1、恩度联合放射治疗胸部肿瘤恩度联合放射治疗胸部肿瘤内容提要v研究背景研究背景v恩度联合放射治疗胸部肿瘤恩度联合放射治疗胸部肿瘤v恩度在放疗中应用的方法改进恩度在放疗中应用的方法改进一、研究背景一、研究背景 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.肿肿瘤瘤细细胞胞的的十十大大基基本本特特征征 肿瘤血管生成肿瘤血管生成n 肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 mm-3 mm，其生长处于休眠状态
2、。n 当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产物的排出就出现不足。n 一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。n 肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。血管生成是肿瘤生长转移血管生成是肿瘤生长转移和治疗反应中最基本因素和治疗反应中最基本因素6180019711983&19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的发表:Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出
3、新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990s血管生成理论的进展历程Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Sho
4、ws Oncogene,6(9)(1991),p.1677“饿死肿瘤疗法饿死肿瘤疗法”理论提出者理论提出者哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任1994 1994 年发现血管抑素年发现血管抑素 Angiostatin,1997 年发现内皮抑素年发现内皮抑素 EndostatinJudah Folkman教授教授 抗血管生成治疗抗血管生成治疗血管正常化理论Jain博士荣获ASCO 2012年度肿瘤科学奖抗血管生成：重塑肿瘤血管回归正常q 抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤紊乱的血管网，
5、使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。由血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。由于改造了肿瘤微环境，于改造了肿瘤微环境，将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应.Jain RK.Nature Med,2001,7(9):987-989Jain RK.Taming vessels to treat cancer.Sci Am.2008 Jan;298(1):56-63.氧效应与氧增强比（OER）血运好的组织静脉动脉空气纯氧放射敏感性氧分压（kPa）Gray LH.
6、British Journal of Radiology,1953,26:638 JainJain的理论的理论 Jain 提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压。q 肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞凋亡q 血管内皮细胞凋亡血管内皮细胞凋亡q VEGFVEGF等各种细胞因子等各种细胞因子的表达的表达q 乏氧与再氧合乏氧与再氧合q 肿瘤血管再生肿瘤血管再生q 肿瘤微环境改变肿瘤微环境改变放疗联合抗血管生成治疗的基础?q 抑制血管内皮细胞抑制血管内皮细胞q 抑制抑制VEGFVEGF等各种细胞等各种细胞因子的表达因子的表达q 提高氧
7、分压提高氧分压q 血管正常化血管正常化q 改善肿瘤微环境改善肿瘤微环境抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞1.辐射可诱导肿瘤细胞辐射可诱导肿瘤细胞VEGF的表达，的表达，VEGF一方面促进血管一方面促进血管内皮细胞增殖，另一方面对辐射造成的损伤有保护作用。因内皮细胞增殖，另一方面对辐射造成的损伤有保护作用。因此，抗血管生成既可以抑制内皮细胞增殖又可以削弱内皮细此，抗血管生成既可以抑制内皮细胞增殖又可以削弱内皮细胞的保护机制，从而增强对内皮细胞的杀伤。胞的保护机制，从而增强对内皮细胞的杀伤。2.辐射本身也可以杀伤内皮细胞，两者联合可以发挥协同作用，辐射本身也可
8、以杀伤内皮细胞，两者联合可以发挥协同作用，进一步引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡。进一步引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡。IInt J Radiat Oncol Biol Phys.2007 March 1;67(3):870878.nt J Radiat Oncol,Biol,Phys.2010,76:574-582Lung Cancer.2011 May;72(2):165-71.抗血管生成是放疗更好的补充。是放疗联合治疗的最佳伙伴之一。二、恩度联合放射治疗胸部肿瘤二、恩度联合放射治疗胸部肿瘤l 1997 年发现于年发现于Folkman实验室，是实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白一种动物体内天然存在
9、的蛋白l 含有含有184个氨基酸，分子量为个氨基酸，分子量为20KDl 具有具有强烈抑制血管强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性生成的作用，几乎无毒性l 2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、恩度、Endostar）成功上市）成功上市更高活性的内皮抑素：恩度Endostatin Endostar耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:15mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118
