1、流行病学流行病学第三章第三章 病因与病因推断病因与病因推断前言前言u识别和了解疾病的病因是流行病学研究的中心内容之一。识别和了解疾病的病因是流行病学研究的中心内容之一。u流行病学作为医学领域的一门方法学科，它的研究方法流行病学作为医学领域的一门方法学科，它的研究方法以及逻辑思维方式在探讨疾病病因与因果推断方面有着以及逻辑思维方式在探讨疾病病因与因果推断方面有着非常独到之处。非常独到之处。一、病因的定义一、病因的定义二、病因模型二、病因模型三、因果联接的形式三、因果联接的形式第一节第一节 病因病因 一、病因的定义一、病因的定义 上帝或鬼神对人的惩罚上帝或鬼神对人的惩罚阴阳五行学说阴阳五行学说特异
2、性病因学说特异性病因学说Koch法则法则单病因学说单病因学说多病因学说多病因学说（一）病因观及其发展历程（一）病因观及其发展历程 病因观即人们对病因的总病因观即人们对病因的总的看法和观点。的看法和观点。不同时期的人们由于认识不同时期的人们由于认识水平及科学发展水平不同，对水平及科学发展水平不同，对病因的认识也有着很大的差别，病因的认识也有着很大的差别，形成不同的病因观。形成不同的病因观。德国著名医生、细菌学家德国著名医生、细菌学家发现炭疽菌和结核菌发现炭疽菌和结核菌19051905年获得诺贝尔医学奖年获得诺贝尔医学奖 Robert Koch(1852-1885Robert Koch(1852-
3、1885）u该病原体在每个病例均存在，在其该病原体在每个病例均存在，在其他疾病的病人和健康人体中不存在；他疾病的病人和健康人体中不存在；u此病原体必须能够被分离并生长出此病原体必须能够被分离并生长出纯培养；纯培养；u将此病原体接种于易感动物，应当将此病原体接种于易感动物，应当引起此种特异疾病；引起此种特异疾病；u由被接种的动物能够分离出此病原由被接种的动物能够分离出此病原体并加以鉴定。体并加以鉴定。KochKoch法则法则 LilienfeldLilienfeld AM AM（1920-19841920-1984）约翰约翰.霍普金斯大学霍普金斯大学 流行病学教授流行病学教授u病因（病因（cau
4、sation of diseasecausation of disease）那些能使人群发病概率增加的因那些能使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因，当它素，就可以认为是疾病的病因，当它们中的一个或多个不存在时，疾病频们中的一个或多个不存在时，疾病频率就会下降率就会下降 。（二）流行病学的病因定义（二）流行病学的病因定义 在病因复杂或未明确病因时，流行病学中相关致病在病因复杂或未明确病因时，流行病学中相关致病因素常被称为危险因素。因素常被称为危险因素。u危险因素（危险因素（risk factor）：）：流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意
5、义u既然大多数疾病都是由多种因素导致的，针对这些因素既然大多数疾病都是由多种因素导致的，针对这些因素中薄弱环节及关键环节采取措施就可能降低疾病发生的概中薄弱环节及关键环节采取措施就可能降低疾病发生的概率，而不必仅限于对具体的致病机制采取措施。率，而不必仅限于对具体的致病机制采取措施。u比如，在霍乱弧菌被发现前比如，在霍乱弧菌被发现前3030年，年，John SnowJohn Snow即提出采即提出采取改善饮水供应措施以控制霍乱流行。取改善饮水供应措施以控制霍乱流行。（三）充分病因和必要病因（三）充分病因和必要病因u充分病因充分病因(sufficient cause)(sufficient ca
