1、第六章第六章 免疫细胞免疫细胞Immune Cells参与免疫应答的细胞统称为免疫细胞。它们参与免疫应答的细胞统称为免疫细胞。它们的种类很多，各司其职，巧妙地相互配合和制约，的种类很多，各司其职，巧妙地相互配合和制约，在清除非自身异物过程中共同发挥作用。在清除非自身异物过程中共同发挥作用。根据免疫细胞在免疫应答中的作用根据免疫细胞在免疫应答中的作用,可分为可分为三大类：三大类：淋巴样细胞淋巴样细胞(Lymphoid cell)抗原提呈细胞抗原提呈细胞（Antigen-presenting cell,APC)辅佐性细胞（辅佐性细胞（Accessory cell)。第一节第一节 淋巴样细胞（淋巴样
2、细胞（Lymphoid CellLymphoid Cell）淋巴样细胞主要包括T淋巴细胞（T 细胞)、B 淋巴细胞（B 细胞）和NK 细胞。T 淋巴细胞（T lymphocyte,T cell)B 淋巴细胞（B lymphocyte,B cell)自然杀伤细胞（Natural killer cell,NK细胞）T 细胞和B 细胞具有特异性抗原受体，与抗原发生特异性反应，产生特异性免疫应答效应，并且可以分化为特异性免疫记忆细胞，因此又统称为免疫活性细胞。一、淋巴细胞概述一、淋巴细胞概述 淋巴细胞的来源淋巴细胞的来源 淋巴细胞的基本形态淋巴细胞的基本形态 淋巴细胞的分布淋巴细胞的分布（一）淋巴细胞
3、的来源（一）淋巴细胞的来源造血干细胞骨髓淋巴干细胞胸腺淋巴细胞骨髓（法氏囊）淋巴细胞T 细胞B 细胞NK细胞浆细胞Tc 细胞Th 细胞Tm细胞Bm细胞母细胞化母细胞化B细胞细胞静止静止B细胞细胞有颗粒有颗粒T细胞细胞无颗粒无颗粒T细胞细胞浆细胞浆细胞（二）淋巴细胞的基本形态（二）淋巴细胞的基本形态（三）淋巴细胞的分布（三）淋巴细胞的分布法氏囊法氏囊胸腺胸腺脾脏脾脏淋巴结淋巴结粘膜相关的淋巴组织粘膜相关的淋巴组织（一）（一）T T 淋巴细胞的来源、分化和定居淋巴细胞的来源、分化和定居（二）（二）T T 细胞的表面标志细胞的表面标志（三）（三）T T 细胞亚群和功能细胞亚群和功能二、二、T T 淋
4、巴细胞（淋巴细胞（T lymphocyteT lymphocyte）（一）（一）T 淋巴细胞的来源、分化和分布淋巴细胞的来源、分化和分布多能造血干细胞多能造血干细胞淋巴样前体细胞淋巴样前体细胞胸胸 腺腺T T淋巴细胞淋巴细胞胸腺素胸腺素淋巴结胸腺淋巴结胸腺依赖区，依赖区，75%75%脾脏白髓中央脾脏白髓中央小动脉周围，小动脉周围，30%-50%30%-50%外周血液，外周血液，80%-90%80%-90%胸导管，胸导管，95%95%以上以上散在淋巴组织也有散在淋巴组织也有一定数量的一定数量的T T细胞细胞血液循环血液循环外周免疫器官外周免疫器官血液血液 循环循环（二）（二）T T 细胞的主要表
5、面标志细胞的主要表面标志1.TCR（T细胞抗原受体）：是T细胞的特有标志，有两种类型，即TCR-1，由应、两条链经二硫键构成的二聚体；TCR-2，由、两条链经二硫键结合的二聚体。TCR可以识别抗原。外周血90%95%T细胞表达TCR-2，5%10%表达TCR-1。TCR-1 T细胞主要存在于粘膜上皮和皮肤，在血循环中含量很少（5%10%）。2.CD3:由/、/、/或/6条链构成。CD3分子与TCR组成T细胞受体复合物（TCR/CD3 comp1ex）。可以稳定TCR结构并传递T细胞活化信号的功能。3.CD4：为单链糖蛋白，是T细胞的辅助受体，CD4分子的胞外区第一、二结构域可与MHCII分子近
