1、抗心律失常药物在房颤节律控制中抗心律失常药物在房颤节律控制中的研究进展的研究进展 中山大学附属第一医院 唐安丽 www.escardio.org 2010ESC指南更新：房颤的自然进程和处理措施的定位指南更新：房颤的自然进程和处理措施的定位 抗心律失常药物（ADDs）仍是房颤治疗的重要手段 抗心律失常药物在房颤节律控制中抗心律失常药物在房颤节律控制中的研究进展的研究进展 Part I 抗心律失常药物（ADDs）复律的研究进展 Part II 抗心律失常药物（ADDs）维持窦律的研究进展 抗心律失常药物复律的应用概况抗心律失常药物复律的应用概况?多个小型临床研究证实某些 Ic类及III类药能有效
2、转复房颤，但仍缺乏大型临床研究证据?药物复律较电复律简便，但成功率不如电复律，是不伴有血流动力学障碍房颤的重要复律手段?药物复律的主要风险是 ADDs的毒性作用 节律控制中常用的节律控制中常用的ADDs ADDs?我国心房颤动：目前的认识和治疗建议2012年?用于复律的ADDs：胺碘酮、普罗帕酮、多菲利特、伊布利特等?用于维持窦律的ADDs：胺碘酮、多菲利特、普罗帕酮、受体阻滞剂、索他洛尔等 普罗帕酮在房颤复律中的应用普罗帕酮在房颤复律中的应用?普罗帕酮普罗帕酮 Ic类药物,转复律41%-91%适应范围：早期多个安慰剂对照研究证实静脉注射普罗帕酮对于初发房颤有效，但对持续性房颤效果有限 用法：
3、2mg/kg，静脉注射，观察10min 或口服450-600mg，口服 转复时间：静注 30min-2h；口服 2-6h 禁忌：器质性心脏病患者，心衰、严重肺部疾病 胺碘酮在房颤复律中的应用胺碘酮在房颤复律中的应用?胺碘酮胺碘酮 静脉用药转复成功率为 34%-69%；口服用药15%-40%合并器质性心脏病或心力衰竭时，胺碘酮复律相对安全 胺碘酮心脏外不良反应多（甲功异常、肝功能损害、静脉炎等）胺碘酮在房颤复律中的应用胺碘酮在房颤复律中的应用 静脉注射与口服胺碘酮房颤复律的比较 给药方式 剂量 转复时间 成功率 不良反应 静脉注射 3-7mg/kg，30-60min，静滴0.6-1.2g/d，改
4、为口服，总量至6-10g后0.2-0.4g/d维持 数天至数周 34%-69%低血压、心动过缓、QT延长、消化道症状、便秘、静脉炎、扭转型室速（罕见）口服 0.6-0.8g/d,总量至6-10g后改0.2-0.4g/d维持 15%-40%静脉注射及口服胺碘酮，在复律成功率方面差别较大 胺碘酮近年来在欧美指南中地位稳定胺碘酮近年来在欧美指南中地位稳定?2010ESC指南中，静脉胺碘酮推荐用于器质性心脏病患者新发房颤的复律，证据级别为 IA?2012ESC指南对此未作修改。?2006ACCF/AHA/HRS房颤指南中对持续持续时间少于或超过7天的房颤进行复律，可选用静脉或口服胺碘酮（IIa A）?
