1、恶性肿瘤患者HBV感染的管理李军李军江苏省人民医院江苏省人民医院 2016-4-92016-4-9HBsAg乳腺癌患者化疗致HBV再激活一例p 性别：女p 年龄：68p 血清学检查：HBsAg、HBeAg、HBV DNAp 化疗方案：环磷酰胺500 mg/m2 阿霉素50 mg/m2 氟尿嘧啶500 mg/m2 糖皮质激素1Yoshimi Ide,et al.Breast Cancer(2013)20:367370.患者实验室检查数据、症状及诊疗过程1Yoshimi Ide,et al.Breast Cancer(2013)20:367370.基线基线HBV情况情况HBsAg+HBcAb+HB
2、V DNA+HBsAg+HBcAb+HBV DNA-HBsAg-HBcAb+HBV DNA-免疫抑制治疗免疫抑制治疗再激活再激活HBV DNA比基线水平升高比基线水平升高1-2log10HBV DNA阳转阳转HBsAg由阴性转为阳性由阴性转为阳性(HBV DNA)HBV DNA阳转阳转 2 Jessica P.Hwang,et al.J Clin Oncol 2015,33:2212-2229.3Jessica p.et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2014,11(4):209-19 4 中华医学会血液学分会，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会，中华医学会肝病学
3、分会2013.5Clin Oncol,2009,27(15):2570-2571.0481216202428323652100(周)HBV再活动的危害54.9%57.8%18.6%0.9%0%10%20%30%40%50%60%70%再激活发生率轻-中度肝损发展至重型肝炎死亡102例HBV携带恶性肿瘤患者化疗后HBV再激活及其危害 6田文广,中国新药与临床杂志,2015,34(7):560-564.宿主肿瘤或治疗病毒因素男性淋巴瘤化疗前高病毒载量年幼血液系统恶性肿瘤HBeAg阳性ALT基线水平较高乳腺癌前C区突变糖皮质激素阴性或低滴度HBsAg（隐匿性/既往感染患者）蒽环类药物利妥昔单抗造血干
4、细胞移植HBV再活动的危害宿主再激活肿瘤或治疗因素病毒因素HBV在活动的影响因素7Venessa Pattullo.World J Gastroenterol 2014 October 28;20(40):14581-14588特征HBsAg-阳性HBsAg阴性的高危人群（抗-HBc阳性和/或抗-HBs阳性）HBV流行率日本：1.5%美国：0.1%意大利：2.7-5.1%新加坡：7.2%中国：15.6%香港：23.2%日本：23.2%美国：4.6%意大利：17.6-26.2%新加坡：34.3%中国：20.1%香港：44.2-62%再激活风险因素常规化疗：20-50%含利妥昔单抗化疗：80%造血
5、干细胞移植：50%常规化疗：1.0-2.7%利妥昔单抗加类固醇组合：12.2-23.3%造血干细胞移植：14-20%化疗前风险因素高病毒载量HBeAg阳性肝硬化或肝细胞癌抗HB-阴性再激活发生时间大部分发生在化疗期间或之后，HBsAg阳性合并高病毒载量常发生在化疗早期大多发生在化疗后期或之后发展至肝炎的平均时间是9.6周报道最晚发生在化疗结束后8.5月8Shigeru Kusumoto,et al.J Gastroenterol(2011)46:916 播散性非小细胞肺癌HBV再激活风险因素分析9Gui-Nan Lin,et al.Med Oncol(2014)31:119 HBVDNA载量与
6、再活动关系10Jang JW,et al.Hepatology 2006;43:23340.不同肿瘤患者的HBsAg阳性率%王憨杰.等.中国肿瘤杂志.2010;19(9):623-62510724例肿瘤患者HBsAg检测结果分析a 与健康对照组相比，P0.001；b 其中NHL 63例，HBsAg感染者9例11王慜杰,等.中国肿瘤.2010,19(9):623-625.6田文广,中国新药与临床杂志,2015,34(7):560-564.造血干细胞移植HBV再激活风险因素分析免疫抑制类药物和乙肝病毒再激活相应的风险评估13 Venessa Pattullo.World J Hepatol 201
