 患者类型 P Patient or Population 干预措施 I Intervention 对照措施 C Comparison (diagnostic tests, foods, drugs, surgical procedures,
6、etc.).处理策略是什么？ 临床结局 O Outcome(the patient-relevant consequences of the exposure we are interested),11,常见问题： 糖尿病病人进行自我血糖监测有效吗?,根据PICO改进后: 糖尿病病人进行自我血糖监测和不进行相比有利于血糖控制吗？,I:干预,P:疾病,P:疾病,C:对照,O:结果,1.构建临床问题,I:干预,12,1.构建临床问题,患者类型（P） 糖尿病diabetes 干预措施（I ） 自我血糖监测self- monitoring 对照措施（C） 无自我血糖监测（non SM） 临床结局（O）
7、 血糖控制 blood glucose control 问题类型 治疗（therapy）（疗效）,13,构建后可以清楚2个问题,属于哪类临床问题（type of question）? (病因、诊断、治疗、预后？) 该类问题的证据类型和最佳设计 （type of study）?,14,（1）确定临床问题类型,15,2. 检索最佳证据,16,17,3. 评价检索证据,18,对每一个研究必须回答三个基本问题: 研究结果的真实性如何？ 临床意义和统计学意义? 结果有助于我处理病人吗?,3.评价检索证据,19,4. 实践应用证据,20,你的病人与研究纳入病人一致吗？ Is your patient si
8、milar enough to those studied? 权衡了利与弊吗？Do benefits outweigh harms? 价格 Cost 你病人的价值和选择 What are your patients values and preferences?,证据最后要用于具体的病人 Evidence must be applied to each individual patient.,4.实践应用证据,21,5. 后效评价止于至善,22,评价效果：确定和评估随着时间的推移对临床实践的有效性，并问自己几个问题： 1. 是否解决了你的临床问题？ 2. 在临床实践中使用特定的证据的后果以及它
9、对临床实践的影响如何？ 3. 是否依据新证据指导/改变自己的诊疗习惯。,5.后效评价止于至善,23,三、临床循证治疗案例,24,案例一,治疗慢性肾功能不全，很多人认为透析治疗应该开始的越晚越好，担心一旦开始透析便需长期依赖。有些肾病专家指出“这种想法是错误的，透析开始越晚，体内毒素存留越长，对各脏器的损害越大，对患者残余肾功能影响越大。”那么肾透析是早点开始好，还是晚一些好呢？,25,Step1.构建临床问题,对于慢性肾功能不全患者， 肾透析早开始与晚开始相比能降低死亡率吗？,P 慢性肾功能不全 Renal Insufficiency, Chronic (主题词),I 肾透析早开始 Renal
10、 Dialysis（主题词） AND early initiation,C 肾透析晚开始 late initiation,O 降低死亡率 死亡率 OR 存活率 Mortality(主题词） OR Survival Rate (主题词),26,Step2.检索最佳证据,主题词： Renal Insufficiency, Chronic Renal Dialysis early initiation late initiation Mortality OR Survival Rate,27,Step3.评价检索证据,1. 治疗问题最佳证据为SR 2 .评价4个SR发现，只有第二个文献符合检索主题,
11、28,Step3.评价检索证据,Title： A randomized, controlled trial of early versus late initiation of dialysis. Resource：N Engl J Med.2010V363N7 :609-19 Conclusion：Current guidelines from the National Kidney Foundation (United States) recommend dialysis be considered when the patients glomerular filtration rate
12、(GFR) drops below 15 mL per minute, and may be considered even earlier for selected patients. This study showed that waiting until the GFR drops below 7 mL per minute (in the absence of uremia or fluid overload) is safe.,第三篇,29,Step3.评价检索证据,Title： Cost-effectiveness of initiating dialysis early: a r
