1、12/29/2022生产计划部妊娠合并抗磷脂综合症 抗磷脂综合征(antiphospholip id syndrome,APS)：是指由抗磷脂抗体(aPL)引起的以动、静脉血栓形成、反复妊娠丢失(流产、早产、死胎)、血小板减少为主要表现的一组临床综合征，是一种非炎症性自身免疫性疾病。大约70%患者为女性，育龄妇女更为常见。Wassermann等于1906年在梅毒血清学阳性患者进行的一项研究中首次对aPL 作了描述 aPL 是以抗心磷脂抗体(ACA)和狼疮抗凝物(LA)为主，包含20多种以磷脂结合蛋白为靶抗原、具有异质性的一组自身免疫性抗体簇，通过干扰依赖磷脂的各种凝血与抗凝血因子的功能而导致血
2、栓形成。历史回顾 Hughes等（等（1983）报道）报道BFP-STS、LA与与APS 临床表现相关，建立了临床表现相关，建立了ELISA方法检测方法检测aPL1906年发现抗心磷脂抗体年发现抗心磷脂抗体(ACL)1952年发现梅毒血清学试验年发现梅毒血清学试验假阳性（假阳性（BFP-STS）1955年发现狼疮抗凝物年发现狼疮抗凝物（LA)1987年正式命名年正式命名APS1990年发现年发现 2-GP1抗磷脂抗体 抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL)是一族针对：阴性离子磷脂 磷脂结合蛋白或 带负电荷磷脂-蛋白复合物的异质性抗体 心磷脂：是由Pangbor
3、n在1941年在牛心肌中分离出来的一种具有抗原性的磷脂 狼疮抗凝物：是针对凝血酶原复合物（a、a、Ca 2+及磷脂）所形成的抗体，在体外能延长磷脂依赖的凝血试验（APTT）时间，在体内却有促血栓形成作用（IgG型的LAC参与凝血酶原与内皮细胞表面磷脂结合，有利于血栓形成）2-GP1中一种分子量为50ku的糖蛋白，是aPL真正的靶抗原，与血栓形成强相关，抑制纤溶过程，有利于血栓形成其他抗体 抗凝血酶抗体：1984年Edson证实SLE患者有抗凝血酶抗体（凝血时间延长）。抗Annexin V(磷脂结合蛋白)抗体：与血栓形成有关 Annexin V是一种具有很强抗凝活性的磷脂结合蛋白。可以在细胞膜暴
4、露的磷脂表面聚集形成保护屏障，阻止细胞膜磷脂表面的凝固反应。在体循环中和胎盘循环中具有抗血栓作用 抗蛋白C抗体、抗蛋白S抗体：蛋白C和蛋白S是凝血调节蛋白，具有抗凝作用 抗磷脂抗体作用的靶：2-GP1、凝血酶原、凝血酶、纤溶酶原、纤溶酶等等抗磷脂综合征(APS):反复动脉、静脉血栓 习惯性流产 血小板减少 抗磷脂抗体(aPL or APL)抗心磷脂抗体(aCL or ACA)狼疮抗凝物(LAC or LA)ACL的作用机理 细胞细胞 (在外界刺激因素的作用在外界刺激因素的作用下下)阴性磷脂暴露阴性磷脂暴露蛋白质蛋白质(如如2-GPI 等等)-磷脂磷脂 复合物复合物蛋白质蛋白质-磷脂磷脂-Ab=
5、aPL内皮细胞损伤内皮细胞损伤血小板激活血小板激活胎盘滋养层细胞胎盘滋养层细胞PGI2产生产生 E2 selectin VCAM21 ICAM21 蛋白蛋白C 通路受阻通路受阻血小板消耗aPL-IgG与中性粒细与中性粒细胞膜胞膜FcR 相互作用相互作用胎盘血管内血栓形成动静脉血栓动静脉血栓 血小板减少血小板减少 反复流产反复流产APS的临床表现 累及血管的表现：累及静脉占2/3，动脉占1/3，肢体、肝脏、脑、肾脏、肾上腺、皮肤、肺等部位均可受累 其他症状主要表现为异常妊娠和血小板减少精神症状APS的分类 原发性抗磷脂抗体综合征（PAPS)继发性抗磷脂抗体综合征（SAPS)恶性抗磷脂综合征（CA
6、PS）APS的诊断标准（1999 Sapporo）临床标准:血管栓塞 1)任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓1次2）由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成（浅表V血栓除外）3）组织病理证实血栓形成的血管无明显的炎症改变异常妊娠 1)1次无法解释的形态学正常的胎儿在妊娠10周以后死亡，2）34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生1次的早产3）3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因实验室检查1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平）2次，时间间隔6周；2-GP1依赖的aCL阳性2）LA 阳性：狼疮抗凝物阳性2次，时间间隔6周确诊条件病程中至少有
7、一个临床表现及一个实验室阳性指标aPL阳性阳性 正常人（正常人（3-7%）感染：梅毒、感染：梅毒、AIDS、结核、丙肝、结核、丙肝、Lyme病等病等 药物：避孕药、氯丙嗪、苯妥英钠等药物：避孕药、氯丙嗪、苯妥英钠等 肿瘤：黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、白血肿瘤：黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、白血病等病等APS对妊娠的影响 来自一医学中心的来自一医学中心的10年回顾性研究年回顾性研究（共11例原发性APS孕妇纳入本研究）：妊娠结局：45.4%发生早产，18.1%发生FGR，9.1%发生胎儿宫内死亡。3个新生儿发生血小板减少病，他们母亲的血小板计数也均低。其中一个患儿发生了颅内出血。Chou AK