7、5,7(7):954-967.含利妥昔单抗加类固醇化疗方案的HBV再激活风险较高 HBsAg阴性，anti-HBc和/或anti-HBs阳性患者应连续检测HBV DNA，一旦检测到，立即开始抗病毒治疗14Kusumoto S,et al.Int J Hematol,2009；90:13-23.体外研究：糖皮质激素促进HBV复制HBV DNA（mg/百万细胞百万细胞/48h）10-1010-810-910-610-715Chou CK.Hepatology.1992,16:13-8.NH淋巴瘤的无甾体类固醇CHOP方案环磷酰胺环磷酰胺/依托泊苷依托泊苷表柔比星表柔比星(n=24)化疗时间化疗时间
8、累计累计HBV再活动率再活动率Cheng AL et al.Hepatology 2003;37:13208.环磷酰胺环磷酰胺/依托泊苷依托泊苷/表柔比星表柔比星/强的松强的松(n=25)16Cheng AL.et al.Hepatology.2003,37:1320-8.导致HBV再激活的抗肿瘤药物4中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识.中华血液学杂志.2013,34:988-993治疗方法17Jang JW.World J Gastroenterol.2014 Jun 28;20(24):7675-85.HCC主要的治疗方式根治性治疗姑息治疗 18Forner A,et al.Lanc
9、et.2012 Mar 31;379(9822):1245-55.消融肝切除肝移植消融肝动脉化疗栓塞术索拉非尼治疗方法HBV相关的肝癌患者HBV再活动发生率似乎与给予的抗肿瘤治疗的方法与免疫抑制水平相关 全身化疗经动脉化疗经皮乙醇注射或外科切除病毒再活动率40%25%2%19Yeo W,et al.Ann Oncol 2004;15:1661-1666.20Nagamatsu H,et al.Hepatol Res 2003;26:293-301.21Jang JW,et al.J Hepatol 2004;41:427-435.免疫抑制作用递减17Jang JW.World J Gastro
10、enterol.2014 Jun 28;20(24):7675-85.化疗后HBV再激活情况：TAI：24%67%、TACL：33.7%40.5%、TACE：4.3%17.5%，患者出现死亡、失代偿、乙肝加重等结果。TAI：动脉灌注化疗；TACL：动脉lipiodol化疗；TACE：动脉栓塞化疗；RT：放疗；LAT：局部消融治疗HBV相关HCC患者治疗HBV再激活情况化疗后HBV再激活情况肝切除后HBV再激活情况局部消融治疗后HBV再激活情况HBV相关HCC患者治疗HBV再激活情况肝切除后HBV再激活情况：14.0%-31.8%，出现术后肝炎、肝衰竭等。局部消融治疗后HBV再激活情况：0%-9
11、.1%，无失代偿及肝衰竭现象。17Jang JW.World J Gastroenterol.2014 Jun 28;20(24):7675-85.NAs显著降低HCC患者放、化疗及手术后HBV再激活率TAI：动脉灌注化疗；TACL：动脉lipiodol化疗；TACE：动脉栓塞化疗；RT：放疗；Tx：核苷（酸）类药物抗病毒治疗17Jang JW.World J Gastroenterol.2014 Jun 28;20(24):7675-85.NAs预防性抗病毒可以减少肿瘤患者HBV再激活CEOP：环磷酰胺、表阿霉素、长春新碱、强的松；ABVD：阿霉素，博莱霉素、长春新碱、氮烯咪胺；CHOP:环
12、磷酰胺、阿霉素、长春新碱印章，泼尼松龙；COPP、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松；R CHOP：利妥昔单抗-CHOP；TACE：采用阿霉素、顺铂进行肝动脉栓塞化疗18Jessica P,et al.GASTRO&HEPATO.2014,11:209-219.54.9%57.8%18.6%0.9%8.8%19.2%0.4%0.2%0%10%20%30%40%50%60%70%再激活发生率再激活发生率轻轻-中度肝损中度肝损发展至重型肝炎发展至重型肝炎死亡死亡NAs抗病毒治疗减少再激活、改善预后抗病毒治疗减少再激活、改善预后对照组NAs组核苷（酸）类似物预防治疗（N=125）未抗病毒（N=10
13、2）（乙肝病毒携带）恶性肿瘤化疗患者(N=227)结论：恶性肿瘤合并非活动性HBsAg 携带者在接受细胞毒性药物化疗前应及时使用NAs 抗病毒治疗，以减少HBV 再激活的发生，从而改善临床预后。6田文广,中国新药与临床杂志,2015,34(7):560-564.接受免疫抑制治疗的患者：LAM与高耐药屏障药物预防HBV再激活情况高耐药屏障药物相比于LAM能更好的预防HBV再激活、显著减少肝炎爆发、化疗中止等情况的发生。19Perrillo RP,et al.Gastro.2014.10.038.纳入例数纳入例数 随访时间随访时间 使用使用LAMLAM使用高耐药屏障药物使用高耐药屏障药物HBVHB
