1、1,放射性核素治疗 Radionuclide Therapy,北京大学第三医院核医学科 张燕燕,2,Feature of radionuclide therapy,1.双刃剑。 2.靶向性 。 3.持续性的治疗作用。 （例如，在连续的照射中，放射性核素可抑制肿瘤细胞增殖。增殖期细胞被杀灭后，处于非增殖的细胞进入敏感期，肿瘤细胞损伤效应累积，从而使肿瘤细胞死亡超过新生，以消灭肿瘤。）,3,Definition,利用高度选择性聚集在病变部位的放射性核素，或其标记化合物 ，在其衰变过程中发射的核射线-主要为-粒子、粒子、俄歇电子（发生于电子俘获或内转换）的辐射生物效应来抑制或破坏病变组织的一种治疗方
2、法。,4,History of radionuclide therapy,1. 1901年，Alexandre Danlos 等医师用天然的放射性镭治疗皮肤的结核损伤。 2. 1905年，居里夫人做了第一例放射性核素插植治疗。 3. 1936 年，劳伦斯用核素磷32治疗白血病。 4. 1951年，缪勒用核素胶体磷和颗粒治疗肺癌。 5. 1964年，卡达伏拉以磷32树脂微球经动脉导管介入治疗肿瘤。 6. 1983年，北京和上海也开展了放射性核素导向治疗肿瘤的研究。,5,Radionuclide therapy in common use of clinic,1131I治疗甲亢和功能性甲状腺癌转移
3、灶。 2 89Sr和153Sm治疗骨转移性癌等。131I -MIBG治疗噬铬细胞瘤。 32P治疗血液病等。 3.介入治疗：动脉、腔内、组织间介入治疗。 4敷贴治疗：皮肤科疾病等。 5导向治疗：放射免疫治疗等。 6类风湿关节炎及骨关节病的治疗。 ,6,一、Treated hyperthyroidism with radionuclide,内科治疗：国内最常用的方法，适用于部分轻中度患者，怀孕以及重症患者的辅助治疗。药物需服用2年左右，易复发，会有过敏、药疹、白细胞下降、肝功能损伤等副作用。 外科治疗：适用于甲状腺肿大有重度压迫症状、结节（功能自主性腺瘤，或恶性趋向）、胸骨后甲状腺肿伴甲亢患者及小
4、于5岁的患儿。有创治疗，年青患者难以接受。难以掌握切除量。喉返神经损害的风险。甲状旁腺功能低下。 131I治疗：应用最广泛的治疗方法，治疗了150万例以上。疗效确切、安全、复发率低、并发症少及费用低。（患癌症和白血病的几率并不高于自然人群，是治疗Graves甲亢效价比最高的疗法。主要的问题甲减15%左右 ）。其永久治愈率50%。,7,Synthesize thyroid hormone,化学与生物合成 聚碘 碘的氧化 酪氨酸的碘化和T4、 T3 的合成。 甲状腺中的碘浓度比血浆高25倍，甲亢时可达数百倍。 过氧化酶将I-氧化成I2（ATD作用点，故与之不能同时用）。 活性碘在碘化酶的作用下，与
5、甲状腺球蛋白分子中的酪氨酸残基结合，生成碘化酪氨酸。进而合成T4 、 T3 。储存在腺泡内的T4 、 T3可供机体使用50-120天之久；故两次治疗间隔时间一般在3至4个月。,8,Principle 功能亢进的甲状腺组织具有更高的摄碘能力。甲亢组织在131I发射的占95%的 射线电离辐射生物效应的作用下，将遭受部分(cross fire 效应)抑制和破坏，（Teff3.5-4.5d) 达到类似部分切除甲状腺、减少甲状腺激素的形成，缓解或治疗甲亢的目的。,9,Indication,1、 Gravers甲亢患者。 2、对抗甲状腺药物过敏，治疗效果差或无效，治疗后复发者。 3、手术禁忌，术后复发或不
6、愿手术者。 4、 Gravers甲亢伴房颤的患者。 5、 Gravers甲亢合并桥本氏病，ATD疗效差，但摄碘率增高的患者。,10,Relative indication,未成年患者。 甲亢合并糖尿病患者。 白细胞和血小板减少者。 甲亢伴轻中度肾功能不全者。 甲状腺内有“冷结节”不宜手术者。 甲状腺肿大有明显压迫症状者。 重度甲亢服用抗甲状腺药物，症状已减轻者。 甲亢合并肝损害者。,11,Contraindication,1）妊娠或哺乳期甲亢患者。 2）甲亢伴近期心肌梗塞患者。 3）甲亢合并严重肾功能不全者。 4）甲状腺极度肿大有明显压迫症状 者（胸骨后）。 5) 重度突眼者。,12,Ther
