1、肿瘤：可防可治解放军武汉总医院肿瘤科章必成主要内容主要内容肿瘤的概念v是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物v通常表现为局部肿块（血液系统肿瘤除外）肿瘤的概念v分类：良性肿瘤、恶性肿瘤（癌或肉瘤）v部位：全身各大器官、组织均可发生（牙齿、头发除外）v恶性肿瘤（癌或肉瘤）=癌症肿瘤的发病情况和趋势恶性肿瘤恶性肿瘤脑血管病脑血管病心脏病心脏病损伤损伤中毒中毒传染病传染病（肺结核）（肺结核）消化系疾病消化系疾病新生儿疾病新生儿疾病泌尿生殖系统泌尿生殖系统男女恶性肿瘤发病率的TOP 10 男性男性肺癌肺癌胃癌胃癌肝癌肝癌结肠结肠/直肠
2、癌直肠癌食管癌食管癌膀胱癌膀胱癌胰腺癌胰腺癌白血病白血病淋巴瘤淋巴瘤脑肿瘤脑肿瘤女性女性乳腺癌乳腺癌肺癌肺癌结肠结肠/直肠癌直肠癌胃癌胃癌肝癌肝癌卵巢癌卵巢癌胰腺癌胰腺癌食管癌食管癌子宫癌子宫癌脑肿瘤脑肿瘤肺癌居全国男女癌症死亡率首位肺癌1肝癌2胃癌3食管癌4结直肠癌5胰腺癌61肺癌2胃癌3肝癌4结直肠癌5乳腺癌6食管癌女性癌症死亡率男性癌症死亡率zt.cmt/zt/cancerforanalysis/index.html肿瘤的十大特征保持促生长保持促生长信号信号逃避抑生长逃避抑生长因子因子抵抗细抵抗细胞死亡胞死亡促进血管促进血管生成生成无限复无限复制潜能制潜能组织侵犯及组织侵犯及转移转移细胞
3、能量细胞能量异常异常避免免疫避免免疫摧毁摧毁基因组不稳基因组不稳定及突变定及突变炎症促发炎症促发肿瘤肿瘤EGFR信号信号抑制剂抑制剂细胞周期蛋白依赖细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂性激酶抑制剂CTLA4、PD1、PDL-1端粒酶抑制剂端粒酶抑制剂选择性抗炎药物选择性抗炎药物HGF/c-Met抑制剂抑制剂VEGF信号信号抑制剂抑制剂PARP抑制剂抑制剂促凋亡促凋亡BH3模拟物模拟物有氧糖酵解抑制剂有氧糖酵解抑制剂Hanahan,Weinberg.Cell 2019.子宫肌瘤子宫肌瘤恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤膀胱癌膀胱癌骨骨肉肉瘤瘤胃癌胃癌良、恶性肿瘤的区别良性恶性生长特点 生长缓慢，少有出血、坏死、溃
4、烂 生长迅速、常有坏死，溃疡生长方式 膨胀性生长，界限清楚，多有包膜，多可活动，周围组织受压推移 浸润性生长，界限不清楚，多无包膜，多不能推动，周围组织受破坏 分化组织分化程度高，形态似正常细胞，结构与原组织相似 分化程度低，细胞、组织结构与原组织不同 转移不转移 易转移 预后整块切除后不易复发 易复发 全身影响多无全身症状，局部主要为压迫症状（内分泌肿瘤除外）常有全身症状如消瘦、发热、食欲不振，晚期常呈恶病质。除压迫症状外，常破坏组织器官的功能，并因坏死溃疡引起出血和感染 病程 除位于重要器官外，一般不直接危及生命如不及时治疗，常导致死亡 主要内容高危因素：年龄 v4050岁是癌症的高发年龄
5、。60岁以后是癌症的第2个高峰。在这个年龄阶段的人，应该定期进行防癌体检v值得引起警惕的是，现在多种肿瘤如肺癌、胃癌、宫颈癌、大肠癌和肝癌等均有年轻化的趋势 高危因素：生活方式 v生活节奏快，精神压力大v吸烟：有百害而无一利v酗酒v不良的饮食习惯：进食不规律、营养不均衡、刺激性饮料、煎炸烤的食物、泡菜、腌菜和饮食不卫生等v熬夜v缺乏锻炼 高危因素：吸烟 v全世界每年新增肺癌病人60万，98%的肺癌病人吸过烟，吸烟者患肺癌的风险比不吸烟者高20倍v吸烟导致的癌症：肺癌、唇癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、肾癌，乳腺癌、宫颈癌高危因素：病史 v85的肝癌患者有乙肝或丙肝病史v口腔和外