13、andomized controlled trial. Resource：Am J Kidney Dis.2011V57N5 :707-15 Conclusion：Planned early initiation of dialysis therapy in patients with progressive chronic kidney disease has higher dialysis costs and is not associated with improved quality of life.,第六篇,30,案例2 一个我们每天都可能遇到的真实的病例,徐先生，男性，82岁，因突
14、发右侧肢体活动不利3.5小时于我院急诊就诊，既往有高血压、糖尿病、高脂血症病史。急诊头CT检查未见异常，临床考虑急性脑梗死。,31,医生面临的临床问题,患者已诊断急性脑梗死，是否应该静脉溶栓治疗？,32,急性脑梗死的患者是否静脉溶栓治疗,根据PICO改进后: 急性脑梗死患者进行静脉溶栓治疗和不进行溶栓治疗相比有利于降低死亡率和保留患者的神经功能吗？,P:疾病,C:对照,O:结果,I:干预,Step1.构建临床问题,33,Step1.构建临床问题,对于急性缺血性卒中患者， 静脉溶栓治疗与不溶栓相比能降低死亡率并改善神经功能缺失吗？,P 急性缺血性卒中 acute ischemic stroke
15、(主题词),I 静脉溶栓治疗 Emergent intravenous thrombolysis,C 不溶栓治疗 non-thrombolysis,O 降低死亡率 死亡率 OR 存活率 Mortality(主题词） OR Survival Rate (主题词) Improve the neurological deficits,34,针对急性脑梗死的溶栓问题寻找证据,将关键词定为“acute ischemic stroke” AND “Emergent intravenous thrombolysis” 限定于“clinical trial”中进行检索 限定“Randomized clinic
16、al trial” 限定“Meta-analysis” Guidelines？！,35,36,NINDS试验,1991年1月-1994年10月入组，发表于1995年12月NEJ. Rt-PA多中心、随机安慰剂对照双盲试验。 试验分为两个部分完成,共纳入624例。 第一部分：291例 比较治疗后24小时基线NIHSS评分减少4分及以上（或神经功能完全恢复）的比例。 第二部分：333例 全面比较发病后3个月时的神经功能（NIHSS、Glasgow）和独立生活能力（BI、改良Rankin评分等）。,37,NINDS试验 P,主要入选标准：发病180min内（发病时间很确切）；明确的可评估的神经功能缺
17、损；基线CT排除颅内出血。 主要排除标准：3个月内脑卒中史或头外伤；14天内大手术；血压大于185/110mmHg；21天内消化或泌尿系出血；发作时有痫性表现；血糖高于22.2或2.7mmol/L；PT大于15秒；血小板少于10万；卒中过于轻微或治疗前迅速改善。,38,NINDS试验,治疗方法：0.9mg/kg，最大90mg，10%剂量静脉推注，90%剂量1小时静脉泵入。,39,40,NINDS试验,41,NINDS试验,结果：第一部分：试验组144，对照组147；基线资料匹配。改善率试验组47%，对照组39%，p=0.06。结果为无显著差异，但比较2组NIHSS中位数则达到显著性差异。,42
18、,NINDS试验,43,NINDS试验,3个月时治疗组良性结局率高于安慰剂组，整体数据检验，治疗组良性结局的OR为1.7（95%CI 1.2-2.6;P=0.008）。两组间死亡率没有明显差异（生存曲线）。,44,NINDS试验,45,NINDS试验,46,NINDS试验,47,NINDS试验,Rt-PA尽管会增加症状性脑出血的发生率，但是脑卒中患者3小时内静脉使用其能改善3个月的临床结局。 1996年FDA批准t-PA为缺血性卒中超早期治疗的唯一药物。2003年AHA指南。 NINDS研究是静脉溶栓治疗的基石，对缺血性卒中的急性期治疗产生了深远影响，奠定了t-PA在以后各个卒中指南中的地位。