6、use)：是指最低限度导致疾病发是指最低限度导致疾病发生的一系列条件、因素和事件。即有该病因存在，必定导生的一系列条件、因素和事件。即有该病因存在，必定导致疾病发生。致疾病发生。u必要病因必要病因(necessary cause)(necessary cause)：是指某种疾病的发生必须具是指某种疾病的发生必须具有的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。即有有的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。即有相应疾病发生，以前必定有该病因存在。但是有该病因存相应疾病发生，以前必定有该病因存在。但是有该病因存在却并不一定导致该病发生。在却并不一定导致该病发生。充分和必要病因的局限性充分和必要病
7、因的局限性 u传染病的特定病原体常常是其必要病因却不是充分病因。传染病的特定病原体常常是其必要病因却不是充分病因。u对于一般的慢性病，常常既找不到充分病因，又没发现对于一般的慢性病，常常既找不到充分病因，又没发现必要病因。必要病因。u流行病学的病因研究不可能也不需要追求充分病因，只流行病学的病因研究不可能也不需要追求充分病因，只要能发现其中的组分病因并采取有效措施，同样可以降要能发现其中的组分病因并采取有效措施，同样可以降低疾病的发病概率。低疾病的发病概率。二、病因模型二、病因模型 病因模型就是用简洁的概念关系图来表达病因病因模型就是用简洁的概念关系图来表达病因与疾病之间的关系。它能提供因果关
8、系的思维框架与疾病之间的关系。它能提供因果关系的思维框架及分析路径。及分析路径。有代表性的病因模型有有代表性的病因模型有 ：（一）三角模型（一）三角模型 （二）轮状模型（二）轮状模型 （三）病因网模型（三）病因网模型u疾病的发生是宿主、环境、病因三疾病的发生是宿主、环境、病因三要素共同作用的结果。要素共同作用的结果。u正常情况下，三者通过相互作用保正常情况下，三者通过相互作用保持动态平衡，人体呈健康状态。持动态平衡，人体呈健康状态。u一旦三者中的一个因素发生变化，一旦三者中的一个因素发生变化，且超过了该三角平衡所能维持的最高且超过了该三角平衡所能维持的最高限度时，平衡即被破坏，人体将发生限度时
9、，平衡即被破坏，人体将发生疾病。疾病。图图3-1 3-1 流行病学三角流行病学三角（一）三角模型（一）三角模型病因病因环境环境宿主宿主（二）轮状（二）轮状模型模型l核心是宿主，其中的遗传物质有核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用；外围的轮子表示环境，重要作用；外围的轮子表示环境，包括生物、理化和社会环境。包括生物、理化和社会环境。l强调环境与机体的密切关系强调环境与机体的密切关系l以遗传为主的疾病，遗传核可大以遗传为主的疾病，遗传核可大些；与环境密切的疾病，外围的环些；与环境密切的疾病，外围的环境则大些。境则大些。图图3-2 轮状模型轮状模型 生生 物物 环环 境境 遗传遗传内核内核 社社 会
10、会 环环 境境 理理 化化 环环 境境 宿主宿主（三）病因网模型（三）病因网模型u病因链病因链(chain of causation)(chain of causation)：疾病的发生往往是多种因疾病的发生往往是多种因素综合作用的结果。这些因素之间可以相互联系，相互作素综合作用的结果。这些因素之间可以相互联系，相互作用，互为因果。按时间先后顺序将相关病因连接起来就构用，互为因果。按时间先后顺序将相关病因连接起来就构成一条病因链成一条病因链 。u病因网病因网(web of causation)(web of causation)：多个病因链交错连接起来就多个病因链交错连接起来就形成病因网形成病
11、因网 。图图3-33-3糙皮病病因网模型糙皮病病因网模型 玉米传入玉米传入 贫困贫困玉米单玉米单一种植一种植冬藏食物冬藏食物量少质差量少质差春末夏初春末夏初食物匮乏食物匮乏玉米主食、玉米主食、偏食偏食植物蛋白植物蛋白匮乏匮乏动物蛋白少动物蛋白少或无或无农活增多农活增多户外劳动户外劳动过度劳累过度劳累尼克酸需求尼克酸需求增加增加日晒增加日晒增加局部局部摩擦摩擦糙皮病皮炎糙皮病皮炎非食物（酒非食物（酒精中毒）精中毒）其他营养缺乏其他营养缺乏尼克酸、色氨酸缺乏尼克酸、色氨酸缺乏糙皮病糙皮病因果联系的因果联系的方式方式多因多果多因多果多种因素引起多多种因素引起多种疾病的发生种疾病的发生单因单果单因单果