6、阴粘膜白斑可能转变为鳞癌v宫颈糜烂可能转变为宫颈癌v大肠多发性息肉和溃疡性结肠炎均较易癌变v慢性萎缩性胃炎和胃溃疡是胃癌的癌前病变 高危因素：职业 v职业性致癌物：无机物类：砷及化合物、石棉（滑石粉）有机物类：苯、沥青、烟焦油等芳香胺类：联苯胺烷化剂：芥子气、二氯甲醚煤液化、炼焦、炼铝、染料、橡胶、硬木家俱、靴鞋、钢铁造业等高危因素：遗传 v母亲或姐妹得过乳腺癌的人，患乳腺癌的危险比无家族史的人要高v欧美妇女最常见的乳腺癌30有遗传倾向v中国人鼻咽癌发病率是印度的30倍高危因素：射线v电离辐射v核辐射v伽玛、紫外、红外、微波、无线电波v紫外线 阳光中的致癌成分 “生命中不能没有阳光”“生命中也
7、不能有太多的阳光”高危因素：黄曲霉素v黄曲霉菌黄曲霉菌素，肝癌的主要因素v花生、玉米、高粱、小米、大米等含量较高（粮仓，发霉食物）高危因素：病毒vHBV、HCV与肝癌vEBV与鼻咽癌、淋巴瘤vHPV与宫颈癌vHTLV与T淋巴细胞白血病vHIV与肉瘤恶性肿瘤的早期信号 v乳腺、皮肤、舌或身体其他部位有可触及的或不消的肿块v疣或黑痣明显变化（如颜色加深、增大、痒、脱毛、渗液、溃烂、出血）v持续性消化不良v吞咽食物时鲠噎感、疼痛、异物感或上腹部疼痛 v耳鸣、听力减退、鼻塞、鼻衄，抽吸咳出的鼻咽分泌物带血，头痛、颈部肿块恶性肿瘤的早期信号 v月经期不正常的大出血，月经期外或绝经后不规则的阴道出血，接触
8、性出血v持续性嘶哑，干咳，痰中带血v不明原因的大便带血及粘液、腹泻和便秘交替、血尿 v久治不愈的伤口、溃疡v原因不明的较长时间体重减轻 主要内容常规体检不查癌v一是为预防癌症所做的检查，如一个45岁以上的乙肝患者，为了防止肝癌，应定期做腹部B超检查v另一方面则是筛查早期癌症，如妇女进行宫颈涂片细胞学检查及时发现宫颈癌 v经常碰到刚做过体检又诊断肿瘤的病例防癌体检套餐v三大常规：包括血、大便和小便常规。常常可以发现癌症的蛛丝马迹。血常规异常往往是血液系统肿瘤的第一表现v肝肾功能：可以反应肝肾的功能状况。慢性肝炎和肝硬化患者必查v肿瘤标识物：常用的有甲胎蛋白、癌胚抗原和CA125等，有间接提示作用
9、，但不具有特异性和必然性v胸片：反映肺部情况，最好正侧位都拍。长期吸烟者必查防癌体检套餐vB超：腹部B超可以反映腹部各脏器的状况。慢性肝炎和肝硬化患者必查。盆腔B超可以了解卵巢、附件的情况v胃镜：反映食管和胃部的情况。具有不良饮食方式者必查v肛门指诊：是普查直肠癌的最简单方式。长期便血或者大便习惯出现异常者必查v妇科检查：包括宫颈涂片和乳腺红外线检查。40岁以上的妇女每年应该检查1次高端体检：PET-CTv肿瘤的早期诊断和良恶性鉴别v肿瘤的精确临床分期v寻找肿瘤原发灶，早期发现转移v鉴别肿瘤治疗后的复发、残存或治疗后改变v评价及监测肿瘤的治疗效果，协助临床制定和调整治疗方案v确定肿瘤的生物靶区
10、，指导精确放疗v用于正常人群的健康检查，可早期发现肿瘤主要内容常见的诊断方式v体格检查v实验室检查v影像学检查v内镜检查v病理学检查常被忽略的体格检查v全身体检v局部检查：肿块的部位；肿瘤的性状；区域淋巴结及转移灶的检查肿瘤标志物：不可不信不可全信v甲胎蛋白：肝癌、畸胎瘤、睾丸癌v癌胚抗原：结肠癌、肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌v糖类抗原125：卵巢癌、宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌v糖类抗原153：乳腺癌v糖类抗原199：胰腺癌、胆囊癌v糖类抗原72-4：胃癌、结/直肠癌、胰腺癌、肝癌v细胞角蛋白片段19：胃癌、结/直肠癌v神经元特异性烯醇化酶：小细胞肺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤 v前列腺