7、aputic method,治疗前准备 1、相关体检。 2、相关检查和检验。激素、抗体水平；血常规、肝肾功能、必要时查电解质（周麻）；心电图、超声（结节、大小。有房颤者加作超声心动图等）。 3、禁碘。停ATD两周以上 。 4、受体阻滞剂的应用。 5、摄碘率40%；和有效半减期3天。甲状腺重量测定。 6、签署知情同意书，明确告知具有发生甲状腺功能减低 的可能及应对。,13,131I治疗剂量的确定（固定剂量法、计算剂量法）,服用量=甲重（g）x 每克甲腺期望131I活度/甲状腺最高摄131I率（%）,此是按有效半减期5天设定的。 方法 一次空腹口服。15mCi,则分次给药，间隔-天。 增量因素：甲
8、状腺大、质硬；有效半减期短(摄碘率高峰明显前移者)、TRAb高者；年老、病程长（有明显并发症者）；长期ATD治疗效差等。 减量因素：甲状腺小、质软；有效半减期长；年轻、病程短等。 重复治疗：3-6个月。 综合治疗：ATD、激素、受体阻滞剂等（心率100次/分） 。,14,注意事项,甲亢伴心衰、周期性麻痹者需对症处理,病情稳定后治疗。 对房颤病人病情进行评价，处理；超声对血管进行检测；血栓的预防性用药。 服131I 2h后方可进食，继续禁服含碘食物及药物。 避免感染、精神刺激和过度劳累；避免并及时处理2周内可能发生的甲状腺危象。 Graves眼病严重者，须综合治疗或用其他方法治疗。 避免与小孩密
9、切接触至少一周，收集尿液统一处理。 定期复查甲状腺激素含量，及早发现处理甲减。 未愈者，6个月后，可再次治疗；宜重新计算剂量，并根据实际情况增减。 育龄女性治后半年内避孕。怀孕前必须查甲功，并请内分泌医师对甲状腺激素进行必要调整。,I-131治疗后副反应与合并症,1.早期，乏力、头晕、恶心、局部肿痛或皮肤瘙痒可不处理或对症处理。 2.治疗后2周内，甲亢危象的发现和救治。 3.治后2%-5%的病人可发生一过性甲低。6-12个月一般可缓解。一年以后部分病人会发生晚发甲减，约为2.7%5.2%。甲减患者需长期服用甲状腺激素进行替代治疗。 4.个别甲亢合并重症肌无力和少数甲亢凸眼治疗后无变化或加重。,
10、16,Evaluation of curative effect,西氏内科认为它是目前最有效的疗法。 1） 一次治愈率50-80%，总有效率在90%以上，复发率为1-4%。 2）甲亢合并周期性麻痹、重症肌无力、房颤、风心、高心、冠心、糖尿病、突眼等会有部分减轻或痊愈，但个别重症肌无力及突眼无变化或加重。,17,二、Treated plummer disease with 131I,Principle 功能自主性结节分泌过量的甲状腺激素，抑制垂体TSH的分泌而使正常甲状腺组织摄I-131下降。一次口服20-30mci（740-1110 MBq）131I，正常甲状腺组织因处于功能抑制状态而不或很少
11、摄取131I，而主要聚集在腺瘤内，腺瘤受到高度选择性照射而被破坏。,18,19,Plummer disease,20,Indication 1、甲亢、甲状腺显像为功能自主性腺瘤，周围正常甲状腺组织完全或基本受抑制。 2、伴心律不齐、房颤、有手术禁忌症或拒绝手术者。 Contraindication 1、妊娠和哺乳期患者。 2、严重肾功不全者。 3、怀疑甲状腺有恶性病变者。 Method 1、甲状腺显像，结外甲状腺达充分抑制（保护正常及确诊腺瘤后）施治，否则可使用甲状腺激素达到抑制以及之后用1个月以防结外摄取。 2、结节3cm 20-40mci。并参照摄碘率及Teff加以调整。 3、一次性空腹口
