1、常用抗真菌药物特点常用抗真菌药物特点主要内容主要内容“作用于细胞壁作用于细胞壁”的棘白菌素类的棘白菌素类比比“作用于细胞膜作用于细胞膜”的唑类和多烯类的唑类和多烯类更安全吗？更安全吗？常见致病真菌常见致病真菌 曲霉菌属曲霉菌属念珠菌属念珠菌属镰刀菌属镰刀菌属足放线菌属足放线菌属 隐球菌属隐球菌属毛霉菌属毛霉菌属真菌细胞结构特点真菌细胞结构特点真菌细胞真菌细胞细胞膜与细胞壁细胞膜与细胞壁甘露聚糖蛋白-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖几丁质（壳多糖）细胞膜磷脂双分子层麦角固醇-(1,3)-葡聚糖合成酶麦角固醇合成途径角鲨烯14-固醇去甲基酶羊毛固醇麦角固醇DNA/RNA合成抗真菌药物分类抗真
2、菌药物分类作用位点作用位点类别类别药物药物作用机制作用机制真菌细胞膜真菌细胞膜多烯类多烯类两性霉素B制霉菌素多马霉素结合真菌细胞膜麦角固醇，导致细胞膜去极化，对蛋白质和一、二价阳离子通透性增加，导致真菌细胞死亡直接导致真菌细胞氧化损伤唑类唑类咪唑类：咪唑类：酮康唑克霉唑益康唑咪康唑奥昔康唑硫康唑噻康唑三唑类（一代）：三唑类（一代）：氟康唑伊曲康唑抑制CYP3A依赖性酶14-固醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物14-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制三唑类（二代）：三唑类（二代）：伏立康唑泊沙康唑烯丙胺类烯丙胺类阿莫罗芬布替萘芬萘替
3、芬特比萘芬唑类药物也可抑制哺乳动物细胞CYP450系统依赖性染色体合成和药物代谢，因此常与其他药物发生临床相关的药物间相互作用真菌细胞壁真菌细胞壁棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净通过抑制1,3-葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成。抑制该酶可导致真菌细胞壁葡聚糖聚合物缺乏，从而不能对抗渗透压力DNA/RNA合成合成抗代谢药抗代谢药5-氟胞嘧啶（5-FC）可通过胞嘧啶透酶转运进入真菌细胞，在胞浆中经胞嘧啶脱氨酶转化生成5-氟尿嘧啶（5-FU），5-FU可抑制真菌RNA和DNA合成其他其他其他类其他类灰黄霉素通过阻断有丝分裂纺锤体形成，抑制真菌细胞有丝分裂常用抗深部真菌感染药物安全性常用抗
4、深部真菌感染药物安全性种类种类抗真菌药物抗真菌药物 作用位点作用位点观点观点多烯类两性霉素B细胞膜人也有细胞膜，因此安全性不佳三唑类伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑细胞膜人也有细胞膜，因此安全性不佳棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净细胞壁人没有细胞璧，因此安全性良好上述观点是否正确？上述观点是否正确？多烯类药物作用机制多烯类药物作用机制（两性霉素（两性霉素B）两性霉素两性霉素B B的作用位点的作用位点：细胞膜细胞膜上的固醇上的固醇它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B B对麦角对麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也
5、会部分和胆固醇结合，固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固醇结合，而而两性霉素两性霉素B B在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著。麦角固醇麦角固醇细胞膜细胞膜两性霉素两性霉素B与麦角固醇结合与麦角固醇结合作用于细胞膜作用于细胞膜细胞膜穿孔细胞膜穿孔细胞内阳离子漏出细胞内阳离子漏出药物作用后药物作用后药物作用前药物作用前唑类药物作用机制唑类药物作用机制（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑）（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑）唑类唑类的的真正真正作用位点作用位点不在细胞膜不在细胞膜，而是而是细胞内细胞内麦角麦角固醇固醇合成路径上的合成路径上的14-固醇去甲基酶固
