1、华北煤炭医学院省级精品课程流 行 病 学流 行 病 学第六章第六章 实验流行病学研究实验流行病学研究 主讲人：徐应军主讲人：徐应军问题问题p观察法的局限性？观察法的局限性？p人时单位？人时单位？pARAR？明德明德 博学博学 求实求实实验流行病学研究实验流行病学研究徐应军 教授案例案例印度尼西亚维生素印度尼西亚维生素A A缺乏与儿童死亡率的关系缺乏与儿童死亡率的关系 选定一个研究人群，随机分为实验组（维生素选定一个研究人群，随机分为实验组（维生素A A补充组，补充组，n=229)n=229)，对照组，对照组(n=221)(n=221)由研究者向实验组提供维生素由研究者向实验组提供维生素A A。
2、随访一年后两组儿童的死亡率，维生素随访一年后两组儿童的死亡率，维生素A A补充组补充组4.9%4.9%，对照组，对照组7.3%7.3%（P0.05)P0.05)。结论：维生素结论：维生素A A缺乏可增加儿童死亡率。缺乏可增加儿童死亡率。案例案例该研究特点该研究特点维生素维生素A A由研究者提供由研究者提供 是否补充维生素是否补充维生素A A随机决定随机决定 这个例子所用的方法就是这个例子所用的方法就是队列研究队列研究第一节 基本概念与原理概念概念 将来自同一总体的研究人群随机分为实验组将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措和对照组，研究者对实验组人群施
3、加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病施后，随访并比较两组人群的发病(死亡死亡)情况或情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。概念概念 将来自同一总体的研究人群将来自同一总体的研究人群随机随机分为实验组分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预干预措措施后，施后，随访随访并比较两组人群的发病并比较两组人群的发病(死亡死亡)情况或情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一
4、种施效果的一种前瞻性前瞻性、实验性实验性研究方法。研究方法。设计思路设计思路研究人群对照组实验组有结局 无结局无结局有结局先观察到暴露，再随访观察结局随访期随访期不合格及已经发生结局不合格及已经发生结局干预措施对照措施随机分组主要特点主要特点对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机基本原则基本原则对照对照随机随机盲法盲法特点与原则特点与原则为什么要设立对照为什么要设立对照?设立对照设立对照不能预知的结局不能预知的结局霍桑效应霍桑效应(Hawthorne effect)安慰剂效应安慰剂效应(placebo effect)潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响特点与原则特点与原则为什么随机分配为什么随机
5、分配?随机（随机抽样和随机分配）随机（随机抽样和随机分配）排除人为因素排除人为因素具备可比性具备可比性消除混杂影响消除混杂影响估计抽样误差估计抽样误差特点与原则特点与原则为什么要盲法研究为什么要盲法研究?盲法盲法减少信息偏倚减少信息偏倚研究对象主观研究对象主观研究这个主观研究这个主观特点与原则特点与原则特点与原则特点与原则可比的对照可比的对照有效的对照有效的对照组间非处理因素可比组间非处理因素可比组间效应测量可比组间效应测量可比随机分配随机分配盲法盲法保证基线组间平衡保证基线组间平衡保证随访过程中组间平衡保证随访过程中组间平衡特点与原则特点与原则分类分类按研究场所或研究对象分按研究场所或研究对
6、象分 u 临床试验临床试验(clinical trial)(clinical trial)u药物和治疗方法的效果考核、评价药物和治疗方法的效果考核、评价u随机对照试验随机对照试验(randomized controlled trial,RCT(randomized controlled trial,RCT）u预防实验预防实验(preventive trial)(preventive trial)u人群中预防措施和策略的效果考核人群中预防措施和策略的效果考核u现场试验现场试验(field trial)(field trial)u社区实验社区实验(community trial)(communit
7、y trial)u以群体为单位的预防试验以群体为单位的预防试验分类分类按设计类型分按设计类型分 u 真实验真实验(true experiment)(true experiment)u随机抽样、随机分配随机抽样、随机分配u干预干预u随访随访u平行试验平行试验u类实验类实验(quasi-experiment)(quasi-experiment)u非随机对照（自身对比，历史对照，指定对照）非随机对照（自身对比，历史对照，指定对照）u存在缺陷，初步研究存在缺陷，初步研究真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机描述性研究描述性研究 -分析性研究分析性研究 队列研究队
8、列研究 +病例对照研究病例对照研究 (/)+随机抽样随机抽样检验假检验假设能力设能力+分类分类真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机类实验类实验(quasi-experiment)分类分类类实验类实验(quasi-experiment)真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机分类分类0EII EI分类分类第二节 现场实验明确研究目的明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法暴露暴露疾病疾病干预措施干预措施结局结局设计设计明确研究目的选择研究对象选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大