11、特异抗原：前列腺癌联合应用影像学检查X线CT320CTMRI超声PET-CT骨扫描内窥镜无所不及胃镜肠镜纤维支气管镜鼻咽镜阴道镜胸腔镜腹腔镜 病理学检查才是金标准主要内容基本原则v原则：综合治疗根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围和发展趋势，合理、有计划地综合应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率v现状：全世界每年新发病人1500万，5年存活率约60（欧美发达国家5年存活率为68%，我国5年存活率为25%）肿瘤的治疗手段有哪些？局部治疗化疗全身治疗靶向治疗、免疫治疗肿瘤学同济大学出版社 2019年1月第一版.PP273.手术放疗分子靶向治疗v肺癌EGFR敏感突变：吉非替尼、厄洛替
12、尼、阿法替尼等v肺癌ALK或ROS1敏感突变：克唑替尼v乳腺癌HER-2过表达：赫赛汀vB细胞淋巴瘤（CD20阳性）：美罗华vEGFR抗体抑制剂：爱必妥v抗血管生成药物：索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、阿帕替尼等456060年代年代7070年代年代8080年代年代9090年代年代20002000201920192019201919世纪世纪90年年代研发出第代研发出第一个肿瘤疫一个肿瘤疫苗（苗（Coley）1953年年Coley的的成果首次成果首次公开发表公开发表20世纪世纪60年代发年代发现免疫增生剂现免疫增生剂（如（如BCG）可清）可清除部分肿瘤除部分肿瘤1976年发现免年发现免疫组分使得黑疫
13、组分使得黑色素瘤自发消色素瘤自发消退退1978年开发年开发出肿瘤特异出肿瘤特异性单克隆抗性单克隆抗体体1986年年IFN-获批用于获批用于HCL免疫治免疫治疗疗1985年发年发现癌症和现癌症和杂交瘤的杂交瘤的过继性免过继性免疫疗法疫疗法1991年成功克隆年成功克隆第一个肿瘤相关第一个肿瘤相关抗原（抗原（MAGE-1)）2019年年IFN-获批用于肿获批用于肿瘤辅助治疗瘤辅助治疗2019年年IL-2获批用于获批用于RCC和黑色和黑色素瘤治疗素瘤治疗2019年贝伐单抗和年贝伐单抗和西妥昔单抗获批西妥昔单抗获批.2019年帕尼单抗获年帕尼单抗获批批2019年第一个年第一个细胞免疫治疗药细胞免疫治疗药
14、物获批用于前列物获批用于前列腺癌治疗腺癌治疗（Provenge）2019年聚乙二醇干年聚乙二醇干扰素（辅助）获批；扰素（辅助）获批；伊匹单抗伊匹单抗/抗抗CTLA4药物获批用于晚期药物获批用于晚期黑色素瘤治疗黑色素瘤治疗2019年两款年两款PD-1抗抗体正式获批，用于体正式获批，用于治疗黑色素瘤，适治疗黑色素瘤，适应症将逐步扩展应症将逐步扩展狂热期1978-1985质疑期1985-2019复苏期2019-20191.Kirkwood JM,et al.CA Cancer J Clin.2019;62:309-335 2.CenterWatch.FDA Approved Drugs for On
15、cology.centerwatch/drug-information/fda-approvals/drug-areas.aspx?AreaID=12.Accessed May 8,2019 3.Murphy JF.Oncology.2019;4:67-80 4.National Cancer Institute.250 Years of Advances Against Cancer-1900s.cancer.gov/aboutnci/overview/250-years-advances/1900s.Accessed May 8,2019 5.Steinman RM,Cohn ZA.J E
16、xp Med.1973;137:1142-1162 6.National Cancer Institute.250 Years of Advances Against Cancer-1970s.cancer.gov/aboutnci/overview/250-years-advances/1970s.Accessed May 8,2019爆发期2019-肿瘤免疫治疗的历史 并非新兴的新事物，已有上百年时间，但直到2019年之后才取得疗效上质的突破20192019年年1212月，月，sciencescience将癌症免疫治疗列为年度十大将癌症免疫治疗列为年度十大科学研究科学研究突破之首突破之首4