6、醇去甲基酶人体内不含人体内不含14-固醇去甲基酶，固醇去甲基酶，唑类唑类从抗真菌作用机制上说从抗真菌作用机制上说是安全的，其不是安全的，其不良反应与其它因素有关。良反应与其它因素有关。细胞膜细胞膜唑类药物唑类药物麦角固醇麦角固醇麦角固醇合成途径角鲨烯毒性固醇毒性固醇抑制麦角固醇合成14-固醇去甲基酶羊毛固醇麦角固醇唑类药物抑制CYP3A依赖性酶14-固醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物14-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制唑类药物唑类药物药物作用后药物作用后药物作用前药物作用前棘白菌素类药物作用机制棘白菌素类药物作用机制（卡泊芬
7、净、米卡芬净、阿尼芬净）（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）卡泊芬净等棘白菌素卡泊芬净等棘白菌素的的真正真正作用位点作用位点不在细胞璧不在细胞璧，而是而是细胞膜上镶嵌细胞膜上镶嵌的的(1,3)葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶人体内不含人体内不含(1,3)葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶，棘白菌素棘白菌素从抗真菌作用机制上说从抗真菌作用机制上说是安全的，是安全的，其不良反应与其它因素有关。其不良反应与其它因素有关。甘露聚糖蛋白-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖几丁质（壳多糖）细胞膜磷脂双分子层-(1,3)-葡聚糖合成酶棘白菌素类药物抑制-(1,3)-葡聚糖合成酶细胞壁-(1,3)-葡聚糖耗损药物作用后药物作用
8、后药物作用前药物作用前常用抗真菌药物作用位点与安全性总结常用抗真菌药物作用位点与安全性总结抗真菌药物抗真菌药物 作用位点作用位点结论结论两性霉素B细胞膜：麦角固醇人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，抗真菌机制存在一定安全性问题伏立康唑氟康唑伊曲康唑细胞内：细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的14-固醇去甲基酶人体无14-固醇去甲基酶，抗真菌机制本身无安全性问题卡泊芬净米卡芬净细胞膜：(1,3)葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分(1,3)葡聚糖）人体无(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌机制本身无安全性问题主要内容主要内容为什么棘白菌素类对为什么棘白菌素类对曲霉菌曲霉菌的的抗菌
9、活性相对较弱？抗菌活性相对较弱？卡泊芬净对曲霉菌的作用机制卡泊芬净对曲霉菌的作用机制卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分-1,3-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用在曲霉菌中，-1,3-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1Bowman et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46(9):30013012Abstr.40th Intersci.Conf.Antimicro
10、b.Agents Chemother.,abstr.1683,2000 Ruta等学者1研究显示（具体见后页图），与两性霉素B不同，卡泊芬净不能从兔肺组织中清除曲霉菌丝，不能减轻真菌负荷。但菌丝破碎后可减轻对血管的侵袭此外，卡泊芬净对菌丝的破坏速度明显低于两性霉素B，因此给曲霉菌丝侵犯血管留下了更多的时间，结果显示治疗期间卡泊芬净组肺损伤平均分显著高于两性霉素B组卡泊芬净对曲霉菌的作用机制带来的结果是：如果宿主免疫细胞无法介入，一旦停药，破碎的菌丝在适宜的环境下仍可恢复正常形态并重新生长1.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.122