10、.Endostar更高活性更高活性恩度治疗NSCLC的 期临床NSCLC初治或复治初治或复治493例例PS 0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21随随机机分分组组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt全国全国 24 个中心。个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治初治：复治=2：1试验组：对照组试验组：对照组=2：
11、1CDDP30mg/m2d1-14两组患者生存Kaplan-Meier曲线试验组中位生存期延长了试验组中位生存期延长了5 5个月（个月（14.9 14.9 月月VS 9.9 VS 9.9 月月,延长延长 5.0 5.0 月，月，P P 0.0001 0.0001），1 1年生存率提高年生存率提高31.29%(31.29%(P P 0.0001)21+12恩度联合放射治疗非小细胞肺癌Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011 恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌乏氧显像和乏氧显像和HIF-1同时同时阳性的阳性的NSCLC初治患初治患者（
12、者（50例）例）年龄年龄75岁；岁；卡氏评分卡氏评分70分分肝肾功能正常，无其它肝肾功能正常，无其它明显器质性病变者和放明显器质性病变者和放化疗禁忌症者化疗禁忌症者 临床分期为临床分期为-期，期，无远处转移无远处转移随机随机1:1主要终点为ORR（CR+PR），次要终点为u局部控制率、生存率u安全性联合组单放组2007年3月-2009年3月Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌联合组联合组单放组单放组1y local control rate
13、s(%)78.98.468.17.82y local control rates(%)63.67.243.45.7OS(M)21.10.9716.50.95N=25N=25Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌Phase I/II trial of recombinant human endostatin in combination with concurrent chemo-radiotherapy in the patients with stage III non-small-cell lung cancer Authors:M
14、ing Chen1,Yong Bao2,Fang Peng2,Qi C.Zhou2,Zhong Hua Yu3,Jian Cheng Li4,Zhi Bin Cheng5,Long Chen6,Xiao Hu2,Yuan Y.Chen1,Jin Wang1,Hong Lian Ma1 1Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou/CHINA,2Sun Yat-Sen University Cancer Center,and State Key Laboratory of Oncology in South China,Guangzhou/CHINA,3The Affil
15、iated Hospital of Guangdong Medical College,Zhanjiang/CHINA,4Fujian Provincial Tumor Hospital,Fuzhou/CHINA,5The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University,Zhuhai/CHINA,6The Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University,Nanning/CHINA浙江省肿瘤医院 陈明 等 Ming Chen,J Thorac Oncol.2013 Nov;8(
16、suppl 2):S410-S411恩度与同步化放疗联合治疗恩度与同步化放疗联合治疗III期期NSCLC的临床试验的临床试验恩度联合放射治疗非小细胞肺癌Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):161-6.ClinicalTrials：NCT 01218594研究设计Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):161-6.入组病人入组患者(n=48)男/女38/10年龄55(3572)PS0/121/27体重5/5%21/27a/B8/40鳞癌26腺及其他22Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):161-6.83%83%的患者
17、是的患者是IIIBIIIB期，期，65%65%的患者已经的患者已经N3N3期期生存情况重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCLC安全可行，且表现安全可行，且表现出可观的生存率和局部控制率。出可观的生存率和局部控制率。Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):161-6.PFS：中位：中位9.9个月个月OS：中位：中位24 个月个月1Y local control75%2Y local control67%3Y local control51%1Y PFS48%2Y PFS27%3Y PFS16%1Y OS81%2Y
18、OS50%3Y OS30%SWOG1909 MST 15 OS rates for 1-,2-,and 3-years of 58%,33%and 17%肿瘤血管和功能的缺陷导致肿瘤乏氧，进而影响放化疗肿瘤血管和功能的缺陷导致肿瘤乏氧，进而影响放化疗的效果的效果 抗血管生成药物恩度在一定的时间窗口可以增强放射的抗血管生成药物恩度在一定的时间窗口可以增强放射的效应效应 恩度联合同步化放疗这一治疗方案安全可行，且显示出恩度联合同步化放疗这一治疗方案安全可行，且显示出良好疗效。该联合方案用于治疗局部晚期良好疗效。该联合方案用于治疗局部晚期NSCLC患者患者值得未来进一步研究和探索。值得未来进一步研究