17、6肿瘤免疫治疗的分类治疗性疫苗2,3强化免疫细胞功能1细胞输注2,3抗肿瘤单克隆抗体2,3利妥昔单抗 曲妥珠单抗西妥昔单抗过继性细胞输注3（如CAR-T疗法）调节T细胞功能2,3细胞因子1TG40104Belagenpumatucel-L5Racotumomab6DRibbles7免疫肿瘤(I-O)CTLA-4 抑制剂2PD-1 抑制剂2PD-L1 抑制剂2被动(获得性)靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤主动直接作用于患者自身的免疫系统免疫治疗抗原依赖2非抗原依赖247肿瘤免疫反应过程中的调节机制48针对免疫逃逸机制的治疗靶点p肿瘤可以通过制造免疫抑制性的微环境，逃避免疫监察，防止被免疫细胞杀伤1
18、,2疫苗:抗原修饰/免疫激活C.免疫抑制性因子释放1-3B.免疫抑制性细胞聚集1,2D.T细胞检查点调节异常2检查点通路:T细胞活化/抑制1.Bremnes RM et al.J Thorac Oncol.2019;6(4):824-833;2.Mellman I et al.Nature.2019;480(7378):480-489;3.Jackson CM et al.Clin Cancer Res.2019;20(14):3651-3659.BTLA,B-and T-lymphocyte attenuator;CTLA-4,cytotoxic T-lymphocyte antigen-4
19、;GITR,glucocorticoid-induced TNFR family related gene;HVEM,herpesvirus entry mediator;LAG-3;lymphocyte activation gene-3;PD-1,programmed death-1;TAA,tumor-associated antigen;VISTA,V-domain Ig suppressor of T cell activation.免疫逃逸机制治疗靶点肿瘤特异性抗原抗原呈递细胞CTLA-4PD-1TIM-3BTLAVISTALAG-3B7-1HVEMCD27CD137GITROX4
20、0CD28T cellA.肿瘤抗原呈递失效249Adapted from Pardoll DM.2019.1CTLA-4,cytotoxic T-lymphocyte antigen-4;MHC,major histocompatibility complex;PD-1,programmed cell death-1;PD-L1,programmed cell death ligand-1;TCR,T-cell receptor.1.Pardoll DM.Nat Rev Cancer.2019;12(4):252-264.治疗靶点：CTLA-4&PD-1通路T 细胞肿瘤细胞TCRT 细胞树突状
21、细胞TCR-激活(细胞因子，溶解，扩散，迁移至肿瘤)CTLA-4 通路PD-1 pathwayAnti-CTLA-4Anti-PD-1/PD-L1淋巴结肿瘤微环境+Anti-PD-1-50Adapted from Pardoll DM.2019.1现有的checkpoint抑制剂6.Studienergebnisse51PD-1/PD-L1抑制剂对多种肿瘤有优异疗效NSCLC（鳞癌）:checkmate 0571NSCLC（腺癌）:checkmate 0172肾癌:checkmate 0253霍奇金淋巴瘤:checkmate 2054头颈鳞癌:checkmate 1415黑色素瘤:checkm