5、2011ACCF/AHA/HRS房颤指南对此未作修改对此未作修改 静脉胺碘酮在房颤中的使用方法静脉胺碘酮在房颤中的使用方法?无论是转复还是控制室率，用法都是一样 负荷量：5mg/kg，1小时给入 维持量：50mg/小时?用药至转复（或宣布失败）或室率控制在80-100次/分?若需要，可接口服。伊布利特在房颤复律中的应用伊布利特在房颤复律中的应用?伊布利特伊布利特 III类药物 适用范围：新近发作（数周内）的房扑或房颤 用法：静脉注射，1mg，等待10min，重复 转复时间：一般在1h内 禁忌：射血分数严重低下或心衰患者 伊布利特的心脏电生理作用?伊布利特对心脏各部位作用的比较 对心房肌的作用明
6、显强于心室肌 心房肌的有效不应期延长 90110 心室肌的有效不应期延长 1020%对房室结的作用强于窦房结.伊布利特的心脏电生理作用?伊布利特对预激综合征患者的旁路水平的影响 旁路 用药剂量 用药前ERP 用药后ERP 显性旁路 伊布利特 2mg i.v 275 40ms 320 63ms 隐匿旁路 283 56ms 345 82ms Circulation,1996；94:16131621 伊布利特临床应用中国专家共识伊布利特临床应用中国专家共识 共识1：1.房颤和房扑复律时首选（I，A）发作时间90天，房扑，54%87%，房颤，31%77%.2.疗效优于普罗卡因胺、普罗帕酮、索他洛尔，同
7、时也避免 了这些药物引起的低血压，房扑转复率明显高于胺碘酮房 颤复律疗效相当。3.房颤直流电复律前的辅助用药，有效的提高电转复律的成 功率和预防复律后房颤的早期复发。4.对于心脏外科手术后发生的房颤或房扑可作为药物复律首 选药物。伊布利特临床应用中国专家共识伊布利特临床应用中国专家共识 5.对血流动力学稳定的房颤经旁路前传的患者可使用伊布利特复律。6.伊布利特在老年患者（65岁）应用有较好的安全性。7.可有效转复心力衰竭患者伴发的房颤和房扑，但同时要密切监测室性心律失常的发生。8.可用于起搏器植入术中新发生的房颤和房扑的治疗.9.可用于心导管术中新发生的房颤或房扑的治疗，以及房颤导管消融术中和
8、术后房颤的复律。10.可试用于单形性房速、阵发性室上速、房颤消融术后房速，对室性心律失常的应用有待探讨。伊布利特的临床研究进展伊布利特的临床研究进展?在安慰剂对照的临床研究中，证实伊布利特能有效复律新近发作（数周内）的房扑或房颤；但复律持续时间更长的房颤，临床证据仍不充分?Chiladakis JA等和Hongo等发现伊布利特对普罗帕酮复律失败及Ic类ADDs（普罗帕酮和氟卡尼）复律后复发的房颤可能有效?多个研究发现伊布利特复律可发生尖端扭转型室速 Chiladakis JA,et al.J Am Coll Cardio.2004;44:864-8 Hong RH,et al.J Am Col
9、l Cardio.2004;44:864-8 伊布利特导致的尖端扭转型室速伊布利特导致的尖端扭转型室速?Gowda RM等发现单独应用伊布利特，尖端扭转型室速（Tdp）发生率为4%，而且以女性多见?两项伊布利特用于Ic类药物复律失败或复发的临床研究中，Tdp的发生率为1%，推测可能是Ic类药物的抗心律失常作用 因此，必须在有心电监护及心肺复苏设备的情况下使用伊布利特复律，使用前常规检测 血钾和血镁，使用后应至少持续心电监测 4h Chiladakis JA,et al.J Am Coll Cardiol.2004;44:864-8 Hong RH,et al.J Am Coll Cardiol
10、.2004;44:864-8 Gowda RM,et al.J Am Coll Cardiol.2004;95:219-22 伊布利特在房颤复律中的应用伊布利特在房颤复律中的应用?我院利用伊布利特复律房颤一例 患者女性，65岁，持续性房颤行射频消融术，术后房颤仍未转复，静注伊布利特复律。患者用1mg稀释成20ml静脉注射，在注射6min伊布利特后入0.6mg药时房颤复律，期间出现室性早搏多个及短阵室速一次，无需电除颤?12:52:45 患者注射伊布利特患者注射伊布利特?12:57:2912:57:32 体表心电图记录到体表心电图记录到 2种不种不 同形态的室性早搏同形态的室性早搏?12:58:
11、29（注射后（注射后6min）患者出现一次短阵室速（3个室性早搏组成）?12:58:46（注射后（注射后6min）心内电图清楚观察到患者从房颤心律转为患者从房颤心律转为窦性心律?持续监测患者心电情持续监测患者心电情况4h，观察到患者基本节律为窦律，有房性早节律为窦律，有房性早搏为下传及室性早搏，搏为下传及室性早搏，但未再观察到室速发生但未再观察到室速发生 维纳卡兰在房颤复律中的应用维纳卡兰在房颤复律中的应用?维纳卡兰?III类抗心律失常药物，具有高度心房选择性 主要阻断心房特有的Kv1.5通道，对其他多个通道有微弱的阻滞效应 动物实验表明，维纳卡兰的主要电生理作用表现为降低心房的传导速度，延长
12、恢复时间，而不影响心室的除极。?目前已在欧洲上市，用于持续时间 7 d 的非外科术后房颤和持续时间 3 d 的外科术后房颤的转复 维纳卡兰有效性的临床研究进展维纳卡兰有效性的临床研究进展 研究 设计 患者数目 房颤 持续时间 转复时间维纳卡兰VS.安慰组或对照组对比 CRAFT 双盲、剂量研究、安慰剂对照、二期临床试验 56 3-72h 61%vs.5%P0.001 ACT I 双盲、安慰剂对照、三期临床试验 336 3h-45d 51.7%vs.4%P0.001 ACT II 160 3-72h及心血管外科手术后24h-7d 47%vs.14%P0.001 ACT III 265 3h-45
13、d 51.2%vs.3.6%P0.001 ACT IV 非盲、四期临床试验 167 3h-45d 50.9%AVRO 双盲、对照、232 3h-48h 61%vs.5%P0.001?多个临床试验表明维纳卡兰能有效转复新近发作（一周内）的房颤?ACT III、IV研究表明维纳卡兰对持续超过7天的房颤无效 维纳卡兰安全性的临床研究进展维纳卡兰安全性的临床研究进展?总体安全性：Buccelletti F等进行的meta分析发现，维纳卡兰比安慰剂及胺碘酮更快转复房颤，而且没有过高的严重不良事件发生风险?特殊人群的安全性：Torp-Pedersen 等对ACT-试验和Scene 2研究数据分析后发现缺血
14、性心脏病病史并不影响维纳卡兰的用药安全?与药物联用的安全性：ACTI-III研究中，76%维纳卡兰组患者同时应用受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或地高辛，还有24%只接受抗心律失常药物治疗，不良事件的发生无显著性差异 Buccelletti F,al et.J Clin Pharmaol,2011.Trop-Pederson,al et.Int J Cadiol,2011.维纳卡兰安全性的临床研究进展维纳卡兰安全性的临床研究进展 2012ESC指南指出，维纳卡兰 不应用于收缩压低于100mmHg、NYHA III或IV级心衰、新近急性（30天）冠脉综合症或严重动脉梗塞的患者 维纳卡兰未来展望维纳卡兰未
15、来展望?目前，维纳卡兰在多个临床研究中表现出良好的有效性和安全性，是一种有希望的新型ADD?但维纳卡兰的安全性及有效性的临床证据仍比较局限，比如在亚洲人群中的安全性及有效性问题尚不清楚，因此，仍需要更多的临床研究进一步证实。多菲利特在房颤复律中的应用多菲利特在房颤复律中的应用?III类药物 适用范围：能有效转复持续时间不足或超过 1周的房颤 用法：口服，需根据肌酐清除率调整 转复时间：一般在一周内 2011美国指南多菲利特推荐口服剂量 肌酐清除率（ml/min）剂量（mcg BID）60 500 40-60 250 20-40 125 20 禁忌 2012ESC房颤指南 新近发作房颤 的复律选
16、择 近期发作的房颤 血流动力学障碍 无 i.v.胺碘酮 可电复律 紧急复律 患者或医师的选择 重度 中度 i.v.胺碘酮 i.v.伊布利特 维纳卡兰 器质性心脏病 电复律 i.v.胺碘酮 Pill in the pocket 氟卡尼 普罗帕酮 i.v.氟卡尼 伊布利特 普罗帕酮 维纳卡兰 是 否 抗心律失常药物在房颤节律控制中抗心律失常药物在房颤节律控制中的研究进展的研究进展 Part I 抗心律失常药物（ADDs）复律的研究进展 Part II 抗心律失常药物（ADDs）维持窦律的研究进展 1、主要目的是减轻房颤相关症状 2、抗心律失常药物维持窦律的效果不高 3、在临床上AAD治疗效果也只体