14、V再激活再激活12140月30%30%6.60%6.60%肝炎爆发肝炎爆发12140月13.30%13.30%0%0%化疗中止化疗中止12140月18.318.31.60%1.60%LAM与高耐药屏障药物对于HBV再激活患者的作用高耐药屏障药物相比于LAM能显著减少HBV再激活患者病毒学应答失败率、阻止5年病毒耐药的发展。19Perrillo RP,et al.Gastro.2014.10.038.纳入例数纳入例数 随访时间随访时间 使用使用LAM使用高耐药屏障药物使用高耐药屏障药物病毒应答失败病毒应答失败227852周48.20%48.20%24.30%24.30%5年病毒耐药的发展年病毒耐
15、药的发展 1835年74%74%0.55%0.55%肿瘤化疗预防HBV再激活应首选恩替卡韦0%5.90%2.90%15.90%12.90%9.70%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%HBV再激活肝炎化疗中断HBV DNA2000IU/mlETV组LAM组0%5.60%2.80%0%18.50%11.10%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%HBV再激活肝炎化疗中断HBV DNA2000IU/mlETV组LAM组LAM预防治疗（N=143）ETV预防治疗（N=70）（HBsAg+）实体瘤全身细胞毒化疗患者(N=213)结论：HBV DNA2000IU/ml的患
16、者，HBeAg和LAM是实体瘤患者全身细胞毒化疗发生HBV再激活的危险因素。对于减少再激活、改善预后，ETV优于LAM。20Wen-Chi Chen.PLOS ONE.2015,10(6).HBV再激活：恩替卡韦预防 vs 延期治疗21Huang YH,et al.J Clin Oncol.2013(in press).恩替卡韦延期治疗（N=39）恩替卡韦预防治疗（N=41）接受含利妥昔单抗化疗的HBsAg-/HBcAb+，CD20+非霍奇金淋巴瘤患者(N=80)随机、对照、前瞻性研究uETV预防治疗：化疗前开始ETV治疗化疗结束后3个月停止ETV治疗uETV延期治疗:HBV再激活和HBsAg
17、转阳时开始ETV治疗恩替卡韦预防治疗优于延期治疗恩替卡韦预防治疗组HBV再激活发生率显著低于对照组（2.4%vs.17.9%，p=0.027)。对照组有4例患者在HBV再激活后发生HBsAg转阳。21Huang YH,et al.J Clin Oncol.2013(in press).HBV再激活的预防措施 筛查 适时应用核苷（酸）类似物药物美国胃肠病学会：免疫抑制剂治疗过程中HBV再激活的预防及治疗1、高风险免疫抑制剂-患者HBV 再激活率预期 10%)，包括：(1)HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性患者使用B 淋巴细胞活性抑制剂(如利妥昔单抗或奥法木单抗
18、);(2)HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性患者使用蒽环霉素衍生物(如阿霉素、表阿霉素等)治疗;(3)HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性患者使用4 周的中等剂量激素(强的松，10 20 mg/d 或相当剂量激素)、或高剂量激素(强的松，20 mg/d 或相当剂量激素)。AGA 推荐高风险患者接受预防性抗病毒来预防HBV 再激活(推荐强度:强;证据质量:中等)评论:抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月(对使用B 淋巴细胞活性抑制剂患者至少为12 个月)。22K.Rajender Reddy,Gastroenterology 2015;148:215219.美国胃肠病学会：美国胃肠病学