11、3卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图图A A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图图B B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图图C C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图图D D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图图E E为图D的放大图；图图F F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。1.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Jan.200
12、2,p.1223卡泊芬净治疗增加残留真菌负荷和卡泊芬净治疗增加残留真菌负荷和血清血清GM指数：动物试验指数：动物试验在侵袭性肺曲霉病动物模型（兔）中，使用卡泊芬净治疗反而增加真菌负荷和血清在侵袭性肺曲霉病动物模型（兔）中，使用卡泊芬净治疗反而增加真菌负荷和血清GM指数指数*对照组对照组卡泊芬净卡泊芬净 1 mg/kg/d卡泊芬净卡泊芬净 3 mg/kg/d卡泊芬净卡泊芬净 6 mg/kg/d两性霉素两性霉素B 1 mg/kg/d曲霉菌接种后时间（天）曲霉菌接种后时间（天）血清血清GM指数指数Petraitiene R,et al.Antimicrob Agents Chemother.Jan
13、2002;46(1):12-23.*兔肺曲霉病模型通过气管接种曲霉菌建立，血清GM值以光密度比1.5作为阳性标准321684210.50.25 0.13 0.06 0.03No卡泊芬净(g/mL)MEC卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效浓度（），而是用最低有效浓度（MEC）来表示，达到）来表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多高，都高，都无法降低曲霉菌总负荷无法降低曲霉菌总负荷，药物浓度超过，药物浓度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲的试管中可见的颗粒即曲霉菌丝断裂
14、后的片段霉菌丝断裂后的片段Kurtz et al.Antimicrob Agents Chemother.1994;38(7):14801489.卡泊芬净对曲霉菌的作用卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法微量肉汤稀释法卡泊芬净对曲霉菌的作用卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法法 图3 伏立康唑伏立康唑伊曲康唑伊曲康唑卡泊芬净卡泊芬净E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象主要内容主要内容为什么伏立康唑的体外为什么伏立康唑的体外抗真菌活性抗真菌活性优于伊曲康唑？优于伊曲康唑？常用抗深部真菌药物化学结构常用抗深部真菌药物化学结构Ampho
15、tericin B两性霉素两性霉素B(分子量分子量:924.1)多烯类多烯类 三唑类三唑类 Fluconazole氟康唑氟康唑(分子量分子量:306.3)Voriconazole伏立康唑伏立康唑(分子量分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑伊曲康唑(分子量分子量:705.6)棘白菌素类棘白菌素类 Caspofungin卡泊芬净卡泊芬净(分子量分子量:1213.4)Micafungin米卡芬净米卡芬净(分子量分子量:1292.3)Flucytosine氟胞嘧啶氟胞嘧啶(分子量分子量:129.1)嘧啶类嘧啶类 Posaconazole泊沙康唑泊沙康唑(分子量分子量:700.8)Ani