22、ate 06761.Borghaei H.et al.(2019).NEJM 2.Brahmer et al.(2019).NEJM 3.R.J.Motzer,et al.N Engl J Med 2019;373:1803-13.4.Anas Younes,et al.Lancet Oncol 2019;17:128394.5.2019 AACR&ASCO DATA RELEASE OF CHECKMATE 141 6.J.Larkin,V.et al.N Engl J Med 2019;373:23-34.52免疫检查点抑制剂在多个瘤种获批适应症1L,first line;2L,secon
23、d line;NSCLC,non-small cell lung cancer;NSQ,nonsquamous;PD-L1,programmed death ligand 1;RCC,renal cell carcinoma;R/M,recurrent/metastatic;SCCHN,squamous cell carcinoma of the head and neck;SQ,squamous.1.U.S.Food and Drug Administration.fda.gov.Accessed November 11,2019.2.European Medicines Agency.em
24、a.europa.eu.Accessed November 11,2019.3.ONO Pharmaceutical Co.,Ltd.press release July 4,2019.4.ONO Pharmaceutical Co,Ltd.press release.March 23,2019.5.ONO Pharmaceutical Co,Ltd.press release.December 17,2019.6.Merck press release.June 27,2019.Accessed August 8,2019.7.Bristol-Myers Squibb Company pre
25、ss release.November 22,2019.8.Merck press release.December 19,2019.Nivolumab5 黑色素瘤NSCLC肾细胞癌 获批肿瘤类型(2019)膀胱癌头颈鳞癌霍奇金淋巴瘤Pembrolizumab(PD-L1+)1Ipilimumab2Pembrolizumab1Nivolumab1Nivolumab3Nivolumab4 Pembrolizumab2 Nivolumab+ipilimumab1Nivolumab1Nivolumab+ipilimumab2Nivolumab2Nivolumab(SQ)1First checkpoi
26、nt inhibitor(ipilimumab)1Nivolumab(NSQ)1Nivolumab(NSQ)2Pembrolizumab(PD-L1+)2,6Pembrolizumab1Atezolizumab1Nivolumab1Nivolumab(SQ)2Atezolizumab1Pembrolizumab(PD-L1+,1L)1Nivolumab1Nivolumab7Pembrolizumab(PD-L1+;1L,2L)853免疫治疗在不同肿瘤领域的应用潜力已在多种肿瘤中观察到肿瘤介导的免疫系统抑制现象膀胱癌膀胱癌1-3乳腺癌乳腺癌4-8结直肠癌结直肠癌1,4,6,9-11胃癌胃癌8,1