6、膜端非多态区结合。表达CD4分子的T细胞称为CD4+T细胞。4.CD8：由、两条链形成的异源二聚体，也是T细胞的辅助受体，CD8分子的V样区可与MHCI分子近膜端非多态区结合。表达CD8分子的T细胞称为CD8+T细胞。功能：CD4、CD8分子均加强了相应的T细胞与APC或靶细胞的相互作用，又参与了抗原刺激TCR/CD3信号转导。5.CD2：绵羊红细胞受体，可以与异种动物的红细胞结合，形成玫瑰花环（E花环），反映T细胞的相对数量。CD2的配体是CD58，两者的结合可促进T细胞对抗原的识别。（三）（三）T T淋巴细胞的分类淋巴细胞的分类1.根据TCR双肽链的结构不同分为：TCR-1型T细胞，也称T
7、CRT细胞；TCR-2型T细胞，即TCRT细胞。2.根据CD抗原的差异，TCR-2型T细胞又可分为CD4+和CD8+T细胞两大亚群。TCRTCR 2TCRTCR 1 CD8+T cell CD4+T cellTH1 cell TH2 cell TC cellTS cell(四）四）T T细胞的主要功能细胞的主要功能CD4+T细胞识别与MHC-II类分子结合的外源性抗原多肽，具有辅佐或诱导免疫应答的功能，故称TH细胞，TH细胞通过分泌的细胞因子以及直接作用调节机体免疫应答。CD8+T细胞识别与MHC-I类分子结合的内源性抗原多肽，具有杀伤靶细胞的功能。TCR-1型T细胞主要存在于粘膜上皮和皮肤，
8、血液循环含量5%10%。CD8+TCR-1型T细胞，在防止病原体入侵粘膜上皮中起重要作用。三、三、B B 淋巴细胞淋巴细胞(B 1ymphocyteB 1ymphocyte)（一）（一）B B 淋巴细胞的来源、分化和定居淋巴细胞的来源、分化和定居（二）（二）B B 细胞的表面标志细胞的表面标志（三）（三）B B 细胞亚群和功能细胞亚群和功能（一）（一）B B 淋巴细胞的来源、分化和分布淋巴细胞的来源、分化和分布骨髓或法氏囊骨髓或法氏囊多能造血干细胞多能造血干细胞淋巴样前体细胞淋巴样前体细胞B B淋巴细胞淋巴细胞淋巴结生发中淋巴结生发中心，心，25%25%脾脏白髓脾索，脾脏白髓脾索，50%-65
9、%50%-65%外周血液，外周血液，5%-20%5%-20%胸导管，少于胸导管，少于5%5%散在淋巴组织也有散在淋巴组织也有一定数量的一定数量的B B细胞细胞血液循环血液循环外周免疫器官外周免疫器官血液血液 循环循环 B细胞的分化过程主要可分为前B细胞、未成熟B细胞、成熟B细胞、活化B细胞和浆细胞等五个阶段。(二）二）B B 淋巴细胞的表面标志淋巴细胞的表面标志1.BCR：B淋巴细胞抗原受体为膜表面Ig(SmIg)，现称BCR。主要是单体IgM、IgD。未成熟的B细胞只表达IgM，成熟的B细胞表达IgM、IgD，抗原刺激后B细胞的SmIgD很快消失，记忆性B细胞不表达SmIgD。BCR可与抗原
10、特异性结合。2.Ig和Ig：两者分别称为CD79a、CD79b，由二硫键相连形成异源二聚体。是BCR的两种辅助分子，共同构成BCR复合体，在传递抗原活化信号中发挥作用。BCR/CD79BCR/CD79复合体复合体3.B细胞其它重要标志有：MHC-II类分子，在T-B 细胞间相互合作上起重要作用；CD19、CD20和CD22是B细胞活化过程中的标志；CD35和CD21与B细胞活化和“归巢”有关，CD35系C3b受体(CR1)、CD21系C3d受体(CR2)；CD40，参与T-B细胞间相互作用，与免疫球蛋白类型转换有关；（三）（三）B B 淋巴细胞的的亚群和功能淋巴细胞的的亚群和功能1.亚群 根据
11、B细胞产生抗体时是否需要T细胞的辅助，将B细胞分为两个亚群，即B1亚群和B2亚群。a.B1亚群不需要T细胞协助即可以产生免疫应答，即可以接受TI抗原刺激；b.B2亚群需要T淋巴细胞协助，才能发生免疫应答，是属于需要TD抗原刺激的细胞。2.功能 B细胞接受抗原刺激，增殖、分化为浆细胞和记忆性B细胞，浆细胞分泌抗体，介导特异性体液免疫。B细胞还具有递呈抗原和调节免疫的功能。表表 6 6-2 B 2 B 细胞两个亚群特性的比较细胞两个亚群特性的比较 项目项目 B1B1 B2B2 发育阶段发育阶段 未成熟未成熟 成熟成熟 表面标志表面标志 SmIgMSmIgM SmIgMSmIgM、SmIgDSmIg