16、dulafungin阿尼芬净阿尼芬净(分子量分子量:1140.2)伏立康唑、伊曲康唑的化学结构伏立康唑、伊曲康唑的化学结构 Voriconazole伏立康唑伏立康唑(分子量分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑伊曲康唑(分子量分子量:705.6)1 1、三唑环：抗真菌作用关键部位三唑环：抗真菌作用关键部位2、卤代苯基：氟卤代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基取代苯基3 3、亲脂集团：使伊曲康唑具有高度脂亲脂集团：使伊曲康唑具有高度脂溶性，无抗真菌作用溶性，无抗真菌作用王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志 2007年
17、第5卷第1期伏立康唑独特的化学结构伏立康唑独特的化学结构 *三唑类药物抗真菌作用位点是三唑类药物抗真菌作用位点是14-14-固醇去甲基酶，伏立康唑：固醇去甲基酶，伏立康唑：加入甲基加入甲基(CH3)：对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强：对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强 嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100100倍倍1.1.嘧啶环上加入一个氟嘧啶环上加入一个氟(F)(F)原子：提高在人体内的抗真菌活性原子：提高在人体内的抗真菌活性伏立康唑123王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期第第4040版桑福德抗微生物
18、治疗指南版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南热病指南)体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B白色念珠菌+光滑念珠菌+热带念珠菌+近平滑念珠菌+(MIC高)+克柔念珠菌-+季也蒙念珠菌+(MIC高)+葡萄牙念珠菌+新型隐球菌+-+-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）+有活性，二线用药(临床作用稍差）；+有活性，一线用药（临床常常有效）伏立康唑对伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及以及新型隐球菌新型隐球菌的体外抗菌活性优的体外抗菌活性优于伊曲康唑，对于伊曲康唑，对近平滑、季
19、也蒙念珠菌近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类的体外活性优于棘白菌素类 而棘白菌素类对而棘白菌素类对光滑念珠菌体光滑念珠菌体外活性最强外活性最强The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010(40th Edition)第第40版桑福德抗微生物治疗指南版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南热病指南)体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）+有活性，二线用药(临床作用稍差）；+有活性，一线用药（临床常常有效）微生物抗真菌药物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B烟曲霉
20、+黄曲霉+(MIC高)土曲霉+-镰刀菌属+-+(脂质剂型)足放线病菌：尖端赛多孢子菌-+足放线病菌：多育赛多孢子菌-在上述药物中，伏立康唑对在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌、镰刀菌属和足放线菌属曲霉菌、镰刀菌属和足放线菌属拥有最强的体外抗菌活性拥有最强的体外抗菌活性The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010(40th Edition)主要内容主要内容几种常见抗真菌药物的几种常见抗真菌药物的组织浓度组织浓度分别是多少？分别是多少？常见抗真菌药物组织浓度比较常见抗真菌药物组织浓度比较伏立康唑伏立康唑伊曲康唑伊曲康唑卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净肺