12、服。,21,Evaluation of curative effect,1、4-8个月热结节渐消失。 2、周围正常甲状腺组织恢复摄碘功能，血清相关激素恢复正常。 3、如治后一年热结 节仍存在，可考虑第二疗程。 4、个别甲减患者需用替代疗法。,22,治疗前后对比,23,三、Treated metastasis of thyroid cancer with 131I,Principle ：分化型甲状腺癌即乳头状癌、滤泡癌（对未分化和髓样癌无效）具有摄碘功能，大剂量给131I后，转移癌组织受到-射线的照射而被治疗。 Indication ：不能手术切除的具有摄131I功能的分化型甲状腺癌转移灶。 C
13、ontraindication ：1、未分化癌和髓样癌或甲状腺全切后转移灶仍无摄碘功能。 2、WBC3.0x 109/L或肝肾功能严重受损。 3、妊娠及哺乳。术后创口未愈合者。,24,Method ：1.治前尽可能手术切除原发灶和转移灶。 2.禁碘4周、停服甲状腺激素4-6周。TSH增高时行131I 全身显像。 3.Tg失去正常来源，增高即为转移灶来源可能 。 4.给药方法可一次大量或分次小量。成人不大于800mci；儿童不超过500mci. 5.用131I后，尽快（24h左右）用上甲状腺激素。 6.治疗时应在符合行业的国家防护标准的专用病房住院。 主要副作用为：骨髓抑制及非常少见的肺纤维化。
14、 Evaluation of curative effect ：摄131I强的小病灶疗效佳。10年存活率90%。 软组织-颈淋巴结-肺-骨转移灶疗效依次降低。 治后病人需终身服用甲状腺片。,25,26,四、Treated Bone Metastasis of Tumors with Radionuclide,肺癌、乳癌、前列腺癌等最常发生骨转移。 癌性骨痛是影响晚期癌症患者生活质量的重要因素。 对于广泛多发性的骨转移灶，采取静脉注射亲骨性放射性药物，全身内照射治疗，达到减轻肿瘤患者痛苦、提高生存质量、延长生存时间的目的。,27,Principle,具有亲骨而又不被骨髓细胞明显摄取的放射性药物（
15、153Sm-EDTMP 、 188Re-HEDP 和 89Sr-Cl2）引入机体，在骨转移灶浓聚，其发射的-射线使肿瘤细胞破坏，缓解骨痛，抑制病灶增长（瘤/骨为225；瘤/骨髓为10）。89Sr-Cl2治后90天，治疗药物仍可在病灶滞留20%-80%之多。,28,常用药物,T1/2 energy featrue 153Sm-EDTMP 46.3h 0.725Mev - &r 188Re-HEDP 16.9h 2.12Mev - &r 89Sr-Cl2 50.5d 1.46Mev -,29,Indication ： 临床确诊的骨转移癌(异常放射性浓聚)。 骨痛剧烈，镇痛无效。 放化疗效不佳。 W
16、BC3.0x 109/L, PLT80 x109/L。 Contraindication 转移灶仅为溶骨性冷区，呈空泡。 有严重骨髓功能障碍者。 进行过细胞毒素治疗者（6周内）。 肝肾功能严重受损。,30,Method ：与最后一次放化疗间隔一个月。一次静脉注射，3-6个月后可重复。 Evaluation of curative effect ：骨痛缓解率约70-90%，常在1-2周出现。骨髓抑制是暂时的，一般可自行缓解。治后5-10天“闪烁”骨痛常预示着较好的疗效。,31,患者1 治疗前（2001年8月）,32,患者 1 治疗后 03年 2 月,33,五、Treated Pheochromo
17、cytoma with 131I-MIBG,Principle ：131I-MIBG与去甲肾上腺素有着相似的吸收和贮存机制，和肾上腺素能受体有高度的特异性结合能力，引入人体后能被富含肾上腺素能受体的神经内分泌肿瘤摄取，同时能浓聚于类癌及甲状腺髓样癌，利用-射线达到治疗作用。,34,Indication ： 嗜铬细胞瘤（良、恶）、神经母细胞瘤、甲状腺髓样癌、类癌等。 无法手术者。 软组织及骨转移者。 放化疗无效者。 预期存活一年以上。 由于分泌大量儿茶酚胺引起的药物不能控制的高血压。 Contraindication ： 肿瘤组织不能有效浓聚131I-MIBG。 病情危重患者。,35,Metho
