1、 细胞因子与疾病细胞因子与疾病 Cytokine(CK)概概 述述 细胞因子细胞因子（cytokinecytokine，CKCK），），指由免疫细胞产生和分泌、指由免疫细胞产生和分泌、调节细胞功能的、高活性、调节细胞功能的、高活性、多功能的小分子蛋白或多肽多功能的小分子蛋白或多肽生物活性：生物活性：调控细胞相互作用、生长、分化调控细胞相互作用、生长、分化和代谢和代谢一一 、定义、定义二、根据来源分类二、根据来源分类1 1 淋巴因子淋巴因子:IL-2:IL-2、3 3、4 4、5 5、6 6、9 9、1010、1111、1212、1313、TNF-TNF-、IFNIFN2 2 单核因子单核因子:
2、IL-1 :IL-1 、8 8、TNF-TNF-、IFN-IFN-三、细胞因子的功能分类三、细胞因子的功能分类v白细胞介素白细胞介素(interleukin,IL)(interleukin,IL)v干扰素干扰素(Interferon,IFN)(Interferon,IFN)v集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)(colony stimulating factor,CSF)v肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)(Tumor necrosis factor,TNF)v生长因子生长因子(Growth fact
3、or,GF)(Growth factor,GF)v趋化因子趋化因子(chemokine CK)(chemokine CK)四四、细胞因子研究历史细胞因子研究历史v 19571957年，发现干扰素（年，发现干扰素（interferon IFNinterferon IFN）v 19691969年，提出淋巴因子（年，提出淋巴因子（lymphokinelymphokine）的概念）的概念 v 19741974年，定名细胞因子（年，定名细胞因子（cytokinecytokine，CKCK）v 19791979年，白细胞介素（年，白细胞介素（Interleukine,ILInterleukine,IL）v
4、 肿瘤坏死因子是在肿瘤坏死因子是在1919世纪末被发现。当时世纪末被发现。当时 人们观察到，一些肿瘤患者在并发细菌感人们观察到，一些肿瘤患者在并发细菌感 染时肿瘤会自行消退。该现象引起了人们染时肿瘤会自行消退。该现象引起了人们 的兴趣。的兴趣。19751975年年CarswallCarswall等人经实验研究等人经实验研究 发现了这种细胞毒性因子，将其命名为肿发现了这种细胞毒性因子，将其命名为肿 瘤坏死因子瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)(tumor necrosis factor,TNF)(From J Biolchen 264,1989)(From J Bi
5、olchen 264,1989)v 20 20世纪世纪8080年代以来年代以来,有关细胞因子的研究发展迅猛有关细胞因子的研究发展迅猛,现现已发现几十种细胞因子，并形成研究细胞因子的专门学已发现几十种细胞因子，并形成研究细胞因子的专门学说说细胞因子学细胞因子学五、细胞因子共同特性及作用特点五、细胞因子共同特性及作用特点1.高效性：高效性：靶细胞靶细胞 受体受体 高亲和力结合高亲和力结合2.分泌性：分泌性：旁分泌、自分泌旁分泌、自分泌、内分泌、内分泌 短时自限短时自限3.多效性：多效性：一一CK多靶多效多靶多效4.重叠性：重叠性：多多CK一靶一效一靶一效5.协同性：协同性：一一CK强化它强化它CK
6、6.拮抗性：拮抗性：一一CK抑制它抑制它CK7.网络性：网络性：多多CK互相平衡互相平衡8.多向性与多源性多向性与多源性 IL-2 IFN-TNF-细胞因子的多向性与多源性细胞因子的多向性与多源性IFN-T细胞细胞T细胞细胞NK细胞细胞IL-4Th细胞细胞肥大细胞肥大细胞Th细胞细胞B细胞细胞细胞因子的多效性细胞因子的多效性Th细胞细胞B细胞细胞细胞因子的协同性细胞因子的协同性IL-4IL-5Th细胞细胞B细胞细胞细胞因子的重叠性细胞因子的重叠性IL-2IL-4IL-6 一、白细胞介素一、白细胞介素(Interleukin,IL)(Interleukin,IL)1 1 产生细胞：产生细胞：淋巴
7、细胞、单核吞噬细胞等淋巴细胞、单核吞噬细胞等 2 2 作用作用 介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应分化、参与免疫应答和介导炎症反应 3 3 种类：种类：IL-1-IL-30IL-1-IL-30 第一节第一节 细胞因子的来源及功能细胞因子的来源及功能（一）（一）IL-1(IL-1(又称淋巴细胞刺激因子又称淋巴细胞刺激因子)1.1.细胞来源细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞产生。主要由活化的单核巨噬细胞产生。2.2.存在形式存在形式 IL-1IL-1和和IL-1IL-1。3.3.主要生物学功能主要生物学功能 （1 1）局部低浓度