8、,Hsieh SC,Su YN,el at Neonatal and pregnancy outcome in primary antiphospholipid syndrome:a 10-year experience in one medical center Pediatr Neonatol.2009 Aug;50(4):143-6 APS的筛查 英国血液学会在2000 年发布的APS 诊疗指南中，建议扩大筛查范围，不仅要对有过3次流产史者，有过2次或2 次以上不连续流产史或孕中、晚期的不明原因正常形态胎儿死亡或严重胎盘功能不良患者，均应考虑APL 的检测。妊娠期APS的治疗p药物的选择
9、：个体化、小剂量、短疗程的优化主流方案。p药物种类：w抗血小板药物：阿斯匹林（ASA）抗凝药物：华法令、肝素、低分子肝素 羟氯喹（HCQ）激素和免疫抑制剂基本治疗方案：妊娠期APS的治疗 无血栓史的APS患者，如无流产史或单次妊娠10周内流产不需治疗。对于曾经发生至少2次早期流产史或至少1次晚期流产史的患者，在妊娠期予预防剂量抗凝剂和低剂量抗血小板药联合应用，可减少50%流产发生 有血栓史的APS患者，不管有无流产史，建议应用足量抗凝剂。产后应继续抗凝。抗血小板药物l包括：阿斯匹林（ASAASA）、双密达莫、塞氯匹定等格雷（玻立维）、酸阿斯匹林（ASAASA）：抑制血小板聚集，是APS基础治疗
10、药物。对早期妊娠可能有致畸作用，但未被证实预防性的在孕前开始治疗，治疗性的发现妊娠即开始治疗。用量国外报道在80120mg，上海交通大学医学院附属仁济医院用药的经验是从小剂量开始（25mg/d抗凝药 主要包括：普通肝素(UFH)、低分子肝素（LMWH）、华法林 肝素：美国食品与药品管理局(FDA)妊娠期分类为C 类药物，哺乳期使用安全。作用机理：抑制凝血活酶；抗凝血酶；抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白；抗血小板。副作用:出血,血小板减少,骨质疏松抗凝药 低分子肝素：LMWH 和UFH一样属于抗凝血酶(AT)依赖性凝血酶抑制剂，作用机理：抑制Xa因子；抗凝血酶。其抗栓作用大于抗凝作用抗凝药 华法令：
11、是Vit k的拮抗剂，抑制肝脏凝血因子、的合成。可以通过胎盘，会导致胎儿畸形，故妊娠期避免使用，可用于产后抗凝治疗。羟氯喹 作用机制：作用机制：可以减少可以减少aPL的生成的生成 有抗血小板聚集作用，防止血栓形成有抗血小板聚集作用，防止血栓形成 HCQ用量：用量：0.2-0.4/d 特别适用于继发于（或合并）特别适用于继发于（或合并）SLE 和狼疮样疾病的和狼疮样疾病的糖皮质激素 近年来有关研究显示，使用泼尼松联合抗凝治疗较单用抗凝治疗效果无明显差异，并有诸多皮质激素所致的副反应,因此应严格限制使用。糖皮质激素及免疫抑制剂不宜作为常规治疗。用药指征：有合并病变或并发症。最小有效剂量维持防止复燃
12、免疫抑制剂 免疫抑制剂 硫唑嘌啉,CTX,MTX 疗效不比常规治疗好 MTX/CTX有致畸性用于：暴发性APS 严重神经系统损害有异常妊娠史的aPL阳性患者联合用药：联合用药：单用单用ASA：成功分娩率为：成功分娩率为61%ASA+LMWH：成功分娩率为：成功分娩率为84.8%，平均婴儿体重大于，平均婴儿体重大于单用单用ASA。ASA+LMWH优于单用优于单用ASA ASA+LMWH+HCQ（人个用法）（人个用法）6、用药时间：用药时间：确诊确诊APS（孕前）即用（孕前）即用 确认妊娠时用确认妊娠时用 产后继续使用产后继续使用免疫球蛋白通过独特型抗体介导,增加抗磷脂抗体清除率，并且能与2GP
13、I抗原受体相互作用，使受体水平下降，抑制其产生率 适用于:病变严重 肝素导致血小板减少 其他一线治疗无效(先兆子痫,FGR)其他药物 丹参：可起到活血化瘀的作用，改善血脂代谢、对凝血系统的失衡有较好的效果，丹参的应用中未发现使用丹参后有头痛、药物性流产、胎儿畸形等，安全性相对较高。低分子右旋糖酐：具有降低血黏度、改善红细胞的变形性、抗血小板聚集、改善微循环等作用。总之，对于APS孕妇来说即使得到恰当的处理，可能还会发生不良妊娠结局，特别是当同时存在自身免疫系统疾病、血栓及不良妊娠史及抗心磷脂抗体3倍增高时。Andreoli L,Bazzani C,Taraborelli M,el at Pre
14、gnancy in autoimmune rheumatic diseases:The importance of counselling for old and new challenges.Autoimmun Rev.2010 Aug 6.孕期管理 强调风湿科、产科、新生儿科等多科合作 妊娠时机：抗磷脂抗体阳性者，最好等抗磷脂抗体阴转3个月以上才怀孕，以减少流产的发生。合并SLE者等病情稳定半年至一年以上，免疫抑制剂停用，激素停药或减至最低有效量怀孕较适合 孕期管理 妊娠期：加强产前检查，注意胎儿发育情况B超在妊娠期间的监测必要时胎盘功能生化检测胎心监护和脐血流检测孕晚期经常通过各项监测综合评估胎盘功能的变化，防止胎死宫内的可能，一旦发现胎盘功能下降及时终止妊娠。孕期管理使用抗血小板药和抗凝药时定期监测血小板功能和凝血功能，以指导用药。终止妊娠前及时停止抗凝药。预防产后出血产后继续使用抗凝治疗