18、d,1、停用一切影响131I-MIBG吸收的药物如利福平、胰岛素、生物碱等。 2 、治疗前三天起口服复方碘溶液至治后一月以封闭甲状腺。 3、用CT、B超测靶体积,以ECT测摄取率及Teff 。. 4、根据肿瘤的大小及摄取率等因素确定剂量200mci/5mg。 5、131I-MIBG入5%糖盐水500毫升中静脉滴注，90min滴完，以防高血压危象（即从储存颗粒中置换出去甲肾上腺素）。 6、滴注中5min测一次心率、血压及心电图，治后24小时内每小时测一次。 7、重复治疗一般在3-5个月后。 疗效评价 Evaluation of curative effect ：主要根据高血压的改善和尿中儿茶酚胺
19、水平的减低。,36,六、Treated hematic disease with radionuclide,32P治疗真性红细胞增多症和原发性血小板增多症 磷是合成DNA及RNA的重要原料，引入体内后主要被骨髓、淋巴结、肝脾及骨骼摄取；并被增殖分裂迅速和代谢旺盛的细胞利用。异常增生的幼稚红细胞和巨核细胞较正常细胞分裂得快，有较多的32P进入(T1/2 14.3d)，粒子对骨髓中异常增生的病理细胞产生电离辐射生物效应，达到了使生成旺盛的红细胞和血小板减少的目的。,37,七、Interventional therapy with radionuclide,放射性核素介入治疗是利用穿刺、植入或插管等
20、手段，经血管、体腔、囊腔组织间，将具有高比活度的放射性药物的液或固体载体引入病灶内。它提高了疗效；避免了对正常组织的照射。目前主要用于组织间、腔内（体腔、关节腔）和动脉介入核素治疗。,38,1、放射性核素动脉内 介入治疗,结合常规的栓塞介入治疗，将32P 或90 Y 玻璃微球、131I明胶微球经动脉插管直接注入肿瘤病灶区域，一方面微球栓塞造成肿瘤血供阻断，另一方面利用核素的射线杀伤肿瘤，达到双重治疗作用。,39,2、放射性胶体32P腔内介入治疗,注入体腔内的放射性胶体其粒子对渗出液内的游离癌细胞和播散在浆膜表面的肿瘤结节进行照射，浆膜组织及其小血管和淋巴管也会受照射而纤维化和闭塞其管腔，由此达
21、到抑制肿瘤细胞生长和减少渗出液的目的。注射胶体磷酸铬胸腔5-15mci，腹腔10-20mci；关节腔一般5mci。,40,3、放射性核素组织间介入治疗,将32P胶体、90Y 玻璃微球或125I 粒子源引入到肿瘤的实质当中，在其长时间滞留中，利用-的电离辐射生物效应直接抑制或杀伤肿瘤细胞。如前列腺癌、原发性肝癌和颅咽管肿瘤等。,41,125I粒子治疗,放射性125I粒子结构如图，中心是银棒将放射性125碘吸附在其表面，外面用0.05mm厚的钛合金激光焊接成外壳，制成长4.5mm、直径0.7mm的放射性125碘粒子棒。,42,44,Indication,(1) 恶性肿瘤无法用其他方法治疗或效果不佳
22、者。 (2)恶性肿瘤术后复发难以再手术者。 (3)需要保留的重要功能性组织，如脑深部的肿瘤。 (4)患者不愿意进行根治性切除的病例，子宫内膜癌、舌癌等。 (5)手术中为预防肿瘤局部扩散，增强根治性效果， 进行预防性植入。 (6)预计治疗后，手术成为可能或可减轻手术难度者。,45,八、皮肤病核素治疗,将32P均匀吸附在滤纸或银泊上或90Sr涂布在陶瓷等固体物质上，活性面上再敷以铝片或银箔制成一定形态、大小的敷贴器。利用32P或 90Sr的子体90Y发射的-射线的辐射作用达到治疗目的。,46,敷贴器,手柄10cm,22cm,47,适应症 1、顽固性局限性皮肤疾病,瘢痕疙瘩 神经性皮炎 慢性湿疹 毛