12、一种因素仅引起一种因素仅引起一种疾病的发生一种疾病的发生多因多果多因多果多种因素导致一多种因素导致一种疾病的发生种疾病的发生单因多果单因多果一种因素可以引起一种因素可以引起几种疾病的发生几种疾病的发生三、因果联接的形式三、因果联接的形式 第二节第二节 病因推断病因推断一、病因推断的研究方法一、病因推断的研究方法二、统计学关联与因果关联二、统计学关联与因果关联三、判断因果关联的标准三、判断因果关联的标准一、病因推断的研究方法一、病因推断的研究方法分析性研究分析性研究收集证据，验证收集证据，验证病因假设。病因假设。描述性研究描述性研究实验性研究实验性研究发现线索，建立发现线索，建立病因假设。病因假
13、设。对比标准，进行病对比标准，进行病因推断。因推断。因果关联判定标准因果关联判定标准一、通过描述性研究发现线索，建立病因假设一、通过描述性研究发现线索，建立病因假设u描述性研究是发现病因线索，提出病因假设的主要方法。描述性研究是发现病因线索，提出病因假设的主要方法。u常用的描述性研究有现况调查、生态学研究及历史常规常用的描述性研究有现况调查、生态学研究及历史常规资料的分析等。资料的分析等。u通过描述性研究可以了解目标群体中疾病三间分布，通通过描述性研究可以了解目标群体中疾病三间分布，通过比较分析，结合可能利用的临床资料和一些背景资料，过比较分析，结合可能利用的临床资料和一些背景资料，发现疾病分
14、布的规律性，再由此应用发现疾病分布的规律性，再由此应用MillMill准则等逻辑推准则等逻辑推理方法，提出一些新的病因线索或假设。理方法，提出一些新的病因线索或假设。MillMill准则（准则（Mill cannonMill cannon）u求同法求同法u求异法求异法u共变法共变法u类推法类推法u排除法排除法（一）求同法（一）求同法（method of agreementmethod of agreement）u指在发生相同事件的不同人群中寻找他们的相同点，这指在发生相同事件的不同人群中寻找他们的相同点，这个相同点就很可能是该病的病因。个相同点就很可能是该病的病因。u例如在例如在1988年上海
15、甲型肝炎流行中，许多年龄、性别、年上海甲型肝炎流行中，许多年龄、性别、职业、饮用水水源都不完全相同的病人，都有一个共同职业、饮用水水源都不完全相同的病人，都有一个共同特点，即生食毛蚶，提示生食毛蚶可能是甲肝病毒感染特点，即生食毛蚶，提示生食毛蚶可能是甲肝病毒感染的危险因素。的危险因素。（二）求异法（二）求异法（method of differencemethod of difference）u指在某事件发生情况不同的人群中寻找他们的不同点。指在某事件发生情况不同的人群中寻找他们的不同点。u如果某病的发病率在如果某病的发病率在A人群显著高于在人群显著高于在B人群，在人群，在A人人群中有某因素，在
16、群中有某因素，在B人群没有该因素，则该因素很可能人群没有该因素，则该因素很可能是该病的病因。是该病的病因。u如乙肝病毒感染者的肝癌发病率显著高于非乙肝病毒感如乙肝病毒感染者的肝癌发病率显著高于非乙肝病毒感染者，说明乙肝病毒感染可能是肝癌的病因。染者，说明乙肝病毒感染可能是肝癌的病因。（三）共变法（三）共变法（method of concomitant variationmethod of concomitant variation）u当某个因素出现的频度或强度发生变化时，该病发生的频当某个因素出现的频度或强度发生变化时，该病发生的频率与强度也变化，则该因素很可能是该病的病因。率与强度也变化，则