19、,48,你的病人与研究纳入病人一致吗？ Is your patient similar enough to those studied? 权衡了利与弊吗？Do benefits outweigh harms? 价格 Cost 你病人的价值和选择 What are your patients values and preferences?,证据最后要用于具体的病人 Evidence must be applied to each individual patient.,4.实践应用证据,49,案例2 一个我们每天都可能遇到的真实的病例,徐先生，男性，82岁，因突发右侧肢体活动不利3.5小时于我院
20、急诊就诊，既往有高血压、糖尿病、高脂血症病史。急诊头CT检查未见异常，临床考虑急性脑梗死。,50,急性脑梗死的患者发病三小时以上是否可以静脉溶栓治疗,根据PICO改进后: 急性脑梗死患者进行时间窗外静脉溶栓治疗和不进行溶栓治疗相比有利于降低死亡率和保留患者的神经功能吗？,P:疾病,C:对照,O:结果,I:干预,Step1.构建临床问题,51,52,ECASS 试验,2003.7-2007.11入组，纳入821例（418vs403） 多中心、随机、双盲、安慰剂对照。 结果发表于2008.9的NEJ.,53,ECASS 试验,入组标准：急性缺血性卒中；发病3-4.5h；年龄18-80岁。 主要排除
21、标准：大体同NINDS，另外：NIHSS25，影像提示累及超过1/3大脑中动脉供血区，既往有卒中或糖尿病病史。,54,ECASS 试验,主要终点：90天后mRS（0-1）的比例，次要观察指标包括NIHSS、BI、Glasgow、症状性颅内出血等。 治疗方法同NINDS试验。,55,ECASS 试验,56,ECASS 试验,57,ECASS 试验,58,ECASS 试验,59,ECASS 试验,60,ECASS 证实了在发病后34.5小时静脉使用rt-PA溶栓仍然有效，被称为静脉溶栓的破冰之旅，缺血性卒中静脉rt-PA溶栓治疗的时间窗扩大了1.5 小时，从而使可能从溶栓治疗中获益的患者数量增加。
22、 由于入选患者排除了糖尿病、80岁以上和严重卒中，其结论的适用人群较NINDS受限。,ECASS 试验,61,你的病人与研究纳入病人一致吗？ Is your patient similar enough to those studied? 权衡了利与弊吗？Do benefits outweigh harms? 价格 Cost 你病人的价值和选择 What are your patients values and preferences?,证据最后要用于具体的病人 Evidence must be applied to each individual patient.,4.实践应用证据,62,案
23、例2 一个我们每天都可能遇到的真实的病例,徐先生，男性，82岁，因突发右侧肢体活动不利3.5小时于我院急诊就诊，既往有高血压、糖尿病、高脂血症病史。急诊头CT检查未见异常，临床考虑急性脑梗死。,63,急性脑梗死的高龄患者是否静脉溶栓治疗,根据PICO改进后: 急性脑梗死的高龄患者进行静脉溶栓治疗和不进行溶栓治疗相比有利于降低死亡率和保留患者的神经功能吗？,P:疾病,C:对照,O:结果,I:干预,Step1.构建临床问题,64,65,IST-3试验,多中心随机对照开放试验 纳入3035（1515vs1520）例，53%的患者年龄超过80岁 2006.1-2010.5入组患者 发表于2012.3
24、Lancet.,66,入排标准：老年比例明显增加，时间窗为6h，其余基本同NINDS。 治疗方法：同NINDS。 主要结局指标：无残障（6个月时，以牛津残障评分量表OHS为0-2表示）比例。,67,68,69,70,71,72,与对照组相比，溶栓组6个月后无残障存活（主要终点）差异无统计学意义，6个月生存及良好预后（次要终点）明显增高( OR l.26，95%CI 1.04-1.53)；症状性颅内出血显著增加(7%比1%，OR 6. 94，95% CI 4.07 -11.8)，7d内病死率明显增高（11%比7%，OR l. 60，95% CI l. 22-2. 08），但7d至6个月的病死率明
25、显降低，因此6个月时2组病死率完全一致(27%)。进一步亚组分析显示，发病后3 h使用rt-PA明显获益，而超过3h者，获益差异未达统计学意义。,73,IST-3试验,IST-3研究中53%的患者年龄80岁，其亚组分析及最新的汇总分析发现80岁者6h内溶栓获益至少不差于80岁亚组，但主要获益来自发病3 h亚组。 未能将时间窗扩大至6h；老年患者溶栓证据增多，一定程度补充了ECASS .,74,IST-3的扩展,IST-3协作组的研究人员对截至2012年3月30日有关急性缺血性卒中发病后6小时内静脉给予rt-PA或对照剂的随机对照试验进行了回顾和荟萃分析。研究人员对12项试验(n=7012)进行