8、免疫调节：协同刺激）局部低浓度免疫调节：协同刺激APCAPC和和T T细胞，促细胞，促进进B B细胞增殖和分泌抗体。细胞增殖和分泌抗体。（2 2）大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成）大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。；引起发热和恶病质。（二）（二）IL-2(IL-2(又称又称T T细胞生长因子细胞生长因子,TCGF),TCGF)1.1.细胞来源细胞来源 主要由主要由T T细胞产生。细胞产生。2.2.作用方式作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.3.主要生物学功能主要生物学功能 （1 1）活化）活化T T细胞，促进细胞因子产
9、生；细胞，促进细胞因子产生；（2 2）刺激）刺激NKNK细胞增殖，增强细胞增殖，增强NKNK杀伤活性及产生杀伤活性及产生 细胞因子，诱导细胞因子，诱导LAKLAK细胞产生；细胞产生；（3 3）促进）促进B B细胞增殖和分泌抗体；细胞增殖和分泌抗体；（4 4）激活巨噬细胞。）激活巨噬细胞。IL-3活化 Th1细胞NK 细胞干细胞肥大细胞B 细胞巨噬细胞分化巨噬细胞分泌免疫球蛋白促进细胞毒性及其吞噬作用刺激所有干细胞的生长（三）（三）IL-3IL-3 （四）（四）IL-4IL-4 1.1.细胞来源细胞来源 主要由主要由Th2Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。产生。
10、2.2.主要功能主要功能 （1 1）促细胞增殖、分化；）促细胞增殖、分化；（2 2）诱导）诱导IgG1 IgG1 和和IgEIgE产生；产生；（3 3）促进促进Th0Th0细胞向细胞向Th2Th2细胞分化细胞分化；（4 4）抑制）抑制Th1Th1细胞活化及分泌细胞因子；细胞活化及分泌细胞因子；（5 5）协同）协同IL-3IL-3刺激肥大细胞增殖等。刺激肥大细胞增殖等。（五）（五）IL-6IL-6 1.1.细胞来源细胞来源 主要由单核巨噬细胞、主要由单核巨噬细胞、Th2Th2细胞、细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.2.主要功能主要功能 （1 1）刺激活化细胞增
11、殖，分泌抗体；）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；（2 2）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及CTLCTL活化；活化；（3 3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4 4）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。（六）（六）IL-10IL-10 1.1.细胞来源细胞来源 主要主要Th2Th2细胞和单核巨噬细胞产生。细胞和单核巨噬细胞产生。2.2.主要功能主要功能 （1 1）抑制前炎症细胞因子产生；）抑制前炎症细胞因子产生；（2 2）抑制）抑制MHC-IIMHC-II类分子和类分子和B-7B-7分子的表达；分子的表达；（3 3）抑制）抑制T T细胞合成细胞合成IL
12、-2IL-2、IFN-IFN-等细胞因子；等细胞因子；（4 4）可促进）可促进B B细胞分化增殖。细胞分化增殖。（七）（七）IL-12IL-12 细胞来源：主要由单核细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、巨噬细胞、B B细胞产生。细胞产生。主要功能：主要功能：（1 1）激活和增强）激活和增强NKNK细胞杀伤活性及细胞杀伤活性及IFN-IFN-产生；产生；（2 2）促进）促进Th0Th0细胞向细胞向Th1Th1细胞分化，分泌细胞分化，分泌IL-2IL-2、IFN-IFN-；（3 3）增强）增强CD8+CTLCD8+CTL细胞杀伤活性；细胞杀伤活性；（4 4）可协同）可协同IL-2IL-2诱生诱生LAK
13、LAK细胞；细胞；（5 5）抑制）抑制Th0Th0细胞向细胞向Th2Th2细胞分化和细胞分化和IgEIgE合成。合成。二、干扰素二、干扰素(Interferon,IFN)(Interferon,IFN)抵抗病毒的感染抵抗病毒的感染,干扰病毒复制的细胞因子，包括干扰病毒复制的细胞因子，包括 IFNIFN、（一）（一）I I型干扰素：型干扰素：干扰素干扰素、来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等 功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长 免疫调节免疫调节(较弱）较弱）应用：病毒感染性疾病等，肝炎、应用：病毒感染性疾病等，肝炎、S