17、现在减少房颤的发作而非消除 4、如果一种AAD无效可以选用另一种AAD 5、药物的致心律失常作用或心外副作用较常见 6、选择AAD要主要考虑其安全性而非疗效 抗心律失常药物维持窦律的原则抗心律失常药物维持窦律的原则 2010 ESC指南重要更新指南重要更新 2012ESC指南：药物维持窦律的原则指南：药物维持窦律的原则?口服ADDs可用于复发房颤（阵发性或持续性）的窦律维持?长期应用ADDs维持窦律，安全性为首要考虑因素?复律后口服ADDs短期疗法（4周）可能适用于部分持续性房颤 维持窦律中常用的维持窦律中常用的ADDs ADDs?我国心房颤动：目前的认识和治疗建议 2012年?用于复律的AD
18、Ds：胺碘酮、普罗帕酮、多菲利特、伊布利特等?用于维持窦律的ADDs：胺碘酮、多菲利特、普罗帕酮、受体阻滞剂、索他洛尔等 用于维持窦律的用于维持窦律的I、III类抗心律失常药物类抗心律失常药物 药物 每日剂量 不良反应 适应症 注意事项 胺碘酮 100-400mg 肺纤维化、多发性神经病变、光敏感、消化道症状、肝毒性、甲状腺功能紊乱、眼并发症 一般为二线用药，在左室肥大、心力衰竭、冠心病患者中作为首选 心脏外副作用明显 普罗帕酮 300-900mg 室速、心衰、房扑伴快速性心室率 无或轻微器质性心脏病变 器质性心脏病禁用 多菲利特 500-1000mg 扭转型室性心动过速 无或轻微器质性心脏病
19、变、冠心病及心衰 开始用药阶段应住院 索他洛尔 160-320mg 扭转型室性心动过速、心衰、心动过缓、加重COPD或支气管痉挛 无或轻微器质性心脏病变 哮喘、心衰、肾衰及长QT避免使用 2012ESC指南维持窦性心律药物选择指南维持窦性心律药物选择 胺碘酮是长期节律控制的重要选择胺碘酮是长期节律控制的重要选择?根据原发心脏疾病，以下药物均可用于节律控制：胺碘酮、决奈达隆、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔（I A）。?胺碘酮维持窦律的疗效优于其他药物（I A），但由于其器官毒性，一般在其他药物治疗失败或禁忌时选用（I C）。?NYHA III-IV级，或近期不稳定（一月内有失代偿发作）的NYHA I
20、I级心衰患者，应选择胺碘酮（I B）。www.escardio.org 胺碘酮在心衰患者中的应用胺碘酮在心衰患者中的应用 严重(NYHA III-IV级)或近期(4周内)不稳定心衰伴房颤患者，维持窦律的抗心律失常药物仅限于胺碘酮（I C）胺碘酮是房颤药物复律或使电复律易化的合理选择（IIa B）血流动力学不稳定的急性心衰或低LVEF的患者，推荐胺碘酮作为室率控制的初始治疗（I B）www.escardio.org 胺碘酮在特殊患者中的应用胺碘酮在特殊患者中的应用 静脉给予胺碘酮推荐用于减慢ACS患者房颤的快速心室反应（IC）在具有术后房颤高危风险的患者中，心脏术前应给予胺碘酮作为预防治疗（II
21、a A）胺碘酮应考虑用于肥厚型心脏病患者的节律控制与窦律的维持（IIa C）2012ESC2012ESC：胺碘酮在房颤窦律维持中的选择：胺碘酮在房颤窦律维持中的选择?胺碘酮致室性心律失常作用低，适用范围最广，能用于伴有不同程度器质性心脏病的房颤患者?由于其严重的心脏外副作用，只有在其他ADD不能有效或不适用的情况下作为维持窦律的最后手段 Kathofer,et al.Cardiovasc Drug Rev.2005;23:217-230.决奈达隆决奈达隆 vs.胺碘酮胺碘酮 决奈达隆 CH3SO2HN O(CH2)3N O O(CH2)3CH3(CH2)3CH3 胺碘酮 O(CH2)2N O
22、O CH2CH3 CH2CH3(CH2)3CH3(CH2)3CH3 I I 决奈达隆 vs.胺碘酮?具有与胺碘酮相似的结构，为多通道阻滞剂?与胺碘酮相比无碘源性毒性?维持窦律的效果为中等 决奈达隆的有效性的临床研究进展决奈达隆的有效性的临床研究进展 研究 人数 患者 剂量 主要终点 结果 DAFNE 199 电复律后 400mg b.i.d 600mg b.i.d 800mg b.i.d 第一次房颤复发时间 平均复发天数 决奈达隆组vs.安慰剂组：60vs.5.3(P=0.026)EURIDIS 615 阵发性或持续性房颤复律后 400mg b.i.d 第一次房颤复发时间 平均复发天数 决奈达