19、和探索。临床试验结论Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):161-6.恩度联合放疗食管癌-基础研究 江苏省人民医院的孙新臣等研究者人食管癌Eca109裸鼠移植瘤模型进行放射治疗(RT)和/或恩度治疗，在治疗过程中持续记录肿瘤体积生存乏氧和血管参数的变化，作为评估肿瘤治疗反应的指标。食管鳞癌细胞系(Eca109和TE13)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)被发展建立模型使用于观察体外恩度和RT治疗的效应和毒性。同时还对缺氧诱导因子(HIF-1)和血管内皮生长因子(VEGF)两个指标作评价。rh-Endo improves the radioresponsiveness o
20、f ESCC in vivo.The improved radioresponse with rh-Endo is associated with decreased expression of HIF-1 and VEGF.分子机制的研究表明，恩度放射增敏效应可能是由于肿瘤细胞与分子机制的研究表明，恩度放射增敏效应可能是由于肿瘤细胞与内皮细胞间相互调控，涉及到内皮细胞间相互调控，涉及到HIF-1和和VEGF的表达。的表达。恩度可能在食管鳞癌尤其联合放射治疗的一个潜在的抗血管生成恩度可能在食管鳞癌尤其联合放射治疗的一个潜在的抗血管生成药物，放射增敏效应归因于其重塑肿瘤血管药物，放射增敏效应归因
21、于其重塑肿瘤血管(促使肿瘤血管正常促使肿瘤血管正常化化)和减轻乏氧的作用。和减轻乏氧的作用。恩度联合放疗食管癌-基础研究 恩度联合同步放化疗治疗食管鳞癌Br J Radiol.2012 Nov;85(1019):e1104-9.研究设计v方法：研究回顾分析了38例不可切除非转移的IV期食管鳞癌患者回顾分析38例不可切除非转移的期食管鳞癌患者18例，恩度+5-氟尿嘧啶/顺铂 放化疗20例，5-氟尿嘧啶/顺铂放化疗ORRPFS安全性结 果Br J Radiol.2012 Nov;85(1019):e1104-9.18.2 m18.2 m11.6 m11.6 m18.2 months vs 11.6
22、 months p=0.044.组组 别别CRT+ECRTCR*44.4%30%1yOS*72%50%3yOS*32%22%TTP*11.3M8.1MMST*18.2M11.6M未发现与恩度相关的毒性未发现与恩度相关的毒性,无无SAE发生，无新发生的病灶发生，无新发生的病灶*p0.05【ASCO2015ASCO2015】重组人血管内皮抑素联合放化重组人血管内皮抑素联合放化疗疗治治疗局部晚期食管鳞癌的随机对照疗局部晚期食管鳞癌的随机对照II II期研期研究究治疗前后进行CT灌注成像和免疫组化染色肿瘤微血管密度(MVD)的评估。ChiCTR-TRC-13003908.四川省肿瘤医院放疗科李涛等局部
23、晚期食管鳞癌(PS 0-1分)恩度组(恩度7.5mg/m2d1-d14,多西他赛(75 mg/m2 d1),顺铂(25 mg/m2，D1-D3),调强放射治疗(IMRT，60-66 Gy/30-33次/6-7周)，对照组多西他赛(75 mg/m2 d1),顺铂(25 mg/m2，D1-D3),调强放射治疗(IMRT，60-66 Gy/30-33次/6-7周)，主要终点：总生存期(OS)；次要终点为重组人血管内皮抑制素对血管生成的影响，无进展生存期(PFS)，客观缓解率(ORR)恩度联合CRT相比单独CRT可以导致肿瘤血流量(BF)、血容量(BV)和肿瘤MVD明显减少(P21+12氧效应及乏氧细
24、胞的氧效应及乏氧细胞的再氧合再氧合表1 28初治患者临床资料特征方案一组方案二组年龄（中位年龄）43704673性别 男1211女23病理 鳞癌98腺癌56TNM分期 IIIA期84IIIB期36IV期34TNM方案一(N=14)方案二(N=14)NCRPRSDPDRRNCRPRSDPDRRIIIA8240275.0%4210175.0%IIIB3021066.7%6051083.3%IV3020166.7%4031075%随访至2015年1月15日，“方案一组方案一组”和和“方案二组方案二组”至肿瘤进展时间分别为至肿瘤进展时间分别为9.6月和月和11.5月，月，1年年PFS分别为分别为40%
25、（8/20）和）和50%（10/20），），1年年OS分别为分别为70%（14/20）和）和80%(16/20),2年年OS分别为分别为25%（5/20）和）和40%（8/20），中位生存期分别），中位生存期分别为为19.9月和月和22.7月月。方案二组总体疗效有提高趋势方案二组总体疗效有提高趋势，但差异均无统计学意义（P0.05）。不良反应方案一组(N=20)方案二组（N=20）IIIIIIIV概率IIIIIIIV概率放射性气管炎002010%011010%放射性肺炎300015%01005%放射性食管炎300015%400020%放射性皮炎01005%00000骨髓抑制028155%303
26、135%胃肠道反应210015%200010%转氨酶升高10005%10005%肌酐升高10005%00000常见的不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐及III度放射性气管炎、放射性肺炎、放射性食管炎，两组差异均无统计学意义。四、小四、小 结结总结和展望抗血管生成治疗在诸多方面有益于放化综合治疗，已经成为抗抗血管生成治疗在诸多方面有益于放化综合治疗，已经成为抗肿瘤治疗不可或缺的部分。肿瘤治疗不可或缺的部分。基础研究提示恩度联合放疗能产生基础研究提示恩度联合放疗能产生1+121+12的疗效：关键在于恩度的疗效：关键在于恩度有放疗增敏。第二为血管正常化，改善乏氧。有放疗增敏。第二为血管正常化，改善乏氧。临床研究初步证实：恩度联合放化综合治疗临床研究初步证实：恩度联合放化综合治疗NSCLCNSCLC和食管癌，具和食管癌，具有良好的近期疗效和局部控制率。值得临床使用和进一步探索有良好的近期疗效和局部控制率。值得临床使用和进一步探索。放疗中恩度应用的时间和方法有待进一步和放疗时间相适应并放疗中恩度应用的时间和方法有待进一步和放疗时间相适应并研究出最佳方法。研究出最佳方法。谢谢！谢谢！