14、ARS SARS 病毒病毒病毒复制病毒复制抑制病抑制病 毒复制毒复制信号转导信号转导IFN-IFN-诱导蛋白诱导蛋白诱导刺激诱导刺激胞核胞核 胞核胞核 （二）（二）IIII型干扰素：干扰素型干扰素：干扰素（IFNIFN)来源：活化的来源：活化的T T细胞和细胞和NKNK细胞产生细胞产生功能：免疫调节功能：免疫调节 提高单核巨噬细胞、树突状细胞抗原提呈能力提高单核巨噬细胞、树突状细胞抗原提呈能力 增强增强TcTc细胞和细胞和NKNK细胞的杀伤活性细胞的杀伤活性 抑制抑制TH2TH2细胞形成，下调体液免疫应答细胞形成，下调体液免疫应答 趋化作用趋化作用 抗病毒和抗肿瘤作用（次要）抗病毒和抗肿瘤作用
15、（次要）IFN-免疫生物学效应免疫生物学效应活化活化 Th1细胞细胞NK 细胞细胞促进：促进：MHC-IIMHC-II表达，表达，抗微生物活性，抗微生物活性，抗肿瘤活性抗肿瘤活性TNF-TNF-合成，合成，FcFc 表达表达巨噬巨噬细胞细胞B B 细胞细胞病毒感染细胞病毒感染细胞T T 细胞细胞促进：促进：IL-2IL-2产生产生 IL-2RIL-2R表达表达增强增强IVIV型超敏反应型超敏反应移植物排斥反应移植物排斥反应细胞毒性细胞毒性IFN-促进：促进：IgG3和和IgG2a的的产生产生抑制抑制CD23表达表达IgE产生产生促进：促进：活化活化杀伤杀伤NKNK细胞细胞抑制抑制病毒复制、扩增
16、病毒复制、扩增 IIII型干扰素：型干扰素：IFN-IFN-；产生细胞：活产生细胞：活化化T T细胞和细胞和NKNK细胞；细胞；作用：重要的作用：重要的免疫调节功免疫调节功能。能。名称名称氨基酸数氨基酸数受体受体产生细胞产生细胞功能功能IFN-143CD119T细胞、细胞、NK细胞细胞激活巨噬细胞，促进激活巨噬细胞，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞细胞IFN-166CD118白细胞白细胞抗病毒，促进抗病毒，促进MHC I类分子类分子的表达的表达IFN-166CD118成纤维细胞成纤维细胞抗病毒，促进抗病毒，促进MHCI类分子类分子的表达的表达干扰素干扰素 病
17、毒感染过程中主要抗病毒细胞与分子的变化病毒感染过程中主要抗病毒细胞与分子的变化三、肿瘤坏死因子三、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)(Tumor necrosis factor,TNF)可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。分类：分类：TNFTNF ：活化的单核巨噬细胞产生：活化的单核巨噬细胞产生 亦称恶液质素亦称恶液质素TNFTNF：活化的：活化的T T细胞产生，亦称淋巴毒素。细胞产生，亦称淋巴毒素。两种两种TNFTNF的分子量为的分子量为51kD51kD，结构为同源三聚体，具有相结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活
18、性同的结合受体和生物学活性TNFTNF的生物学活性的生物学活性 1 1 杀瘤、抑瘤作用杀瘤、抑瘤作用（1 1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞）直接杀伤或抑制肿瘤细胞（2 2）激活）激活NKNK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用细胞和巨噬细胞，间接发挥作用（3 3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死流供应，导致肿瘤出血坏死 2 2 免疫调节作用免疫调节作用 （1 1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8等等 （2 2）增强）增强T T、B B
19、细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应 （3 3）增强）增强TcTc细胞对靶细胞的杀伤活性细胞对靶细胞的杀伤活性3 3 促进炎症反应促进炎症反应（1 1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子1 1（ICAM-1)ICAM-1)（2 2）分泌）分泌IL-1IL-1、IL-8IL-8等炎症分子和趋化因子等炎症分子和趋化因子（3 3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能能4 4 抗病毒作用抗病毒作用（1 1）类似于）类似于IFNIFN的作用的作用（2 2）直接杀伤病毒感染细胞）直接杀伤病毒感染细胞 5