12、D IgG FcRIgG FcR -+C3bRC3bR -+针对抗原针对抗原 TITI 抗原抗原 TDTD 抗原抗原 产生抗体类别产生抗体类别 IgMIgM IgMIgM、IgGIgG 再次抗体应答再次抗体应答 -+免疫耐受免疫耐受 易于形成易于形成 难以形成难以形成 B B 细胞的主要功能细胞的主要功能B cells as APC四、四、NKNK细胞（细胞（Natural Killer CellNatural Killer Cell）NK细胞是不同于T、B淋巴细胞而具有直接杀伤靶细胞效应的一个特殊淋巴细胞系。NK细胞对靶细胞的杀伤作用表现为一种速发效应，无须预先致敏，与靶细胞混合后几小时内即
13、发挥杀伤效应。NK细胞杀伤靶细胞的机制与CTL相似。（一）（一）NKNK细胞的基本特征细胞的基本特征 NK细胞杀伤效应的靶细胞包括肿瘤细胞、病毒或细菌感染的细胞以及机体某些衰老正常细胞，在抗肿瘤、抗感染、免疫调节等方面发挥重要作用。此外，NK细胞亦参与移植排斥反应、自身免疫病和超敏反应的发生。（二）（二）NKNK细胞的来源及分化细胞的来源及分化NK细胞由骨髓造血干细胞分化发育而来，其发育、成熟过程依赖骨髓微环境，而不依赖于胸腺。NK细胞主要分布于外周血和脾脏，在淋巴结及其他组织内也有少量NK细胞，外周血中，NK细胞占淋巴细胞总数的57。很多学者推测，NK细胞代表T细胞分化系中的一个处于中间阶段
14、的独立分支，它属于T细胞系的一个特殊类型。NK细胞由骨髓迁移至外周组织，绕过胸腺发育阶段，在胸腺外发育成熟，其具体过程和确切机制尚不清楚。（三）（三）NKNK细胞的主要表面标志细胞的主要表面标志NK细胞直径为1016nm，形态上具有异质性，是不均一的细胞群体。NK细胞的表面标志多为与其他免疫细胞所共有，NK细胞所特有的表面标志很少。目前常用于检测NK细胞的表面标志有：CD16作为NK细胞表面的一种低亲和力FcR III，但此标志亦存在于中性粒细胞和嗜碱粒细胞表面；CD56是一种糖蛋白，亦存在T细胞表面；CD57、CD2、CD8、P58、P70、P30等。表面标志表面标志NKNK细胞阳性率细胞阳
15、性率其他阳性细胞其他阳性细胞CD16CD1680%80%90%90%粒细胞、粒细胞、MM、少数、少数T T细胞细胞CD56CD5695%95%少数少数T T细胞细胞CD57CD5750%50%70%70%部分部分T T细胞细胞CD2CD210%10%80%80%所有所有T T细胞细胞CD7CD7 所有所有T T细胞细胞CD8CD810%10%80%80%部分部分T T细胞细胞CD11bCD11b 粒细胞、单核细胞、部分粒细胞、单核细胞、部分T T细胞细胞CD38CD3810%10%80%80%活化活化T T细胞、浆细胞细胞、浆细胞CD94CD94 部分部分T T细胞细胞IL-2RIL-2R 活
16、化活化T T细胞细胞p58p58家族家族 部分部分T T细胞细胞NKNK细胞的主要表面标志细胞的主要表面标志（四）（四）NKNK细胞的活化受体和抑制受体细胞的活化受体和抑制受体NK细胞可杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，而对机体正常自身细胞无胞毒作用，表明它们具有能够识别正常和异常组织细胞能力。近来发现，NK细胞可表达两种不同的受体：一种是能够激发NK细胞杀伤作用受体，称杀伤细胞活化受体(killer activatory receptor，KAR)；另一种是能够抑制NK细胞杀伤作用的受体，称杀伤细胞抑制受体(killer inhibitory receptor，KIR)。1 1杀伤细胞活化受体（杀