21、浓度/血浆浓度11231(动物)无数据脑组织浓度/血浆浓度23无数据0.06(动物)无数据脑脊液浓度/血浆浓度0.5极少极少极少威凡说明书，大扶康说明书，斯皮仁诺说明书，科赛斯说明书，米开民说明书ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Nov.1997,p.23392344.汪复，张婴元。实用抗感染治疗学（第一版）研究显示，伏立康唑在肺泡上皮衬液中的浓度可达血浓度的研究显示，伏立康唑在肺泡上皮衬液中的浓度可达血浓度的1111倍倍，肺，肺泡上皮衬液可以代表肺组织浓度吗？泡上皮衬液可以代表肺组织浓度吗？常见抗真菌药物肺组织浓度比较常见抗真菌药物肺组织浓度比较我们
22、既往用肺泡上皮衬液浓度作为肺组织浓度的我们既往用肺泡上皮衬液浓度作为肺组织浓度的代表，实际上药物在肺组织浓度的指标包括代表，实际上药物在肺组织浓度的指标包括:肺泡上皮衬液（肺泡上皮衬液（ELF）浓度）浓度肺泡上皮细胞（肺泡上皮细胞（AC）内浓度）内浓度肺泡巨噬细胞（肺泡巨噬细胞（AM）内浓度）内浓度对于肺细胞外感染，对于肺细胞外感染，ELF浓度是最佳指标；而对浓度是最佳指标；而对于肺细胞内感染，于肺细胞内感染，AC或或AM内浓度具有重要意义内浓度具有重要意义肺曲霉感染时曲霉菌不仅肺曲霉感染时曲霉菌不仅仅仅在肺泡在肺泡细胞细胞外，也会外，也会侵入侵入AC和和AM内内。ELF/血浆浓度血浆浓度=1
23、1仅说明，对仅说明，对肺细胞外的曲霉感染，伏立康唑浓度很高肺细胞外的曲霉感染，伏立康唑浓度很高。Antimicrob Agents Chemother.2009 Dec;53(12):5102-7伏立康唑在肺泡细胞内外均可达到高浓度伏立康唑在肺泡细胞内外均可达到高浓度一项人体试验显示，伏立康唑在ELF/血浓度=5.99.1，AM/血浓度=3.96.5；而阿尼芬净ELF中浓度很低(比值为0.150.18)，主要分布在AM中（比值为7.49.7)，显示伏立康唑在肺细胞外和肺巨噬细胞内浓度均很高，而阿尼芬净则仅在肺巨噬细胞内浓度很高。结果说明：伏立康唑在肺细胞内和细胞外浓度均很高，可针对肺细胞内、外
24、的曲霉菌感染发挥疗效；阿尼芬净仅在肺细胞内浓度高，主要针对肺细胞内的曲霉菌感染BAL时间（h）抗真菌药物伏立康唑阿尼芬净血浆ELFAM血浆ELFAM45.348.320.66.00.944.681.710.110.35.10.8389122.217.214.44.40.842.724NRNRNR3.01.1103.1Crandon JL,et al.Antimicrob Agents Chemother.2009;53(12):5102-5107.伏立康唑伏立康唑ELF/血浆浓度血浆浓度=5.99.1AM/血浆浓度血浆浓度=3.96.5阿尼芬净阿尼芬净ELF/血浆浓度血浆浓度=0.150.18
25、AM/血浆浓度血浆浓度=7.49.7ELF:肺泡上皮衬液；AC:肺泡上皮细胞；AM:肺泡巨噬细胞BAL=支气管肺泡灌洗伊曲康唑在肺泡细胞外浓度很低伊曲康唑在肺泡细胞外浓度很低在肺泡细胞内浓度尚可在肺泡细胞内浓度尚可另一项人体试验显示，伊曲康唑 ELF/血浓度=0.140.55，伊曲康唑 AC/血浓度=23，显示伊曲康唑在肺细胞外浓度很低，在肺泡细胞内浓度尚可，因此主要针对肺细胞内的曲霉菌感染。BAL时间（h）第9剂后12小时血浆浓度(g/ml)BAL时血浆浓度(g/ml)BAL时AC浓度(g/ml)BAL时ELF浓度(g/ml)伊曲康唑OH-IT伊曲康唑OH-IT伊曲康唑OH-IT伊曲康唑OH
26、-IT41.12.72.13.35.56.30.30.881.12.01.22.54.04.90.30.8120.81.70.92.04.96.60.51.0161.11.91.22.03.75.40.30.8241.02.20.92.22.14.30.20.6ELF:肺泡上皮衬液；AC:肺泡上皮细胞；AM:肺泡巨噬细胞BAL=支气管肺泡灌洗；OH-IT=14-羟基伊曲康唑，为伊曲康唑的主要代谢产物Conte JE,Jr.,et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48(10):3823-3827.伊曲康唑伊曲康唑ELF/血浆浓度血浆浓度=0.140.55A