20、 5 致热作用致热作用 内热性热源质内热性热源质 (1)(1)直接作用于下丘脑体温调节中枢直接作用于下丘脑体温调节中枢（2 2）刺激巨噬细胞释放）刺激巨噬细胞释放IL-1IL-16 6 引发恶液质引发恶液质 由由TNFTNF 引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱引起代谢紊乱 表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血四、集落刺激因子四、集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor,CSF)(Colony-Stimulating Factor,CSF)能够刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增能够刺激不同发
21、育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖分化并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞殖分化并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。因子。体内体内刺激造血和细胞的分化。刺激造血和细胞的分化。分类分类 粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSFmacrophage-CSF，M MCSF)CSF)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF)granulocyte-mace
22、ophage-CSF,GM-CSF)红细胞生成素（红细胞生成素（erythropoietin,EPO)erythropoietin,EPO)干细胞生成因子（干细胞生成因子（stem cell factor,SCF)stem cell factor,SCF)多能集落刺激因子（多能集落刺激因子（multi-CSF)multi-CSF)五、趋化因子五、趋化因子(Chemokine)(Chemokine)一组具有趋化作用的细胞因子一组具有趋化作用的细胞因子,能吸能吸引免疫细胞到免疫应答局部引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调参与免疫调节和免疫病理反应。节和免疫病理反应。根据蛋白质的一级结构进行分类：根
23、据蛋白质的一级结构进行分类：CXC CXC（）趋化因子；）趋化因子；CC CC（）趋化因子；）趋化因子；C C（）趋化因子；）趋化因子；CXCX3 3C C（）趋化因子。）趋化因子。C C为半胱氨酸为半胱氨酸,X,X为任意氨基酸为任意氨基酸1.CC1.CC趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（亚族）亚族）氨基端的两个半胱氨酸相邻。氨基端的两个半胱氨酸相邻。MCP-1(MCP-1(单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白-1)-1)为主要代表。为主要代表。细胞来源：活化的细胞来源：活化的T T细胞。细胞。主要功能：趋化并活化单个核细胞（单主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和核细胞和T T细胞）。细胞）。
24、2.CXC2.CXC趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（亚族）亚族）氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开，氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开，即半胱氨酸其他氨基酸半胱氨酸。即半胱氨酸其他氨基酸半胱氨酸。白细胞介素白细胞介素-（IL-8IL-8）-为主要代表。为主要代表。细胞来源：细胞来源：活化的单核活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。维细胞和巨核细胞。主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。3.C3.C趋化性细胞因子趋化性细胞因子(亚族亚族)-氨基端只含有氨基端只含有一个半胱氨酸。一个半胱氨酸。成员：成员：
25、lymphotactin-lymphotactin-和和lymphotactin-lymphotactin-。主要功能：趋化淋巴细胞。主要功能：趋化淋巴细胞。4.CX3C4.CX3C趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（亚族）亚族）-氨基端氨基端两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开，即半胱氨酸两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开，即半胱氨酸个其他氨基酸半胱氨酸。个其他氨基酸半胱氨酸。成员：成员：FractalkineFractalkine。主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。六、生长因子六、生长因子(Growth factor)(Growth factor)具有促进不同类型细胞生长效