17、伤细胞活化受体（KARKAR）NK细胞表面的KAR是糖类蛋白识别受体，与巨噬细胞表面糖类识别受体类似，能广泛识别并结合分布于自身正常细胞、病毒感染细胞和某些肿瘤细胞表面的糖类配体。KAR分子的胞浆区含有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)，可介导活化信号的传导。当KAR与相应糖类配体结合后，可通过胞浆内ITAM激活信号途径，使NK细胞活化并产生杀伤作用。NK细胞内ITAM激活信号途径可被NK细胞表面KIR所产生的抑制信号阻断。2 2杀伤细胞抑制受体杀伤细胞抑制受体(KIR)根据分子结构可将KIR分为两类,一类属SIgF(p58和p70)，为跨膜蛋白，另一类为CD94/NKG2A复合体，它们都能识
18、别细胞表面的MHCI类分子，胞浆内含ITIM，可介导产生抑制信号，阻断NK细胞活化，使之丧失杀伤活性。3 3KARKAR和和KIRKIR对对NKNK细胞杀伤效应的调节细胞杀伤效应的调节KAR和KIR相互作用、调节NK细胞杀伤作用，确切机制还不十分清楚。目前普遍被接受并以得到初步证明的一种假说是：NK细胞可以同时表达KAR和KIR，NK细胞表面的KAR与自身组织细胞、病毒感染细胞和某些肿瘤细胞表面相应糖类配体结合，通过ITAM信号转导途径产生杀伤作用。NK细胞表面KIR与细胞表面MHC-I类分子结合，可产生杀伤抑制信号，该信号在胞内起主导作用，能阻断杀伤信号的传递。正常情况下，机体自身细胞表面可
19、表达MHC-I类分子，或由于IFN-、TNF-和IL-2等细胞因子的刺激，诱导MHC-I类分子表达增加，从而使KIR介导的抑制作用占主导地位，表现为NK细胞失活，自身组织细胞不被破坏。病毒感染细胞和肿瘤细胞表面MHC-I类分子表达减少、缺失，或由于MHC-I类分子的结构发生异常(如用病毒肽/肿瘤肽取代自身肽，形成病毒肽/肿瘤肽-MHC-I类分子复合体，表达于细胞表面)，影响NK细胞KIR对相应配体的识别，使NK细胞KAR的作用占主导地位，表现为NK细胞活化并显示杀伤活性，从而导致病毒感染细胞和肿瘤细胞坏死或调亡。（五）（五）NKNK细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能抗体依赖性细胞介导的细
20、胞毒作用（ADCC）1.1.抗感染抗感染病毒感染后，首先刺激吞噬细胞等非特异免疫细胞产生IFN-、TNF-和IL-2等，对控制病毒和胞内寄生菌感染具有重要作用。在病毒感染后23天，NK细胞通过趋化作用聚集到感染灶，细胞因子活化NK细胞，使感染细胞溶解破坏。同时，NK细胞分泌IFN-、TNF-等，通过干扰病毒复制和活化吞噬细胞，扩大和增强机体抗感染免疫能力。NK细胞此种效应发生于特异性免疫应答之前，故在机体针对病毒和寄生虫的抗感染免疫早期阶段发挥重要作用。2.2.抗肿瘤作用抗肿瘤作用NK细胞的杀瘤谱较广，可通过与瘤细胞的密切接触，直接杀伤同系、同种及异种瘤细胞；可通过ADCC效应，杀伤被特异性I
21、gG包被的瘤细胞。NK细胞对靶细胞杀伤效应与其释放的下列介质有关：穿孔素，可使靶细胞溶解破坏；丝氨酸酯酶(颗粒酶)，当穿孔素在靶细胞上形成“孔洞”后，丝氨酸酯酶可进入靶细胞，通过激活内源性内切酶系统，使靶细胞DNA断裂而导致细胞调亡。3.3.免疫调节作用免疫调节作用NK细胞具有免疫调节作用，可抑制B细胞的增生分化，对骨髓造血干细胞也有一定抑制作用。NK细胞可释放IFN-、TNF-和GM-CSF等CK，对机体免疫功能进行调节，增强机体早期抗感染免疫能力和免疫监视作用。第二节第二节 抗原提呈细胞（抗原提呈细胞（APCAPC）抗原提呈细胞（Antigen Presenting Cells，APC）是