17、该因素很可能是该病的病因。u如如DollDoll和和HillHill在对吸烟和肺癌的队列研究中发现，随着吸在对吸烟和肺癌的队列研究中发现，随着吸烟剂量的增加，肺癌的死亡率升高，提示吸烟可能为肺癌烟剂量的增加，肺癌的死亡率升高，提示吸烟可能为肺癌的病因。的病因。（四）类推法（四）类推法（method of analogymethod of analogy）u当一种疾病的分布与另外一种病因已清楚的疾病的分布当一种疾病的分布与另外一种病因已清楚的疾病的分布相似时，则这两种病可能有共同的病因。相似时，则这两种病可能有共同的病因。u如河北省如河北省19631963年流行的年流行的“不明热不明热”被判断为
18、钩端螺旋体被判断为钩端螺旋体病，就是根据两者有共同分布特点而做出的病因假设。病，就是根据两者有共同分布特点而做出的病因假设。（五）排除法（五）排除法（method of exclusion method of exclusion）u又称为又称为“剩余法剩余法”，如果一种疾病有多种可疑的病因，而如果一种疾病有多种可疑的病因，而其中多种已被排除，仅余一种可能时，则此因素是该病的病其中多种已被排除，仅余一种可能时，则此因素是该病的病因的可能性就大大增加。因的可能性就大大增加。u这种方法适用于危险因素较少而且已知的疾病，即除了已知这种方法适用于危险因素较少而且已知的疾病，即除了已知的危险因素外很少有特
19、例。的危险因素外很少有特例。u例如，在例如，在19881988年甲肝暴发的例子中，已知甲型肝炎是经饮水年甲肝暴发的例子中，已知甲型肝炎是经饮水和食物传播为主的肠道传染病，所以在排除了饮水污染和其和食物传播为主的肠道传染病，所以在排除了饮水污染和其他共同的饮食因素后，只有生食毛蚶没有被排除，因此它就他共同的饮食因素后，只有生食毛蚶没有被排除，因此它就可能是病因了。可能是病因了。（二）通过分析性研究和实验性研究收集证据，（二）通过分析性研究和实验性研究收集证据，验证病因假设验证病因假设u在描述性研究的基础上，可以用分析性研究进一步探索在描述性研究的基础上，可以用分析性研究进一步探索和检验病因假设。
20、和检验病因假设。u分析性研究常用的研究方法有两种：病例对照研究和队分析性研究常用的研究方法有两种：病例对照研究和队列研究。列研究。u用病例对照研究的方法可以初步检验病因假设。用病例对照研究的方法可以初步检验病因假设。u队列研究可以进一步检验病因假设。队列研究可以进一步检验病因假设。u在分析性研究的基础上，可以采用实验性研究进一步验在分析性研究的基础上，可以采用实验性研究进一步验证病因假设。证病因假设。u实验性研究因为可以设立严格意义上的对照组、随机化实验性研究因为可以设立严格意义上的对照组、随机化分组、人为地施加干预措施，前瞻性地观察结果，其控分组、人为地施加干预措施，前瞻性地观察结果，其控制
21、干扰因素的能力更强，因此验证病因假设的论证强度制干扰因素的能力更强，因此验证病因假设的论证强度更高。更高。u常用的实验性研究方法有临床试验、现场试验和社区试常用的实验性研究方法有临床试验、现场试验和社区试验，其中随机化对照试验对因果关系的论证强度最高。验，其中随机化对照试验对因果关系的论证强度最高。表表3-1 3-1 不同研究方法的因果关系论证强度不同研究方法的因果关系论证强度 研究类型研究类型 论证强度论证强度 现场干预实验现场干预实验 强强 随机对照试验随机对照试验 强强 队列研究队列研究 次强次强 非随机对照试验非随机对照试验 中中 病例对照研究病例对照研究 中中 现况研究现况研究 弱弱