27、C/血浆浓度血浆浓度=23常见抗真菌药物肺组织浓度比较常见抗真菌药物肺组织浓度比较 卡泊芬净尚无大样本人体组织浓度试验，其药代动力学特点与阿尼芬净并不完全相同 从组织浓度来看，伏立康唑治疗肺曲霉菌病更有优势伏立康唑伏立康唑伊曲康唑伊曲康唑阿尼芬净阿尼芬净肺细胞外浓度/血浆浓度(ELF/Plasma)5.99.10.140.550.150.18肺细胞内浓度/血浆浓度(AC or AM/Plasma)3.96.5(AM)23(AC)7.49.7(AM)ELF:肺泡上皮衬液；AC:肺泡上皮细胞；AM:肺泡巨噬细胞Antimicrob Agents Chemother.2009 Dec;53(12):
28、5102-7Antimicrob Agents Chemother.2004 Oct;48(10):3823-7主要内容主要内容唑类药物为什么要使用唑类药物为什么要使用赋形剂赋形剂？赋形剂的不同会带来什么样的赋形剂的不同会带来什么样的影响影响？唑类药物水溶性低唑类药物水溶性低赋形剂可提高水溶性，改善药物生物利用赋形剂可提高水溶性，改善药物生物利用唑类药物：唑类药物：低水溶性低水溶性低生物利用度低生物利用度对疗效产生负面影响对疗效产生负面影响增加副作用发生增加副作用发生患者个体内与个体间药代动力患者个体内与个体间药代动力学参数的变异学参数的变异唑类药物应用唑类药物应用Charles M.Buch
29、anan,et al Cellulose,2007 14:36 赋形剂提高水溶性赋形剂提高水溶性改善药物生物利用改善药物生物利用产生负面产生负面影响影响常见唑类药物赋形剂常见唑类药物赋形剂药物药物 赋形剂赋形剂简写简写结构结构分子量分子量备注备注伏立康唑（威凡）磺丁基-环糊精SBECD2163另有3种已批准药物应用，20多种新药处于审批中伏立康唑（国产）丙二醇C3H8O276仅中国应用丙二醇广泛应用于作吸湿剂、抗冻剂、润滑剂、化妆品的溶剂和软化剂、制药行业作为一种廉价的增溶剂伊曲康唑（斯皮仁诺）羟丙基-环糊精HPCD1431目前FDA仅批准该药物应用伏立康唑和伊曲康唑是部分水溶性药物，赋形剂可
30、增加其水溶性和在体内的稳定性环糊精的结构及作用机制环糊精的结构及作用机制环糊精（Cyclodextrin,CD）是环形葡萄糖低聚体，通常包含6、7或8个葡萄糖单元，并通过-(1,4)-糖苷键连接；这些低聚体通常分别被称为-环糊精、-环糊精和-环糊精David R.Luke et al J.Pharm.Science 2010,99(8):3291-3301Charles M.Buchanan et al Cellulose 2007 14:35-47Thorsteinn Loftsson&Dominique Duchene International J Phama 2007 329:1-11
31、亲水外缘亲水外缘疏水内腔疏水内腔客体（客体（Guest）药物置于内腔形）药物置于内腔形成复合体，并通过其亲水外缘与成复合体，并通过其亲水外缘与含水溶剂结合含水溶剂结合药用磺丁基药用磺丁基-环糊精钠（环糊精钠（SBECD）结构）结构环糊精与碳水化合物化学的发展历史年份事件1808Malus发明平面偏振光技术，并观察到了碳水化合物的旋光性1811发现酸溶淀粉可产生甜味结晶糖1821发现加热淀粉可产生糊精1838Dumas发现来自于蜂蜜、葡萄、淀粉和纤维素的糖是相同的，并命名为葡萄糖1858葡萄糖化学式确定为C6 H12O61870Bayer与Fittig进一步确定葡萄糖化学式为HO-CH2-CH(
32、OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CHO 1888葡萄糖被证实是一种6碳多羟基醛1888-1891Fisher确定了几种碳水化合物的结构，包括：葡萄糖、果糖、甘露糖和阿拉伯糖1891Villier发现了木粉（cellulosine），即环糊精1903Schardinge首次发表了关于和糊精（环糊精）的研究论文1920-1930Norman Haworth领导的英国碳水化合物研究小组，确定了环糊精的碳水化合物环主要由6个吡喃糖组成，并建议用6个六边形表示这种碳水化合物1924环糊精的甲基化首次被描述，Freudenberg与Meyer-Delius(1938)，以及Szejtli