27、1头颈癌头颈癌12,13肝细胞癌肝细胞癌14,15白血病白血病16淋巴瘤淋巴瘤6黑色素瘤黑色素瘤4,6,11,15,20,21骨髓瘤骨髓瘤22-25卵巢癌卵巢癌1,4,6,8,11,15,20,21,26胰腺癌胰腺癌5,11前列腺癌前列腺癌4,27肺癌肺癌6,8,11,17-19肾细胞癌肾细胞癌1,4,6,15,28食管癌食管癌1,4,8误区1：肿瘤不能预防、无法治疗 v肿瘤发生与饮食结构、生活习惯、环境污染等密切相关。预防恶性肿瘤最重要的两点是：不吸烟和合理膳食v肿瘤并非不治之症。如能做到“三早”，治疗效果令人满意I期宫颈癌、乳腺癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌的治愈率均在90以上早期绒癌、早期睾丸
28、精原细胞瘤的治愈率已达到或接近100%早期的微小肝癌五年治愈率已达到70以上误区2：到一些非肿瘤专科治疗 v许多小型医院不具备开展肿瘤综合治疗的条件和设备，由于经济利益的驱使也治疗肿瘤v一些非肿瘤专科的医务人员肿瘤诊治的基础理论知识和临床经验不足，也开展放、化疗v肿瘤的首次治疗对预后常起决定性的作用一次不规范的手术或一次设计不合理的放、化疗方案，就有可能导致肿瘤残留，产生拮抗和耐药性，给下一次治疗带来很大的困难，甚至最终导致整个治疗的失败误区3：轻信“祖传秘方”或“单方”v一些患者或家属常常听信一些流言，花大价钱去买所谓可治所有肿瘤的“祖传秘方”和“单方”，甚至求神拜佛，以求奇迹发生v这些“治
29、癌专业户”和“祖传世家”，不仅未接受过正规的医学教育，有的甚至一点医学知识都没有v患者到头来经济拮据，病情也越“治”越复杂，使原来可根治的病变发展成为难治的晚期肿瘤误区4：医生和家属隐瞒病情 v医生不告诉患者真实病情曾被认为是对患者的保护性措施，但这样做的后果是患者不知道自己的病情，就不会积极配合治疗，特别是会贻误最佳手术时机，很难取得最佳效果v一些患者家属因担心患者知道病情后思想情绪受到打击，不敢让患者去肿瘤专科治疗，手术后也不愿进行术后放、化疗，待肿瘤复发转移再行治疗，已回天乏术，后悔晚矣误区5：一种中成药能治所有肿瘤 v不少患者盲目相信某一种中成药能包治百病，其中不乏一些“健”字号的、根
30、本无治疗功效的中成保健药物和连“健”字批号都没有、仅有内部制剂批号自产自销的药物，如此治疗只会越治越糟v保健品与药品终究是两个概念，中成药也只能取辅助作用，如果想单依靠保健品或中成药来治疗肿瘤，那就是大错特错了误区6：将实验结果当成临床疗效 v各种各样的“抗癌良药”广告铺天盖地。所谓“实验结果”，95%以上都是动物实验结果，而不是临床上患者应用的结果v人与动物之间是存在差异的，如果所有对动物有效的药都对人有效，那么我们研究药物就不会那么费力，药也就不会那么贵了v即使是正规媒体报道的某某抗癌成果荣获科技进步奖，也多半还处在实验室研究阶段，离应用于临床还有很长的路要走误区7：切除即病愈，放化疗副作
31、用大v很多患者认为手术切除肿瘤就算治好了。盲目无知的乐观往往会耽误患者的后续治疗v不少患者及家属听说放、化疗有严重的毒副反应，不愿接受治疗而任由肿瘤发展v对于手术后体内仍然存在的亚临床转移灶来说，只有用化疗才能杀灭它。针对放、化疗的各种副作用，目前已有很多药物可以预防和缓解误区8：盲目迷信专家，专家也有侧重 v国内有许多优秀的肿瘤学专家，但是不同人也会有不同的研究侧重点和治疗擅长点v不能盲目认准某一位专家，而应根据疾病及治疗方法的不同，选择相应的专家v即使同为肿瘤内科专家，也各有擅长误区9：癌性疼痛不使用止痛药 v不少患者及其家属，甚至包括少数医务人员在内，错误地认为肿瘤晚期患者疼痛无法避免，不到万不得已不用止痛药v担心过早使用止痛药，以后疼痛加重时止痛药无效；担心止痛药的不良反应；担心一旦使用，便无法停药；担心成瘾等等v止痛有益处、止痛增信心、止痛亦安全、止痛不成瘾、止痛无极量；主张尽早、足量、定时、个体化给药误区10：肿瘤患者不可能回归社会 v肿瘤被人们视为洪水猛兽，得了肿瘤的人被自己、被别人另眼相看，甚至有人将他们等同于残疾人v恶性肿瘤患者5年不复发就等同于痊愈。这是因为如果亚临床转移灶没有被消灭干净，经过5年的增殖，应该已经到了可以确诊的程度v如果5年后没有再发现癌细胞，就可以认为患者已经痊愈了，他们可以像正常人一样自由自在地生活和工作小结