23、隆组vs.安慰剂组：96vs.41(P=0.01)ADONIS 630 阵发性或持续性房颤复律后 400mg b.i.d 第一次房颤复发时间 平均复发天数 决奈达隆组vs.安慰剂组：158vs.59(P=0.002)决奈达隆能显著延长房颤的复发时间 决奈达隆安全性的临床研究进展决奈达隆安全性的临床研究进展 研究 入选人数 入选患者 剂量 结果 ATHENA 4628 阵发性或持续性房颤，中等程度心血管事件风险 400mg b.i.d 决奈达隆显著减少心血管事件相关的住院率及全因死亡率 ADROMEDA 67（1000）充血性心力衰竭 EF35%400mg b.i.d 研究终止，因为决奈达隆组发
24、生过多心血管相关的死亡事件 PALLAS 3236（10800）永久性房颤伴有心血管事件风险 400mg b.i.d 研究终止，因为决奈达隆组发生过多心血管相关的死亡事件 相似的临床研究却得出相反的结论，决奈达隆的安全性问题受到质疑 决奈达隆安全性问题的解释决奈达隆安全性问题的解释?关于PALLAS研究 入选患者为永久性房颤患者，与其他研究没有可比性 决奈达隆增加心衰患者死亡率的原因可能与地高辛的联合应用有关?关于ANDROMEDA研究 有充分证据显示，决奈达隆对NYHA IIIIV的房颤患者有害；而决奈达隆对NYHA III或保留射血分数的房颤患者有害的证据尚不充分?目前，在任何决奈达隆的临
25、床研究中，未明确提出其有致心律失常作用 总结?决奈达隆的主要安全性问题存在于心衰患者的应用中，目前，还不能充分解释其原因。?除心衰外，决奈达隆仍是不同程度器质性心脏病的房颤患者维持窦律的选择，但应避免与地高辛联用 2012ESC2012ESC指南对决奈达隆的指引指南对决奈达隆的指引?决奈达隆可用于复发（阵发性或持续性）房颤的窦律维持，效果中等（IA）2012ESC2012ESC指南对决奈达隆做出的指引指南对决奈达隆做出的指引 决奈达隆仍可用于轻度或无器质性心脏病、高血压性心脏改变伴或不伴左室肥大及冠心病房颤患者的窦律维持，应避免对不同程度心衰患者使用 复律后抗心律失常药物治疗策略选择复律后抗心
26、律失常药物治疗策略选择 长期还是短期治疗长期还是短期治疗?目前，口服ADDs维持窦律一直需要长期疗法，长期服用ADDs的安全性问题未能解决?最近，Kirchhof P等发表了Flec-SL研究结果，一种在复律后服用ADDs 4周的短期疗法受到广泛的关注 Kichhof P,al et.Lancet 2012;380:238-246 ADDsADDs维持窦律新思路维持窦律新思路短期疗法短期疗法 Flec-SL（Flecainide Short Long）研究基本资料 基线资料 分组情况 组别 人数 处理 入组患者：635 平均年龄：64Y 男性：64%女性：36%97%患者保留LVEF 6%患者
27、伴冠心病 平均左房直径：47mm 空白组 81 不予ADD治疗 长期疗法组 263 氟卡尼，维持6个月 短期疗法组 261 氟卡尼，维持4周 Kichhof P,al et.Lancet 2012;380:238-246 ADDsADDs维持窦律新思路维持窦律新思路短期疗法短期疗法?Flec-SL（Flecainide Short Long）研究 假设：短期疗法不劣于长期疗法，进行非劣效性检验 随访：6个月，24小时心电图 结论：短期抗心律失常药物治疗的效果低于长期治疗，但有效预防房颤复发 Kichhof P,al et.Lancet 2012;380:238-246 复律后短期疗法存在的问题
28、复律后短期疗法存在的问题?短期疗法并不适合所有的ADDs Hohnloser等应用胺碘酮进行类似的临床研究，结论为短期应用胺碘酮维持窦律远达不到长期应用的效果 Hohnloser研究结果的原因可能与胺碘酮较长的半衰期有关 有鉴于此，其他ADDs是否适用于短期疗法?在短期疗法中效果如何？这两个问题仍需要更多的临床研究证实。2012ESC指南对短期疗法的指引指南对短期疗法的指引?Flec-SL研究提示短期疗法可能有效减少或延迟复律后房颤复发?目前，短期疗法不应作为复律后维持窦律的常规治疗，也不适用于胺碘酮?有高度ADDs不良事件风险或房颤复发不频繁的患者，复律后可尝试短期疗法 总 结?ADDs能转复房颤及减少或延迟复律后房颤的复发，主要目的是减轻房颤相关症状，有其重要的临床价值。?药物的安全性是ADDs治疗的重要考虑因素，长期应用ADDs首要考虑因素为安全性而并非有效性?新型ADDs（如维纳卡兰）及ADDs应用的新方法（如复律后短期疗法）可能为房颤治疗带来新的希望?房颤是一种综合性疾病，需要综合治疗，除了应用ADDs，联合多种方法如抗凝、控制室率、射频消融等能取得更好的效果