26、了分析。 卒中发病后6小时内给予rt-PA增加了随访结束时的无残障比例（mRS0-2，46.3%vs42.1%，OR: 1.17,P=0.001）,75,IST-3的扩展,卒中发病后6小时内给予rt-PA增加了随访结束时的无残障比例（mRS0-2，46.3%vs42.1%，OR: 1.17,P=0.001）,其中发病后3小时内接受rt-PA的患者获益最大（mRS 0-2, OR 1.53,P 0.0001)。但rt-PA组的7天内死亡率较对照组显著增加(8.9%vs6.4%，OR:1.44,P=0.0003)。不过，随访结束时，这种死亡率的增加并不显著（19.1%vs18.5%，OR:1.06
27、（95%CI:094120）, P=0.33）。,76,你的病人与研究纳入病人一致吗？ Is your patient similar enough to those studied? 权衡了利与弊吗？Do benefits outweigh harms? 价格 Cost 你病人的价值和选择 What are your patients values and preferences?,证据最后要用于具体的病人 Evidence must be applied to each individual patient.,4.实践应用证据,77,案例2 一个我们每天都可能遇到的真实的病例,徐先生，男性
28、，82岁，因突发右侧肢体活动不利3.5小时于我院急诊就诊，既往有高血压、糖尿病、高脂血症病史。急诊头CT检查未见异常，临床考虑急性脑梗死。,78,Rt-PA静脉溶栓的里程碑,NINDS研究 （1995年，奠基石） ECASS 研究 （2008年，破冰之旅，扩大时间窗） IST-3研究 (2012年，年龄不再是问题）+Meta分析,79,卒中指南制定原则,在循证医学原则指导下，对每项治疗措施或临床问题，先进行当前研究证据的查询、归纳和分析评价，优先参考随机、双盲、安慰剂对照多中心临床试验等高质量研究证据，充分结合国情和经验达成共识。注意兼顾疗效、风险、价格和易使用性等多方因素。然后根据证据等级结
29、合专家共识给出推荐意见。 推荐意见尽可能依据最可靠的证据(如A级证据)，缺乏高等级证据时则参考当前可得到的最好证据，并充分讨论达成共识。 结合国情、可操作性、既往指南使用经验和新研究证据进行更新修订。,80,治疗措施的证据等级(A级最高，D级最低),A级：基于多个随机对照试验的荟萃分析或系统评价；多个随机对照试验或1个样本量足够的随机对照试验(高质量) B级：基于至少1个较高质量的随机对照试验 C级：基于未随机分组但设计良好的对照试验，或设计良好的队列研究或病例对照研究 D级：基于无同期对照的系列病例分析或专家意见,81,证据评价：推荐强度,推荐强度(分四级，I级最强，级最弱) I级：基于A级
30、证据或专家高度一致的共识 级：基于B级证据和专家共识 级：基于C级证据和专家共识 级：基于D级证据和专家共识,82,卒中急性期治疗指南,AHA 2003 AHA 2009 AHA 2014,中国指南 2005 中国指南 2010 中国指南 2014/15,AIS患者发病3h内，对适应证患者推荐的静脉rt-PA溶栓治疗，越早溶栓，获益越大、风险越小（I级推荐，A级证据）。,83,卒中急性期治疗指南,AHA 2003 AHA 2009 AHA 2014,中国指南 2005 中国指南 2010 中国指南 2014/15,疑似AIS患者发病4.5 h内，对适应证患者推荐基于临床和平扫CT选择患者的静脉
31、rt-PA溶栓治疗，越早溶栓，获益越大、风险越小（I级推荐，A级证据）。,84,卒中急性期治疗指南,AHA 2003 AHA 2009 AHA 2014,中国指南 2005 中国指南 2010 中国指南 2014/15,年龄80岁，具有溶栓适应证的AIS患者，静脉rt-PA溶栓依然获益（级推荐，B级证据）,85,一个我们每天都可能遇到的真实的病例,徐先生，男性，82岁，因突发右侧肢体活动不利3.5小时于我院急诊就诊，既往有高血压、糖尿病、高脂血症病史。急诊头CT检查未见异常，临床考虑急性缺血性脑卒中。,86,目前循证医学治疗的观点,疑似AIS患者发病4.5 h内，推荐基于临床和平扫CT选择适应
32、证患者的静脉rt-PA溶栓治疗，越早溶栓，获益越大、风险越小（I级推荐，A级证据）。 年龄80岁，具有溶栓适应证的AIS患者，静脉rt-PA溶栓依然获益（级推荐，B级证据）。 静脉rt-PA溶栓的推荐剂量为0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg，其中总量的l0% 1min内静脉推注，剩余的90%以输液泵静点，持续1h以上滴完（I级推荐，A级证据）。,87,急性脑梗死的患者（P)应用某种神经保护剂（I）和不应用相比（C)是否延长了静脉溶栓治疗的时间窗（O)？,还有很多临床问题需要解决,急性脑梗死的患者（P)应用动脉溶栓治疗（I）和静脉溶栓治疗（C)相比是否提高了生存率减少了神经功能缺失（O)？,88,循证医学实践三大原则 1.不同临床问题对应不同类型证据的原则 2. 证据级别由高到低优先选用的原则 3. 采用当前最佳证据的原则,89,临床实践步骤,90,
