1、主要内容主要内容Peripheral Nervous System Drugstore第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugs第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药 anticholinergic drugs第三节第三节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药 adrenergic receptor agonists第四节第四节 组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药 local anesthetics学习要求：学习要求：掌握各类药物的主要类型及基掌握各类药物的主要类型及基本药物本药物掌握溴新斯
2、的明、阿托品、肾掌握溴新斯的明、阿托品、肾上腺素、氯苯那敏、普鲁卡因上腺素、氯苯那敏、普鲁卡因的结构、性质和应用。的结构、性质和应用。神经系统药物神经系统药物神神经经系系统统外外周周神神经经系系统统中中枢枢神神经经系系统统传传出出神神经经系系统统传传入入神神经经系系统统自自主主神神经经系系统统运运动动神神经经系系统统交交感感神神经经系系统统副副交交感感神神经经系系统统胆碱能药物胆碱能药物肾上腺素能药物肾上腺素能药物镇痛药镇痛药中枢抑制药中枢抑制药中枢兴奋药中枢兴奋药全身麻醉药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药传出神经系统传出神经系统 乙乙酰酰胆胆碱碱N胆胆碱碱受受体体无无神神经经节节乙乙酰酰胆胆碱
3、碱N胆胆碱碱受受体体去去甲甲肾肾上上腺腺素素乙乙酰酰胆胆碱碱乙乙酰酰胆胆碱碱肾肾上上腺腺素素能能受受体体M胆胆碱碱受受体体N胆胆碱碱受受体体效效应应器器骨骨骼骼肌肌神神经经节节神神经经节节自自主主神神经经运运动动神神经经CNS传出神经系统药传出神经系统药物的作用环节物的作用环节依据神经末梢释放的依据神经末梢释放的递质不同，递质不同，传出神经分为：传出神经分为：胆碱能神经胆碱能神经 肾上腺素能神经肾上腺素能神经 胆碱能药物胆碱能药物 及其及其 主要类型主要类型药物类型代表药物拟胆碱药物胆碱受体激动剂氯贝胆碱 毛果芸香碱 西维美林乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱 新斯的明 多奈哌齐抗胆碱药物M受体拮抗剂
4、阿托品 山莨菪碱 溴丙胺太林N1受体拮抗剂美卡拉明N2受体拮抗剂阿曲库铵 泮库溴铵第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugs拟胆碱药物：拟胆碱药物：能产生与乙酰胆碱相似作用的药物能产生与乙酰胆碱相似作用的药物拟胆碱药物的主要类型拟胆碱药物的主要类型药物类型代表药物胆碱受体激动剂胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性 AChE抑制剂不可逆性 AChE抑制剂非经典 AChE抑制剂胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂类别：类别：名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Ace
5、tylcholine Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine Methacholine 口腔黏膜干燥症；支气管口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Chloride1、结构特点、结构特点OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3化学名：化学名：（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanamini
6、um chloride 以以 乙酰胆碱乙酰胆碱 作为先导化合物，作为先导化合物，进行结构改造得到氯贝胆碱进行结构改造得到氯贝胆碱OOCH3N+(CH3)3 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。化水解，失去活性。氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Chloride2、药理作用、药理作用
7、 药理作用：药理作用：手术后腹气胀、尿潴留，手术后腹气胀、尿潴留，其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统的作用几乎无影响对心血管系统的作用几乎无影响 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Chloride3、理化性质、理化性质 性状及溶解性：性状及溶解性：无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末；无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末；轻微氨样气味。轻微氨样气味。极易溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于氯仿和乙醚；极易溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于氯仿和乙醚；0.