22、一组具有抗原提呈功能的细胞的总称，并非是一种独立的细胞群。APC可分为“专业性”与“非专业性”APC 两大类。一、一、“专业专业性性”APCAPC “专业性”APC指能摄取、处理和提呈外源性抗原的细胞，即狭义APC，可又分下列两类。1CD4+T细胞的APC 此类APC的特点是富含MHC-II类分子，包括巨噬细胞、并指状细胞、皮肤朗格罕细胞、B细胞。这些细胞摄取外源性抗原并将加工、处理后的抗原肽与MHC-II类分子结合，表达在APC表面被CD4+T细胞识别。2B细胞的APC 主要指不表达MHC-II类分子的滤泡树突状细胞(FDC)，由于表达高水平的FcR和CR1(CD35)、CR2(CD21)，
23、因而可给合抗原-抗体-复合物或抗原-抗体-补体复合物，并将其中的外源性抗原呈递给B细胞的BCR。二、二、“非专业非专业性性”APCAPC“非专业性”APC系指所有表达MHC-I类分子，而机体内几乎所有的有核细胞都表达MHC-I类分子，具有潜在呈递内源性抗原的细胞，即广义的APC。MHC-I类分子可结合某些内源性抗原肽，并将其表达在自身细胞表面。正常情况下，这种被呈递的内源性肽不会激活CD8+Tc细胞而损伤自身细胞(自身耐受)。若因基因突变产生的内源性肽，这种经MHC-I类分子呈递的内源性突变肽即有可能激活CD8+T细胞。另外，病毒感染的细胞也可将病毒基因编码的抗原肽经上述途径呈递给MHC-I类
24、分子并表达在自身细胞表面而被CD8+T细胞所识别。三、抗原提成分子三、抗原提成分子第三节、辅佐性细胞（第三节、辅佐性细胞（Accessory cell)Accessory cell)一、单核吞噬细胞一、单核吞噬细胞单核-吞噬细胞系统(monocyte phagocyte system，MPS)，简称单核吞噬细胞，由血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞组成。不同组织巨噬细胞名称不一，在脾、淋巴结、肺泡、胸腔和腹腔称巨噬细胞，其他还包括肝脏的枯否氏细胞、破骨细胞、关节囊滑膜A型细胞、肾小球系膜细胞以及神经组织的小胶质细胞、炎性渗出液的类上皮细胞、多核吞噬细胞等，它们均起源于骨髓的成单核细胞。单核-吞
25、噬细胞表面标志很多，其中主要的有：岩藻糖-甘露糖受体：可结合病原体或衰老体细胞表面的糖分子。磷脂酰丝氨酸受体：程序性死亡细胞通过此受体被吞噬细胞吞噬。CD14：为LPS结合蛋白受体。Ig的Fc受体：参与杀伤、调理及吞噬作用等。补体受体（CR）：与单核-吞噬细胞活化有关。MHC-II类分子：与抗原呈递有关。二、中性粒细胞二、中性粒细胞中性粒细胞约占血液中粒细胞的90%，它们被吸引到免疫反应的局部而参与反应。中性粒细胞主要含有两类颗粒，嗜苯胺蓝颗粒，即溶酶体，含酸性水解酶、髓过氧化物酶和溶酶体酶等；特异性颗粒，含溶酶体酶和乳铁蛋白。中性粒细胞摄取病原体形成吞噬体，吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，
26、在酸性环境下消化病原体。另外，中性粒细胞也可向细胞外释放颗粒和毒性物质，在免疫复合物型（III型）变态反应中起重要作用。三、嗜碱性粒细胞和肥大细胞三、嗜碱性粒细胞和肥大细胞嗜碱性粒细胞约占血循环中白细胞的0.2%，含深紫蓝色颗粒(嗜碱性颗粒)。肥大细胞有两种不同类型：一种是粘膜肥大细胞(MMC)，与粘膜上皮相关联；另一种是结缔组织肥大细胞(CTMC)。嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面具有高亲和力的IgE的Fc受体-I(FcRI)，参与I型变态反应。IgE的FcR是嗜碱性粒细胞和肥大细胞的功能性表面标志。四、嗜酸性粒细胞四、嗜酸性粒细胞占外周血白细胞的2%5%。它通过T细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)可吸引嗜酸性粒细胞至炎症反应部位。它的主要作用是参与抗体对寄生虫的免疫应答。它可识别被抗体包被的寄生虫并脱颗粒，释放颗粒中的酶和毒素，其中的主要碱性蛋白(MBP)是杀伤寄生虫的主要毒素。但MBP对粘膜上皮细胞也有毒性作用，是I型变态反应的重要炎症介质之一。