33、(1980)制备了不同程度甲基化的环糊精1928-1932发现环糊精具有与各种有机物分子组成复合体的能力1935Freudenberg与Jacobi发现环糊精 1938-1952Freudenberg,Cramer,Borchert,French 和Rundle阐明了、和环糊精的化学结构1948-1951发现环糊精包合物的形成和结构1953Freudenberg,Cramer和Plieninger在德国申报了第一项环糊精专利，名为“生理活性有机分子包合物的制备方法”1954Cramer的关于包合物的专著（Einschlussverbindungen）出版1957-1965法国发现天然存在的大分
34、子环糊精，含有12个葡萄糖单元1965Higuchi 和Connors发表了研究论文，根据溶解度参数将这些复合体进行分类1976和环糊精母体在日本被官方批准作为食品添加剂1976世界第一个药物产品前列腺素E2/环糊精（Prostarmon ETM 舌下含片），由日本小野薬品工业株式会社（Ono Pharmaceutical Co）生产并上市1981由Szejtli组织的第一次国际环糊精学术研讨会在匈牙利布达佩斯举行1983-1985Brauns和Mller(欧洲)，以及Pitha(美国)等人申报了2-羟丙基-环糊精的专利1988Chiesi Farmaceutici公司（意大利）制造的吡罗昔康
35、/-环糊精片（Brexin）上市1990Stella与Rajewski申报了磺丁-环糊精的专利环糊精研究和应用历史悠久环糊精研究和应用历史悠久Thorsteinn Loftsson&Dominique Duchene International J Phama 2007 329:1-11威凡威凡静脉剂型所使用的赋形剂为：磺丁基静脉剂型所使用的赋形剂为：磺丁基-环糊精环糊精(Sulphobutylether beta cyclodextrin sodium,SBECD)，商品名：Captisol FDA已批准使用该赋形剂的药物还有：已批准使用该赋形剂的药物还有：齐拉西酮(卓乐定，抗精神分裂症药，
36、辉瑞)阿立哌唑(安律凡，抗精神分裂症药，大冢)胺碘酮(Nexterone，抗心律失常药，Prism公司)不含助溶剂的盐酸胺碘酮注射剂 目前，全球有目前，全球有20多种使用该赋形剂的新药处在审批中，超过多种使用该赋形剂的新药处在审批中，超过400家生物技术家生物技术和制药公司在使用该技术研发新药和制药公司在使用该技术研发新药磺丁基磺丁基-环糊精环糊精(SBECD)-新一代的赋形剂新一代的赋形剂威凡威凡含有独特的给药载体含有独特的给药载体-Captisol(SBECD)SBE7-CD为美国为美国Cydex公司的专利产品（商品名公司的专利产品（商品名Captisol ）SBECD包括3种：SBE1-
37、CD,SBE4-CD,SBE7-CDSBE7-CD是其中安全性最好，运载药物能力最佳者威凡威凡是唯一采用是唯一采用SBECD为给药载体的伏立康唑制剂为给药载体的伏立康唑制剂与上一代-环糊精相比，毒性更低，肾脏安全性更好，增溶效果更好威凡威凡赋形剂（赋形剂（Captisol）的作用机制）的作用机制CaptisolSBECD疏水活性疏水活性药物成分药物成分活性药物成分活性药物成分-SBECD复合物复合物（亲水）（亲水）活性药物成分活性药物成分到达作用位点到达作用位点SBECD代谢清除代谢清除SBECD外部外部（亲水）（亲水）SBECD内部内部（疏水）（疏水）水溶性和稳定性低水溶性和稳定性低活性药物
38、成分置于活性药物成分置于SBECD内腔内腔进入血流中后进入血流中后SBECD与活性药物与活性药物成分解离成分解离SBECD 与与HPCD的比较的比较磺丁基磺丁基-环糊精环糊精(Sulphobutylether beta cyclodextrin，SBECD)羟丙基羟丙基-环糊精环糊精(hydroxypropyl beta cyclodextrin，HPCD)(1)溶血性：-CDSBE-1-CDHPCDSBE4-CDSBE7-CD（未观察到溶血性）(2)肾毒性：HPCD 与SBECD均很低(3)刺激性：对鼻粘膜的刺激性HPCDSBECD对包含药物的增溶性和稳定性：SBECDHPCDSBE7-CD