8、5%水溶液的水溶液的pH 5.5-6.5，mp.218-219理化性质理化性质 稳定稳定 体内不易被胆碱酯酶水解，作用时间较乙酰胆碱长体内不易被胆碱酯酶水解，作用时间较乙酰胆碱长 毛果芸香碱毛果芸香碱 Pilocarpine 生物碱类胆碱受体激动剂生物碱类胆碱受体激动剂NNOH3CCH3O又名匹鲁卡品又名匹鲁卡品从芸香科植物毛果芸香从芸香科植物毛果芸香（Pilocarpus Jaborandi）的叶中提取的叶中提取可人工合成可人工合成 结构：结构：叔胺类化合物。叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。离子为活性形式。作用与应用：作用与应用：表现为毒覃碱
9、样作用表现为毒覃碱样作用对汗腺、唾液腺的作用特别强对汗腺、唾液腺的作用特别强缩小瞳孔、降低眼压作用缩小瞳孔、降低眼压作用临床上主要用于缓解或消除青光眼的各临床上主要用于缓解或消除青光眼的各种症状。种症状。毛果芸香碱的结构特点和稳定性毛果芸香碱的结构特点和稳定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱*2个手性碳原子个手性碳原子天然产物中主要存在的是天然产物中主要存在的是毛果芸香碱和异毛果芸香毛果芸香碱和异毛果芸香碱（碱（3位差向异构体）位差向异构体）NNOH3CCH3Oepimerization
10、NaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱活性仅为毛果芸香碱的活性仅为毛果芸香碱的1/6-1/20NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱结构中五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，结构中五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，空间位阻较大，稳定性差。空间位阻较大，稳定性差。pH=4.0-5.5时较稳定。时较稳定。加热或在碱性温热条件下迅速发生加热或在碱性温热条件下迅速发生C3位差向异构化，位差向异构化，生成异毛果芸香碱；生成异毛果芸香碱；在稀氢
11、氧化钠溶液中，开环生成物活性产物；在中在稀氢氧化钠溶液中，开环生成物活性产物；在中性或微酸性溶液中也会缓慢分解变质；性或微酸性溶液中也会缓慢分解变质；H2O/NaOHNNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂选择性胆碱受体激动剂选择性胆碱受体激动剂类别：类别：第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugs 拟胆碱药物的主要类型拟胆碱药物的主要类型药物类型代表药物
12、胆碱受体激动剂胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性 AChE抑制剂毒扁豆碱 新斯的明不可逆性 AChE抑制剂有机磷酸酯类非经典 AChE抑制剂多奈哌齐 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitorscholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa2+ACh的生物
13、合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide1、结构特点、结构特点N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3化学名：溴化化学名：溴化N,N,N-三甲基三甲基-3-（二甲胺基）甲（二甲胺基）甲酰氧基酰氧基苯胺苯胺3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethyl-benzenaminium bromide季铵结构季铵结构 的的AChE抑制剂抑制剂化学结构由三部分组成：化学结构由三部分组成：氨甲酸酯部分氨甲酸酯部分 芳环部分芳环部分 季铵阳离子部分季铵阳离子部分阴离子部分：阴离子部分：Br-或或C
14、H3SO4-氨甲酸酯部分氨甲酸酯部分 季铵阳离子部分季铵阳离子部分芳环部分芳环部分 新斯的明新斯的明Neostigmine2、药理作用、药理作用 药理作用：药理作用：具有兴奋骨骼肌、平滑肌的作用，具有兴奋骨骼肌、平滑肌的作用，用于重症肌无力用于重症肌无力 和和 手术后腹气胀及尿潴留。手术后腹气胀及尿潴留。大剂量大剂量恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎.作用机制：可逆性胆碱酯酶抑制剂作用机制：可逆性胆碱酯酶抑制剂 Neostigmine与与AChE结合，生成二甲氨基甲酰化结合，生成二甲氨基甲酰化酶酶C，使，使C水解释放原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢水解释放原酶和二甲氨基甲酸的
15、速度很慢（N上孤对电子的参与），使上孤对电子的参与），使Ach积聚，延长并加强积聚，延长并加强Ach的作用。的作用。新斯的明新斯的明Neostigmine3、理化性质、理化性质 性状及溶解性：性状及溶解性：白色的结晶性粉末；无臭，味苦。白色的结晶性粉末；无臭，味苦。极易溶于水，易溶于乙醇和氯仿；水溶液中性。极易溶于水，易溶于乙醇和氯仿；水溶液中性。mp.171-176，熔融时同时分解，熔融时同时分解显色鉴别显色鉴别 本品酚钠盐重氮苯磺酸偶氮化合物NaOHNNSO3NaNaONNNClSO3HNaOHNaONONN+ONaOH.Br-新斯的明新斯的明Neostigmine4、体内代谢、体内代谢【