9、小随机化分组应用盲法对干预措施有效的人群对干预措施有效的人群预期发病率较高的人群预期发病率较高的人群干预对其无害的人群干预对其无害的人群能将实验坚持到底的人群能将实验坚持到底的人群依从性好的人群依从性好的人群排除排除(exclusions)减少结果偏倚减少结果偏倚(保证内部真实性保证内部真实性)影响结果外推影响结果外推(影响外部真实性影响外部真实性)设计设计即可能发生所研究的结局的人(疫苗传染病：易感人群)出于对所需样本量大小的考虑老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女，已知药物对其有不良影响的人（有胃刺激的药不能用于有胃出血史的人）癌症、严重肾、肝病者，这些人可能在研究尚未结束前就死亡或因病重而被迫
10、停止试验设计设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法相对稳定、足够的数量相对稳定、足够的数量较高、稳定的发病率较高、稳定的发病率疫苗：近期未发生该病流行疫苗：近期未发生该病流行较好的医疗卫生条件较好的医疗卫生条件领导重视、群众配合领导重视、群众配合设计设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法有效对照有效对照安慰剂对照安慰剂对照交叉对照交叉对照设计设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小确定样本大小随机化分组应用盲法干预前结局指标干预前结局指标，样本量，样本量 干预措施实施前后的变
11、化干预措施实施前后的变化，样本量，样本量，样本量，样本量(1-)，样本量，样本量 单侧检验单侧检验 或双侧检验或双侧检验 研究对象分组数量研究对象分组数量设计设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组随机化分组应用盲法简单随机分组简单随机分组 分层随机分组分层随机分组整群随机分组整群随机分组设计设计分层随机分组分层随机分组总总体体层层层层层层可按年龄、性别、可按年龄、性别、种族、教育水平种族、教育水平等分层等分层在各层内再进行前在各层内再进行前述的简单随机分组述的简单随机分组整群随机分组整群随机分组 以家庭、学校、医院、村庄或居民区以家庭、学校、医院、村庄或居民区等
12、为单位随机分组等为单位随机分组 要保证组间可比性要保证组间可比性(群间变异越小越好群间变异越小越好)设计设计明确研究目的选择研究对象确定实验现场设立对照确定样本大小随机化分组应用盲法应用盲法单盲单盲 双盲双盲三盲三盲设计设计资料分析资料分析资料整理表资料整理表结局指标p频率指标p计量指标效应指标NoImage频率指标频率指标治疗措施治疗措施有效率有效率治愈率治愈率病死率病死率生存率生存率复发率复发率预防措施预防措施抗体阳性率抗体阳性率发病率发病率感染率感染率资料整理表结局指标结局指标p频率指标p计量指标效应指标计量指标计量指标治疗措施治疗措施 血压血压 胆固醇胆固醇 预防措施预防措施 抗体几何
13、平均抗体几何平均滴度滴度 资料分析资料分析资料整理表结局指标结局指标p频率指标p计量指标效应指标组间差异的统计学检验组间差异的统计学检验资料分析资料分析保护率保护率效果指数效果指数资料整理表结局指标p频率指标p计量指标效应指标效应指标资料分析资料分析保护率保护率(protective rate,PR)PR=(对照组率-实验组率）/对照组率对照组率：I0;实验组率：IE资料分析资料分析保护功效保护功效(protective efficacy,PE)NoImage指标涵义指标涵义对照组如果接受干预措施，则会减少的发病或死亡的比例对照组如果接受干预措施，则会减少的发病或死亡的比例试验组中归因于干预措
14、施而减少的发病或死亡的比例试验组中归因于干预措施而减少的发病或死亡的比例资料分析资料分析效果指数效果指数(index of effectiveness,IE)NoImage资料分析资料分析资料分析资料分析其他指标其他指标认知认知行为行为态度态度生存质量生存质量效益效果效益效果偏倚偏倚偏倚偏倚(bias)使实验流行病学研究的结果系统的偏离使实验流行病学研究的结果系统的偏离真相，即低估或高估某干预措施的效果。真相，即低估或高估某干预措施的效果。选择偏倚选择偏倚信息偏倚混杂偏倚研究初期研究初期严格、正确地执行随机化分配及盲严格、正确地执行随机化分配及盲法法(隐瞒分组情况隐瞒分组情况)，可以最大限度，
15、可以最大限度地减少实验流行病学研究中的选择地减少实验流行病学研究中的选择偏倚偏倚否则，实验流行病学研究同样不能否则，实验流行病学研究同样不能幸免选择偏倚幸免选择偏倚选择偏倚选择偏倚信息偏倚混杂偏倚随机分配后随机分配后实验流行病学研究中涉及的选择偏实验流行病学研究中涉及的选择偏倚主要来自于随机分配后的倚主要来自于随机分配后的“退出退出”(withdrawal)不合格不合格(ineligibility)不依从不依从(noncompliance)失访失访(loss to follow-up)降低效率降低效率易引入选择偏倚易引入选择偏倚选择偏倚选择偏倚信息偏倚混杂偏倚随机分配后随机分配后“退出退出”引
16、起偏倚的原因引起偏倚的原因退出者发生结局事件的概率不退出者发生结局事件的概率不同于继续随访者同于继续随访者(信息截尾信息截尾)信息截尾的程度在不同干预组信息截尾的程度在不同干预组间不同间不同意向性分析(intention to treat analysis)选择偏倚信息偏倚信息偏倚混杂偏倚确定偏倚确定偏倚(ascertainment bias)施加干预的人施加干预的人被干预的人被干预的人判断结局的人判断结局的人分析数据的人分析数据的人(安慰剂)+选择偏倚信息偏倚混杂偏倚混杂偏倚NoImage随机化研究中的伦理学问题研究中的伦理学问题研究对象人研究对象人研究必须具有科学依据研究必须具有科学依据公平选择研究对象公平选择研究对象获得社区的知情同意获得社区的知情同意(informed consent)对照组的选择和对照组的选择和“善后善后”处理处理较长试验期限导致较长试验期限导致“延误延误”问题问题NoImage与队列研究、病例对照研究、现况研究进行比较与队列研究、病例对照研究、现况研究进行比较华北煤炭医学院信息中心制作信息中心制作