26、应的细胞因子具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子分类：分类：转化生长因子转化生长因子（transforming growth factor-,TGF)表皮生长因子（表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF)血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF)成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF)神经生长因子神经生长因子(nerve growth factor,NGF)血小板衍生的生长因子（血小板衍生的生长因子（platelet derived
27、 growth factor,PDGF)肝细胞生长因子（肝细胞生长因子（hepatic growth factor,HGF)转化生长因子转化生长因子 产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞生物学活性：生物学活性：（1 1）对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、）对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T T细胞和细胞和B B细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞的生长无抑制作用的生长无抑制作用（2 2）抑制）抑制IL-2IL-2诱导的诱导的T T、B B细胞活化。细胞活化。（3 3）抑制巨噬细胞、）抑制巨噬细胞、NKNK细胞、细胞、LAKLAK细胞
28、和细胞和TcTc细胞细胞的杀伤活性的杀伤活性（4 4）促进间质细胞增殖，对成纤维细胞、成骨细）促进间质细胞增殖，对成纤维细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等促分裂作用胞和平滑肌细胞等促分裂作用（5 5）对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，促）对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，促进伤口愈合。进伤口愈合。（6 6）促进细胞外基质如）促进细胞外基质如 胶原蛋白和纤粘连蛋白胶原蛋白和纤粘连蛋白的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复表皮生长因子（表皮生长因子（EGF)EGF)促进细胞增殖，并在细胞
29、分化、新生血管形成和胚胎细胞生长方面也起一定作用。成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（FGF)FGF)分布广，作用广泛，能影响多种细胞的生长和分化，还具有促有丝分裂作用。胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（IGFIGF）IGF是一类生长激素（GH）依赖性生长因子，其分子结构与胰岛素原相似。GH对其起重要调节作用。血小板源性生长因子（血小板源性生长因子（PDGFPDGF）两方面作用:一是对白细胞和成纤维细胞的趋化性；二是促分裂特性，促进纤维形成的连续过程。第二节第二节 细胞因子受体及信号转导细胞因子受体及信号转导 细胞因子通过结合细胞表面的细胞因子受体而发挥生物学作用。细胞因子与其受体结合后
30、启动复杂的细胞内分子间的相互作用，最终引起细胞基因转录的变化，这一过程称为细胞的信号转导。细胞因子受体为跨膜糖蛋白：膜外区（细胞因子结合区）；跨膜区（富含疏水性氨基酸区）；胞质区（信号转导区）。一、细胞因子受体分类一、细胞因子受体分类uI型细胞因子受体家族：型细胞因子受体家族：（造血因子受体家族）（造血因子受体家族）uII型细胞因子受体家族：型细胞因子受体家族：（干扰素受体家族）（干扰素受体家族）uIII型细胞因子受体家族：型细胞因子受体家族：（肿瘤坏死因子受（肿瘤坏死因子受体家族）体家族）u趋化性细胞因子受体（趋化性细胞因子受体（CKR）家族）家族1.1.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族
31、(造血因子受体家族造血因子受体家族)结构特点：膜外区近氨基端有二个保守的半胱氨酸残基（C），其羧基端 存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（色氨酸丝氨酸任意氨基酸色氨酸丝氨酸，WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。2.2.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族(干扰素受体家族干扰素受体家族)结构特点：膜外区近氨基端含有四个保守半胱氨酸残基。成员包括：I 型、II型IFN和IL-10的受体。3.3.肿瘤坏死因子受体超家族肿瘤坏死因子受体超家族 结