16、吸收吸收】口服后在肠内部分被破坏，口服后在肠内部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量，故口服剂量远大于注射剂量，t max=2 4 h，生物利用度，生物利用度76%【分布分布】脑、肝脏脑、肝脏【代谢代谢】肝脏，肝脏，t 1/2=20 50 h 代谢物代谢物 为为 酯水解产物：酯水解产物：3-羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵 【排泄排泄】N+(CH3)3 Br-HO具有与具有与Neostigmine相似相似但较弱的活性但较弱的活性新斯的明新斯的明NeostigmineN+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3Neostigmine BromideNNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱毒扁豆碱 P
17、hysostigmine 氨基甲酸酯基氨基甲酸酯基团是必需结构团是必需结构 季铵阳离子是季铵阳离子是抑制抑制AChE的基本部的基本部分分,增强与酶的结合，增强与酶的结合，降低中枢作用。降低中枢作用。双杂环为非必须结构，单环的芳香双杂环为非必须结构，单环的芳香胺胺N-甲基氨基甲酸苯酯也具有抗甲基氨基甲酸苯酯也具有抗AChE活性。活性。N-甲基氨基甲酸酯甲基氨基甲酸酯衍生物不稳定，易水衍生物不稳定，易水解失活，解失活，N，N-二甲基氨基甲酸二甲基氨基甲酸酯更稳定，不易水解酯更稳定，不易水解同型药物同型药物N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3 Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)
18、2 Br-+ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide ONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分.X-X=-Br,-CH3SO4新斯的明新斯的明 Neostigmine不可逆性不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯有机磷酸酯 胆碱酯酶胆碱酯酶AChESer OOORORP老化POROOSerAChEOPOOSerAChEOO老化磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶ROPRO
19、XOEH+老化老化复能复能AChESer OOORORP老化POROOSerAChEOPOOSerAChEOO老化AChESer OOORORP老化POROOSerAChEOPOOSerAChEOO老化老化老化磷酸酯阴离子磷酸酯阴离子ROPROOHOEH+(活性活性)一旦发生中毒症状，应立即及时用解毒药（胆碱酯一旦发生中毒症状，应立即及时用解毒药（胆碱酯酶复活药）救治，否则在数分钟或数小时内一旦磷酶复活药）救治，否则在数分钟或数小时内一旦磷酰化乙酰胆碱酯酶发生老化，再用解毒药也难恢复酰化乙酰胆碱酯酶发生老化，再用解毒药也难恢复酶活性。酶活性。主要用作杀虫剂和神经毒剂主要用作杀虫剂和神经毒剂胆碱
20、酯酶抑制剂类药物胆碱酯酶抑制剂类药物有两个磷酸酯类有两个磷酸酯类AchEI用于临床：用于临床：异氟磷异氟磷依可碘酯依可碘酯仅用于眼科降低眼内压治疗青光眼仅用于眼科降低眼内压治疗青光眼由于它们的毒性，不能用其全身作用。由于它们的毒性，不能用其全身作用。(CH3)2CHO(CH3)2CHOPOFC2H5OPOC2H5OSCH2CH2N(CH3)3 I异氟磷异氟磷 依可碘酯依可碘酯磷酸酯类磷酸酯类 不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类有机磷酸酯类 药物药物 中多数用作农药杀虫剂，中多数用作农药杀虫剂，其中一些毒性更大的例如沙林、塔朋、索曼用作化学战剂。其中一些毒性更大的例如沙
21、林、塔朋、索曼用作化学战剂。CH3OPCH3OROR=CHCCl3OHR=OCHCCl2R=SCH2CONHCH3敌百虫（敌百虫（Dipterex）敌敌畏（敌敌畏（DDVP）乐果（乐果（Rogor）CH3PFOOCHCH3CH3沙林（沙林（Sarin）CH3PFO(CH3)3CCH OCH3索曼（索曼（Soman）胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂NCHNOHXX=IX=ClPralidoxime IodidePralidoxime ChlorideAChE-Ser-OP-(OR)2O+AChE-Ser-OP-(OR)2OHO-PAMAChE-Ser-OHPAM-OP-(OR)2O+HO-PAMX=I 碘解磷定碘解磷定 Pralidoxime Iodide 水溶性差，静脉注射给药水溶性差，静脉注射给药X=Cl 氯解磷定氯解磷定 Pralidoxime Chloride 易溶于水，可肌注给药，毒性较小易溶于水，可肌注给药，毒性较小碘解磷定又名解磷毒、派姆（碘解磷定又名解磷毒、派姆（PAM）有机磷农药解毒剂有机磷农药解毒剂与有机磷酸酯类直接作用，结合为无毒的化合物经肾脏排出与有机磷酸酯类直接作用，结合为无毒的化合物经肾脏排出仅对形成时间较短的磷酰化胆碱酯酶有复能作用，对老化的复能效果差仅对形成时间较短的磷酰化胆碱酯酶有复能作用，对老化的复能效果差 祝祝 进步！进步！