23、细血管瘤,2、黏膜疾患 3、眼部疾病,48,九、其他核素治疗,1 血管成型术后核素内照射治疗预防再狭窄（再狭窄6个月20%50%）(通过阻碍核酸、蛋白合成，抑制新生内膜形成) 2 类风湿关节炎治疗（清除体内自由基、防免疫复合物形成 、 消炎镇痛、免疫抑制） 3 骨关节病核素治疗 绒毛结节性滑膜炎手术后约2周至2个月内引入磷-32胶体。,49,十、Development of Radionuclide Therapy,一、核射线 - ，Auger electron (俄歇电子) 粒子的治疗 粒子在内照射时具有极强的细胞毒性, 而其短射程对正常组织影响较小。 硼中子俘获治疗:10B(n, )7Li
24、（外、内照射的结合） 质子治疗 使用质子加速器加速带正电的高能质子束，在精确控制下射入人体。极高的能量准确地释放到病变部位，达到治疗效果。 重离子治疗 指加速重离子（原子序数2，失去部分或全部电子的原子，形成带正电子的原子核，如碳离子等）使之处于高能状态，并在束流上给予控制，以治疗恶性肿瘤。,二、 肿瘤核素靶向治疗,主要包括：放射免疫治疗、受体介导的靶向治疗、基因靶向治疗及化疗药物联合核素治疗四个大类。 1、肿瘤的放射免疫治疗 放射性核素标记抗体与肿瘤细胞表面抗原特异结合，以核射线的辐照作用治疗肿瘤。 分子靶点:肿瘤细胞高表达分子 药物载体:特异性抗体 治疗武器:(-射线)核素,50,51,2
25、、受体介导靶向治疗 利用放射性核素标记的配体（神经递质、激素、药物或毒素等）与肿瘤组织内相应受体结合成放射性受体、配体复合物，以核射线的辐照作用治疗肿瘤。 分子靶点:肿瘤细胞高表达受体 药物载体:受体的配基及其类似物 治疗武器:(-射线)核素,52,3、基因介导的核素治疗,反义治疗 antisense therapy 反义治疗是以反义寡核苷酸为基础的一种基因治疗。反义寡核苷酸是一段与mRNA或DNA特异结合并阻断其表达的人工合成DNA分子。它通过封闭或抑制肿瘤细胞或病毒的关键编码基因来特异性抑制肿瘤细胞增殖或病毒复制。 放射性反义治疗即用放射性核素标记反义寡核苷酸，在其封闭肿瘤癌基因的同时，对
26、癌细胞进行内照射治疗。,反义治疗,分子靶点:原癌基因 药物载体:反义寡核苷酸 治疗武器:(-射线)核素,53,4、化疗药物联合核素治疗 放射性核素标记亲肿瘤的化疗药物，可将核素、化疗结合起来。是一种在细胞内将化疗与放疗结合起来治疗肿瘤的新途径。,54,55,英文小结,Radionuclide therapy is application of radionuclide in field of medical therapy.In routine clinical practice, 131I(iodine) treated hyperthyroidism , thyroid cancer me
27、tastasis focus, and 89Sr(strontium) ,153Sm(samarium) treated osseous metastasis and 32P(phosphorus) treated hematal disease and many kinds of interventional therapy , guide therapy and so on in common use. Indications of radionuclide therapy are very important in this chapter.,56,思考题及参考书目,131I治疗甲亢的原
28、理、适应证、相对适应证。 增加或减少131I治疗甲亢剂量的因素有哪些？ 131I治疗甲亢后可能发生的主要问题及对策。 决定131I治疗甲状腺癌转移灶是否有效的主要因素。 治疗骨转移癌常用的核素及其各自的特点。 网络搜索建议关键词 放射性核素治疗 Radionuclide therapy 1. 谭天秩主编临床核医学 P1212-1371 2. 王荣福主编核医学 P 159-178 3.Robin RG , Preston DF et al. Radionuclide therapy of intractable bone pain: emphasis on Strontium-89.Semin Nucl Med,1992,22:28-32,