22、 生态学研究生态学研究 弱弱 病例报告病例报告 弱弱（三）对比因果关联判定标准，进行病因推断（三）对比因果关联判定标准，进行病因推断 u根据上述各种研究结果，对比因果关联的判定标准，对根据上述各种研究结果，对比因果关联的判定标准，对病因是否成立进行综合性的逻辑判断，即完成了病因推病因是否成立进行综合性的逻辑判断，即完成了病因推断的整个过程。断的整个过程。三、统计学关联与因果关联三、统计学关联与因果关联关联关联虚假关联（选择虚假关联（选择偏倚、测量偏倚）偏倚、测量偏倚）统计学关联统计学关联间接关联（混杂间接关联（混杂偏倚）偏倚）机遇关联机遇关联因果关联（需因果关联（需进行病因推断）进行病因推断）
23、图图3-5 3-5 因果关联的推论步骤因果关联的推论步骤（一）统计学关联（一）统计学关联u统计学关联是判定因果关联的基础和前提。统计学关联是判定因果关联的基础和前提。u做统计学的假设检验可排除由随机抽样误差导致的偶然做统计学的假设检验可排除由随机抽样误差导致的偶然关联。关联。u当经过统计学假设检验达到显著性水平后，可认为暴露当经过统计学假设检验达到显著性水平后，可认为暴露因素与疾病间有统计学关联。因素与疾病间有统计学关联。u但是有统计学关联时还有三种可能，即：虚假的联系、但是有统计学关联时还有三种可能，即：虚假的联系、间接的联系及因果关联。间接的联系及因果关联。u在判断是否因果联系前必须排除虚
24、假的联系及间接的联在判断是否因果联系前必须排除虚假的联系及间接的联系的可能，然后进行病因推导系的可能，然后进行病因推导。（二）虚假联系（二）虚假联系u虚假联系（虚假联系（spurious association）是由于研究过程中）是由于研究过程中产生的偏倚（产生的偏倚（bias）导致本来没有联系的某个因素和疾）导致本来没有联系的某个因素和疾病之间表现出统计学上的联系。病之间表现出统计学上的联系。u如研究对象选择不当、测量方法有错误、研究的设计存如研究对象选择不当、测量方法有错误、研究的设计存在问题都可导致虚假的联系。在问题都可导致虚假的联系。（三）间接联系（三）间接联系u间接联系（间接联系（i
25、ndirect association）也叫继发联系。当）也叫继发联系。当两种疾病（或事件）本身不存在联系，但是它们都与某两种疾病（或事件）本身不存在联系，但是它们都与某因素有联系，导致这两种疾病存在统计学上的联系，但因素有联系，导致这两种疾病存在统计学上的联系，但是这两种疾病（或事件）的联系是间接的联系。是这两种疾病（或事件）的联系是间接的联系。u例如，白发与年龄有关，肿瘤的患病率也随年龄而增加，例如，白发与年龄有关，肿瘤的患病率也随年龄而增加，但是事实上白发并不是肿瘤的病因。这种间接联系的出但是事实上白发并不是肿瘤的病因。这种间接联系的出现，是因为年龄与两种疾病都有关，它是一个混杂因素。现
26、，是因为年龄与两种疾病都有关，它是一个混杂因素。（四）因果关联（四）因果关联u排除了虚假的联系和间接的联系之后，两事件间的联系排除了虚假的联系和间接的联系之后，两事件间的联系才有可能是因果关联才有可能是因果关联(causal association)。u因果联系还要满足一些其它条件，例如原因一定要发生因果联系还要满足一些其它条件，例如原因一定要发生在结果之前，两者要空间上相伴随等。在结果之前，两者要空间上相伴随等。u总之，还需要根据因果关联的判定标准进行因果关系的总之，还需要根据因果关联的判定标准进行因果关系的推断。推断。三、判断因果关联的标准三、判断因果关联的标准（一）关联的时间顺序（一）关
27、联的时间顺序（temporality of temporality of associationassociation）u“因因”一定要在一定要在“果果”之前，即接触致病因素在前，疾之前，即接触致病因素在前，疾病发生在后，此条件在判定病因中是必需的。病发生在后，此条件在判定病因中是必需的。u对于慢性病，对于慢性病，“因因”与与“果果”之间还要有一定的时间间之间还要有一定的时间间隔。隔。（二）关联的强度（二）关联的强度 (strength of association)(strength of association)u流行病学中评价关联强度的指标主要有相对危险度流行病学中评价关联强度的指标主要