39、作为一种新型药用辅料，具有其他作为一种新型药用辅料，具有其他CD衍生物无可比拟的优点。与衍生物无可比拟的优点。与HPCD相比，它具有相比，它具有更好的安全性更好的安全性，更强的，更强的增溶与包合能力增溶与包合能力及及更优的稳定性更优的稳定性潘雪梅.羟丙基-环糊精和磺丁基醚-环糊精应用进展.天津药学 2005年第17卷第5期SBECD的血浆半衰期极短的血浆半衰期极短迅速从体内清除迅速从体内清除在动物和人体实验中，SBECD血浆半衰期在0.31.4小时之间，静脉给药后612小时内，几乎100%由尿液排出体外环糊精类别种属剂量（mg/kg）T1/2（min）血浆清除率（mL/min/kg）HPCD鼠
40、20023.97.2HPCD人431021.57HPCD人1141141.54SBECD鼠600189.8SBECD兔600305.2SBECD狗240664.7SBECD人100841.9Stella VJ,He Q.Toxicol Pathol.2008;36(1):30-42.SBECD=磺丁基-环糊精；HPCD=羟丙基-环糊精体外研究中：威凡体外研究中：威凡的赋形剂的赋形剂Captisol(SBE7-CD）几乎不存在溶血性）几乎不存在溶血性通过检测不同浓度的各种环糊精（通过检测不同浓度的各种环糊精（CD）对体外培养人红细胞的溶血作用，发现）对体外培养人红细胞的溶血作用，发现SBE-7-
41、CD几乎没几乎没有溶血性，显著优于其他类型环糊精有溶血性，显著优于其他类型环糊精Thompson DO.Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.1997;14(1):1-104.-CDHP2-CDHP4-CDSBE1-CDSBE4-CDSBE7-CD溶血百分率（溶血百分率（%）环糊精浓度（环糊精浓度（mol/L）*37，pH7.4，5分钟，磷酸盐缓冲液中威凡威凡与国产伏立康唑与国产伏立康唑 威凡静脉剂型与国产伏立康唑静脉剂型的主要区别在于 赋形剂，前者使用磺丁基-环糊精(SBECD)，部分后者使用丙二醇 美国FDA认为，赋形剂不同的药物是两种不同的药物 中国国产伏立康唑
42、静脉剂型使用丙二醇作为赋形剂是全球独创，在上市时没有向中国SFDA申报，也未在中国人群中进行临床实验 国外发表的伏立康唑研究均使用威凡开展，所有相关的疗效、安全性数据均不适用于国产伏立康唑部分国产伏立康唑采用丙二醇作为赋形剂部分国产伏立康唑采用丙二醇作为赋形剂参考资料：参考资料：http:/ 论：论：作为辅料与溶剂，丙二醇具有潜在的危险性，作为辅料与溶剂，丙二醇具有潜在的危险性，可产生高渗透压、乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、可产生高渗透压、乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、局部静脉炎以及呼吸、心脏毒性反应，其安全性令人堪忧。局部静脉炎以及呼吸、心脏毒性反应，其安全性令人堪忧。中国医
43、学论坛报，2006年6月15日(29版)丙二醇的毒性（国内研究）丙二醇的毒性（国内研究）赵德化1等研究发现，丙二醇为助溶剂的药物制剂，丙二醇本身也具有明显药理作用，并干扰其它药物的效果丙二醇对中枢神经系统有一定影响，且可表现双向反应丙二醇可增强安定的毒性,缩短氯胺酮的麻醉时间,拮抗咖啡因的毒性和戊四氮的致惊欺作用,明显延长和提高水合氯醛及氯丙嗪等中枢抑制药的睡眠时间和入睡率丙二醇具有明显的中枢抑制效应,且在浓度为30%时,更为显著；浓度为15%似有一定兴奋作用。1.赵德化，丙二醇对中枢神经系统药物作用的影响。西北药学杂志1986年第一卷第一期总总 结结唑类和棘白菌素类抗真菌药物实质作用靶点严格
44、上说并不在细胞膜，唑类和棘白菌素类抗真菌药物实质作用靶点严格上说并不在细胞膜，且其作用靶酶在人体中不存在，故从作用机制上来看是安全的且其作用靶酶在人体中不存在，故从作用机制上来看是安全的棘白菌素作用可有效切断曲霉菌的菌丝，但不能降低真菌总负荷，故棘白菌素作用可有效切断曲霉菌的菌丝，但不能降低真菌总负荷，故其抗曲霉菌活性较弱其抗曲霉菌活性较弱伏立康唑区别于第一代三唑类的独特分子结构，使其体外抗真菌活性伏立康唑区别于第一代三唑类的独特分子结构，使其体外抗真菌活性大大加强大大加强伏立康唑在多种组织器官，尤其是肺细胞内外均高浓度分布伏立康唑在多种组织器官，尤其是肺细胞内外均高浓度分布伏立康唑采用新型赋形剂伏立康唑采用新型赋形剂SBECD，作用更加安全可靠，作用更加安全可靠