32、构特点：膜外区富含半胱氨酸残基。成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及CD40分子。I型膜蛋白；型膜蛋白；富含半胱氨酸的重富含半胱氨酸的重复性功能区复性功能区；以同源以同源3聚体形式聚体形式发挥受体功能；发挥受体功能；部分成员膜内区含部分成员膜内区含有死亡功能区。有死亡功能区。4.4.趋化因子受体家族趋化因子受体家族(G(G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族)是G蛋白偶联受体，为7次跨膜的G蛋白，和相应配体结合后经耦联GTP结合蛋白而发挥生物学效应。在病毒感染、造血和肿瘤转移中发挥重要作用。结构特点：含有7 7个疏水性跨膜区个疏水性跨膜区 (-螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白
33、)结合，将信号转导入细胞内部。成员包括：CXCR-结合CXC型趋化因子（如IL-8）CCR-结合CC型趋化因子（如MCP-1）。COOH IL-8R（CXC-RCXC-R）COOHPM5.多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位 I型细胞因子受体家族多属于多亚单位受体，其中一种是细胞因子结合亚单位，另一种是信号转导亚单位。多种型细胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。共同信号链共同信号链(或共同亚单位或共同亚单位):):指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。目前发现有三种共同亚单位：目前发现有三种共同亚单位：链（c）：IL-2、IL-4、IL
34、-7、IL-9、IL-15的受体共有；链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；gp130：IL-6、IL-12的受体共有。gp130 gp130IL-6RIL-11RIL-6 IL-6 与与 IL-11 IL-11 受受 体体 GM-CSF 受体超家族受体超家族 链链GM-CSFR IL-5RIL-3R 链链 链链IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R-链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体共用的 链 游离形式的受体，存在于血清、尿液等体液。已知的有：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sIFN-、sTNF受
35、体等。作用：A.与膜受体竞争结合并抑制细胞因子的作用。B.与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。.检测某些可溶性细胞因子受体的水平有助于某些疾病的诊断即病程的发展和转归的监测。6.可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体7.细胞因子受体拮抗剂细胞因子受体拮抗剂 一些细胞因子的受体存在天然拮抗剂，如IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）是一种由单核巨噬细胞产生的多肽，可以结合IL-1受体，从而抑制IL-1、IL-1 的生物学活性。有些病毒产生细胞因子结合蛋白也是细胞因子的拮抗剂，如痘病毒产生的TNF和IL-1结合蛋白可抑制或消除TNF和IL-1的致炎症作用。8.细
36、胞因子受体的信号转导细胞因子受体的信号转导 JAKs-STATs途径：JAKs（Janus kinases or Just another kinases）：属于非受体型胞浆酪氨酸蛋白激酶。STATs（信号转导和转录活化因子，signal transducers and activations of transcription):是一种DNA结合蛋白。信号转导过程：信号转导过程：细胞因子细胞因子 结合受体（结合受体（二聚化或三聚化二聚化或三聚化）JAKs激激活活 受体胞浆区酪氨酸残基受体胞浆区酪氨酸残基磷酸化磷酸化 与与STATs（SH2区区）结合）结合 酪氨酸蛋白激酶活酪氨酸蛋白激酶活化化
37、STATs（形成二聚体）（形成二聚体）离开受体，入核离开受体，入核 调节靶基调节靶基因的表达因的表达。作者：作者：Dr Colin Hewitt 第三节第三节 细胞因子在临床上的应用细胞因子在临床上的应用 一一.细胞因子与疾病的发生细胞因子与疾病的发生 1.1.参与感染引起的炎症反应参与感染引起的炎症反应 如如:TNF-:TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8 IL-8 等细胞子。等细胞子。2.2.促进肿瘤细胞生长和转移促进肿瘤细胞生长和转移 如：如：TGF-TGF-、IL-10 IL-10、IL-6IL-6等细胞因子等细胞因子。3.3.介导移植排斥反应介导移植排斥反应 如：如