28、有相对危险度（RR）和比值比（）和比值比（OR）。）。u某因素与某疾病的关联强度（某因素与某疾病的关联强度（RR或或OR值）越大，说明值）越大，说明该因素与该病存在因果联系的可能性越大，而存在虚假该因素与该病存在因果联系的可能性越大，而存在虚假联系和间接联系的可能性越小。联系和间接联系的可能性越小。（三）关联的一致性（三）关联的一致性 (consistency of(consistency of association)association)u多次研究得到同样结果叫一致性或可重复性。多次研究得到同样结果叫一致性或可重复性。u例如同一暴露因素与疾病的关联，在不同时间、不同地区例如同一暴露因素与
29、疾病的关联，在不同时间、不同地区以及不同的人群中由不同的研究者获得同样的或类似的结以及不同的人群中由不同的研究者获得同样的或类似的结果，则说明该关联的可重复性好，更支持其为因果联系的果，则说明该关联的可重复性好，更支持其为因果联系的可能。可能。（四）关联的特异性（四）关联的特异性 (specificity of(specificity of association)association)u指病因与疾病有严格的对应关系，某因素只引起某种特指病因与疾病有严格的对应关系，某因素只引起某种特定的疾病，某种疾病只能由某个因素引起。定的疾病，某种疾病只能由某个因素引起。u特异性在传染病中比较常见，但是对
30、于多病因的非传染特异性在传染病中比较常见，但是对于多病因的非传染 性疾病，则是非必须的条件之一。性疾病，则是非必须的条件之一。u一般来说，当关联具有特异性时，可加强病因推断的说一般来说，当关联具有特异性时，可加强病因推断的说服力；但是当不存在特异性时，也不能因此排除因果关服力；但是当不存在特异性时，也不能因此排除因果关联的可能性。联的可能性。（五）剂量反应关系（五）剂量反应关系 (dose-response(dose-response relationship)relationship)u随着某因素暴露剂量增高（或减低）或时间延长（或缩短）随着某因素暴露剂量增高（或减低）或时间延长（或缩短）而
31、联系强度（或者人群某病发病率、患病率）也随之升高而联系强度（或者人群某病发病率、患病率）也随之升高（或降低），叫做有剂量反应关系。（或降低），叫做有剂量反应关系。u在无偏倚的研究中发现明显的剂量反应关系，则强有力地在无偏倚的研究中发现明显的剂量反应关系，则强有力地支持因果联系。支持因果联系。(六六)关联的合理性（关联的合理性（biologic plausibility of biologic plausibility of associationassociation）u即言之有理，指疾病与暴露因素的关联能够用现有的医即言之有理，指疾病与暴露因素的关联能够用现有的医学和其他自然科学知识进行合理
32、的解释。学和其他自然科学知识进行合理的解释。u如果这种联系与其他知识相符合，则为因果联系的可能如果这种联系与其他知识相符合，则为因果联系的可能性就大些。性就大些。（七）实验证据（七）实验证据（experimental evidenceexperimental evidence）u用实验方法证实去除可能的暴露因素后，疾病发生即减少用实验方法证实去除可能的暴露因素后，疾病发生即减少或消灭，则表明二者更可能是因果联系。或消灭，则表明二者更可能是因果联系。判定因果联系时应注意的问题判定因果联系时应注意的问题u正确的时间顺序是必须满足的。正确的时间顺序是必须满足的。u其次关联的强度、可重复性、剂量反应关系及实验证据其次关联的强度、可重复性、剂量反应关系及实验证据具有非常重要的意义。具有非常重要的意义。u其它标准可作为参考，不一定要求全部满足。其它标准可作为参考，不一定要求全部满足。u一般来说，满足的条件越多，因果关联的可能性就越大。一般来说，满足的条件越多，因果关联的可能性就越大。