19、会：免疫抑制剂治疗过程中HBV再激活的预防及治疗2、中风险免疫抑制剂-患者HBV 再激活率预期1%10%，包括：（1）HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性使用肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(如依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗);（2）HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性患者接受细胞因子或整合酶抑制剂治疗(如阿贝西普、优特克单抗、那他珠单抗、维多珠单抗);（3）HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性患者使用酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼、尼罗替尼);（4）HBsAg 阳性/抗 HBc 阳
20、性患者使用4 周的低剂量激素(强的松，10 mg/d 或相当剂量激素);（5）HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者使用4 周的中等剂量激素(强的松，10 20 mg/d 或相当剂量激素)，或高剂量激素(强的松，20 mg/d 或相当剂量激素);（6）HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者使用蒽环类衍生物(如阿霉素、表柔比星)。AGA 建议对于以上中风险患者使用抗病毒预防治疗建议对于以上中风险患者使用抗病毒预防治疗(推荐强度推荐强度:弱弱;证据质量证据质量:中等中等)。评论评论:抗病毒治疗需维持至结束免疫抑制剂治疗后抗病毒治疗需维持至结束免疫抑制剂治疗后6 个月，对于综合抗病毒及耐药代价个月，
21、对于综合抗病毒及耐药代价考虑患者考虑患者(尤其是尤其是HBsAg 阴性阴性)选择不进行预防性抗病毒更为合理。选择不进行预防性抗病毒更为合理。美国胃肠病学会：美国胃肠病学会：免疫抑制剂治疗过程中HBV再激活的预防及治疗3、低风险免疫抑制剂-患者HBV 再激活率预期 1%，包括：(1)HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性患者使用传统免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、6 巯基嘌呤、甲氨蝶呤);(2)HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性患者使用关节内糖皮质激素;(3)HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性患者口服
22、任何剂量糖皮质激素时间1 周;(4)HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者使用4 周低剂量激素(强的松，10 mg/d 或相当剂量激素)。AGA 建议对低风险HBV 再激活患者不常规使用预防性抗病毒治疗(推荐强度:弱;证据强度:中等)。22K.Rajender Reddy,Gastroenterology 2015;148:215219.各国慢乙肝指南用药推荐指南患者治疗建议EASL 20121高病毒载量或者接受长期免疫抑制治疗的乙肝患者 建议使用强效低耐药的NAs进行抗病毒治疗，如ETV、TDF。APASL20152HBsAg(+)患者 建议从化疗或免疫抑制治疗开始前至结束后12个月内使用N
23、As进行预防性抗病毒治疗，推荐强效ETV或TDF中国慢乙肝指南20153对HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者 若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物，建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗AASLD 20154HBsAg阳性患者HBsAg阴性、抗-HBc阳性、HBV DNA阳性患者 应检测HBV DNA水平，并提前数月应用NAs进行HBV再激活的预防性治疗，持续至化疗或免疫治疗结束后12个月，建议应用ETV或TDFHBsAG阴性、抗-HBc阳性、HBV DNA阴性患者 在化疗和免疫抑制治疗期间应每1-3个月监测ALT和HBV DNA，ETV预防化疗后HBV再激活的效果优于LAMyyy小结已感染或曾经感染HBV的肿瘤患者化疗时HBV再活动多见；治疗前筛查HBsAg、HBcAb、HBV DNA;应使用强效高耐药屏障的药物进行抗病毒治疗，如ETV、TDF；应及早使用ETV、TDF预防HBV再活动化疗或免疫抑制治疗HBV再激活的机制？缺乏有效预测延迟性HBV再激活的指标；预防性抗病毒治疗的最佳时机？预防性抗病毒治疗的疗程？停止预防性抗病毒治疗后的自然病史和转归？?面临的问题谢谢聆听！谢谢聆听！