38、：IL-2IL-2、IFN-IFN-等细胞因子等细胞因子。4.4.介导免疫性疾病介导免疫性疾病 (1)(1)免疫缺陷免疫缺陷 如：如：IL-2IL-2受体受体链基因链基因(X(X染色体染色体)突变突变 IL-2IL-2、IL-IL-4 4、IL-7IL-7、IL-9IL-9及及IL-15IL-15等细胞因子功能障碍。等细胞因子功能障碍。(2)(2)超敏反应超敏反应 如：如：IL-4IL-4、IFN-IFN-等细胞因子。等细胞因子。(3)(3)自身免疫性疾病自身免疫性疾病 如：如：IFN-IFN-、IL-2IL-2等细胞因子。等细胞因子。二二.细胞因子与疾病的诊断及治疗细胞因子与疾病的诊断及治疗
39、（一）细胞因子检测方法（一）细胞因子检测方法 1.1.生物学检测法生物学检测法 根据某种生物学活性检测细胞因子的有无及根据某种生物学活性检测细胞因子的有无及水平，如依赖细胞株法。水平，如依赖细胞株法。优点：敏感性高，具有生物学活性；优点：敏感性高，具有生物学活性；难点：需要细胞培养条件难点：需要细胞培养条件。2.2.免疫学检测法免疫学检测法 用抗细胞因子的单克隆抗体进行测定，如用抗细胞因子的单克隆抗体进行测定，如ELISAELISA法。法。优点：易标准化；可同时检测大量样品；优点：易标准化；可同时检测大量样品；缺点：不能确定其生物学活性。缺点：不能确定其生物学活性。3.3.核酸分析技术核酸分析
40、技术 主要检测细胞因子的主要检测细胞因子的mRNAmRNA表达水平，如表达水平，如 northernnorthern印迹，印迹，PCRPCR法等。法等。优点：可在优点：可在DNADNA转录水平进行细胞因子定量转录水平进行细胞因子定量。难点：需要一定的仪器设备。难点：需要一定的仪器设备。（二）（二）诊断诊断 -缺少特异性缺少特异性 IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-5IL-5、IFN-IFN-等缺失等缺失 -T-T细胞活化及功能缺陷细胞活化及功能缺陷；TNF-TNF-（血清（血清）-类风湿关节炎、感染性休克等类风湿关节炎、感染性休克等；IL-1、IL-6及及TNF-（关节囊滑液）（关节囊
41、滑液）-类风湿关节炎类风湿关节炎；IL-1（血清）（血清）-慢性血清病、免疫复合物肾病等慢性血清病、免疫复合物肾病等；sIL-2R（血清）（血清）-白血病、多发性硬化、白血病、多发性硬化、AIDS、移植排斥反应等。、移植排斥反应等。（三）（三）治疗治疗 治疗方式：治疗方式：A.A.细胞因子补充疗法细胞因子补充疗法 B.B.细胞因子阻断疗法细胞因子阻断疗法 （1 1）治疗炎症反应）治疗炎症反应 IFN-IFN-：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等；：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等；IL-10IL-10：类风湿性关节炎。：类风湿性关节炎。（2 2）治疗恶性肿瘤）治疗恶性肿瘤 IL-2 IL-2：肾细胞癌、黑色素瘤
42、；肾细胞癌、黑色素瘤；IL-1IL-18 8、IL-10IL-10、IL-12IL-12、G-CSFG-CSF、IFN-IFN-、IFN-IFN-、TNF-TNF-等等(转基因转基因)：多种多种肿瘤。肿瘤。抗肿瘤效应机制抗肿瘤效应机制l 促促MHC-IMHC-I、IIII类分子表达，增强肿瘤细胞免疫原性类分子表达，增强肿瘤细胞免疫原性l 增强增强CTLCTL和和LAKLAK细胞活性细胞活性l 增强以巨噬细胞为主的非特异性细胞免疫功能增强以巨噬细胞为主的非特异性细胞免疫功能l 促细胞因子分泌促细胞因子分泌 （3 3）治疗自身免疫性疾病）治疗自身免疫性疾病 IFN-IFN-多发性硬化症（多发性硬化
43、症（MSMS）IFN-IFN-、IL-1IL-1的抑制剂的抑制剂 类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RA(RA）抗抗IL-6 McAb SLEIL-6 McAb SLE。（4 4）治疗移植排斥）治疗移植排斥 IL-2IL-2、IL-3IL-3、IL-6IL-6、GM-CSFGM-CSF等：骨髓移植；等：骨髓移植；抗抗IL-2IL-2受体受体链链McAb McAb：移植排斥：移植排斥 。（5 5）治疗造血系统疾病）治疗造血系统疾病 CSFs CSFs：造血功能异常；造血功能异常；EPO EPO：肾性贫血；肾性贫血；M-CSFM-CSF：白细胞减少。：白细胞减少。细胞因子抑制剂细胞因子抑制剂 用于治疗
44、炎症，自身免用于治疗炎症，自身免疫病，移植排斥，休克疫病，移植排斥，休克（6 6）细胞因子的基因治疗）细胞因子的基因治疗制剂类型：制剂类型：裸裸DNADNA重组及包裹质粒重组及包裹质粒 导入细胞导入细胞癌细胞、淋巴细胞、树突状细胞癌细胞、淋巴细胞、树突状细胞应用范围：应用范围：1.1.抗肿瘤抗肿瘤 2.2.抗病毒感染抗病毒感染 3.3.治疗自身免疫病治疗自身免疫病 （7 7）部分用于临床的细胞因子及其抑制剂部分用于临床的细胞因子及其抑制剂 EPO:EPO:恶性肿瘤或化疗导致的贫血、慢性肾功衰竭恶性肿瘤或化疗导致的贫血、慢性肾功衰竭 导致的贫血导致的贫血、失血后贫血。、失血后贫血。G-CSF:G
45、-CSF:化疗导致的粒细胞减少症、自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、自身骨髓移植、白血病、白血病、再生障碍性贫血、再生障碍性贫血、AIDSAIDS。GM-CSF:GM-CSF:化疗导致的血细胞减少症、自身骨髓移植、再生障碍化疗导致的血细胞减少症、自身骨髓移植、再生障碍性贫血、性贫血、AIDSAIDS、MDSMDS。IFN-:IFN-:恶性肿瘤、白血病、肝炎、恶性肿瘤、白血病、肝炎、AIDSAIDS、KaposiKaposi肉瘤。肉瘤。IFN-:IFN-:多发性硬化症。多发性硬化症。IFN-:IFN-:恶性肿瘤、类风湿关节炎、感染性疾病、慢性肉芽肿恶性肿瘤、类风湿关节炎、感染性疾病、慢性肉芽
46、肿过敏性皮炎、生殖器疣。过敏性皮炎、生殖器疣。IL-2:IL-2:恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂。恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂。IL-11:IL-11:恶性肿瘤、化疗导致的血小板减少症。恶性肿瘤、化疗导致的血小板减少症。sTNFR-I:sTNFR-I:类风湿关节炎。类风湿关节炎。第四节第四节 细胞因子与肺部疾病细胞因子与肺部疾病一、细胞因子与哮喘一、细胞因子与哮喘支气管哮喘是以气道炎症和气道高反应性为主要特征的慢性非特异性炎症疾病（一）白介素-4与哮喘 研究表明，研究表明，过敏性哮喘的发生离不开的发生离不开Th2Th2细胞分泌产生的细胞分泌产生的IL-4IL-4、-5-5、-6-6和和-10-1
47、0等细胞因子的重要作用，它们作用于抗体等细胞因子的重要作用，它们作用于抗体生成和过敏反应过程。其中又以生成和过敏反应过程。其中又以IL-4IL-4的作用显得最为重要。的作用显得最为重要。1.诱导IgE的产生 气道高反应的机制之一是气道高反应的机制之一是IgEIgE依赖性的肥大细胞脱颗粒，依赖性的肥大细胞脱颗粒，IgEIgE通过与多种炎症细胞的高亲和力和（或）低亲和力抗体结通过与多种炎症细胞的高亲和力和（或）低亲和力抗体结合，在过敏原的诱导下，引发这些细胞释放各种炎症介质。而合，在过敏原的诱导下，引发这些细胞释放各种炎症介质。而IL-4IL-4在过敏原诱导在过敏原诱导IgEIgE产生中起着必要的
48、中间介导作用。产生中起着必要的中间介导作用。2诱导CD23表达 CD23CD23即低亲和力即低亲和力IgEIgE受体（受体（FcRFcR），），IL-4IL-4能维持高水能维持高水平的平的CD23CD23，而后者在过敏性疾病中对巨噬细胞分泌炎症介质起，而后者在过敏性疾病中对巨噬细胞分泌炎症介质起了至关重要的介导作用。了至关重要的介导作用。3诱导嗜酸性粒细胞聚集 研究发现给小鼠腹腔注射研究发现给小鼠腹腔注射IL-4IL-4可导致嗜酸性粒细胞的聚可导致嗜酸性粒细胞的聚集，而皮下注射集，而皮下注射IL-4IL-4则可诱导嗜酸性粒细胞特征性浸润。在过则可诱导嗜酸性粒细胞特征性浸润。在过敏性炎症中，也发
49、现敏性炎症中，也发现IL-4IL-4可诱导嗜酸性粒细胞迁移。可诱导嗜酸性粒细胞迁移。4诱导血管细胞间粘附分子-1的表达 IL-4IL-4可提高内皮细胞可提高内皮细胞VCAM-1VCAM-1的表达，加强嗜酸性和嗜碱的表达，加强嗜酸性和嗜碱性粒细胞对内皮细胞的粘附介导作用。性粒细胞对内皮细胞的粘附介导作用。5调控Th2的定向分化 IL-4IL-4是使幼稚是使幼稚T T细胞（细胞（Th0Th0）定向分化为）定向分化为Th2Th2细胞的唯一调细胞的唯一调控因子。因此，没有控因子。因此，没有IL-4IL-4，Th0Th0就不能定向分化为就不能定向分化为Th2Th2细胞，因细胞，因此也不能产生在哮喘发病中
50、起重要作用的各种此也不能产生在哮喘发病中起重要作用的各种Th2Th2细胞因子。细胞因子。6诱导Th2细胞，抑制Thl细胞 在在ThlThl和和Th2Th2细胞间存在相互制约机制。细胞间存在相互制约机制。IL-4IL-4促进促进Th2Th2细胞细胞的发育和分化，同时抑制的发育和分化，同时抑制ThlThl细胞的效应能力。细胞的效应能力。（二）白介素（二）白介素-8与哮喘与哮喘 IL-8 IL-8属趋化因子超家族成员，其功能为通过靶细胞表面的属趋化因子超家族成员，其功能为通过靶细胞表面的IL-8IL-8受体实现对靶细胞的趋化作用。受体实现对靶细胞的趋化作用。1哮喘患者IL-8水平升高 许多研究证实，
