1、目目 录录1整理课件整理课件肿瘤的分子基础肿瘤的分子基础The Molecular Basis for Tumor Development目目 录录2整理课件整理课件 1911年，年，Peyton Rous发现鸡肉瘤病毒可以致癌。发现鸡肉瘤病毒可以致癌。产生产生“肿肿瘤源于体细胞基因改变瘤源于体细胞基因改变”的概念。的概念。1947年，年，Charlotte Auerbach和和J.M.Robson证明化学物质证明化学物质可以引起可以引起DNA损伤，破坏基因组稳定性，诱发肿瘤。损伤，破坏基因组稳定性，诱发肿瘤。1970年代，基因克隆、基因转移等各种基因操作技术迅速年代，基因克隆、基因转移等各种
2、基因操作技术迅速发展，并与肿瘤学（发展，并与肿瘤学（oncology)研究相结合。研究相结合。1979年发现了第一个细胞癌基因。年发现了第一个细胞癌基因。癌基因、抑癌基因相继发现，确认癌基因、抑癌基因相继发现，确认“肿瘤是一种基因病肿瘤是一种基因病（genetic disease）”。肿瘤分子研究史肿瘤分子研究史:目目 录录3整理课件整理课件化学、物理及生物学（病毒）因化学、物理及生物学（病毒）因素可以致癌素可以致癌The Chemical,Physical and Biological(Virus)Factors Lead to Cancer第一节第一节目目 录录4整理课件整理课件环境因素可
3、引起环境因素可引起DNA损伤，如果机体损伤，如果机体DNA损伤修损伤修复缺陷，或基因组不稳定性（复缺陷，或基因组不稳定性（genome instability）增加，则易感肿瘤。增加，则易感肿瘤。个人的遗传特性也决定了肿瘤的易感性。个人的遗传特性也决定了肿瘤的易感性。因此，肿瘤发生与因此，肿瘤发生与环境因素环境因素、内在因素内在因素有关有关。致癌物（致癌物（carcinogen）：）：能引起细胞或生物体发能引起细胞或生物体发生肿瘤的物质生肿瘤的物质。目目 录录5整理课件整理课件一、一些化学物质可导致癌症一、一些化学物质可导致癌症（一）环境中很多化学物质是致癌剂（一）环境中很多化学物质是致癌剂霉
4、变食品霉变食品黄曲霉毒素黄曲霉毒素亚硝胺类亚硝胺类 甲基亚硝基脲甲基亚硝基脲食品添加剂、染料食品添加剂、染料氨基偶氮染料氨基偶氮染料 4 4二甲基氨基偶氮苯二甲基氨基偶氮苯染料、橡胶染料、橡胶芳香胺类芳香胺类苯胺苯胺氨基联苯胺氨基联苯胺煤烟、香烟煤烟、香烟多环芳烃多环芳烃3 3甲基胆蒽甲基胆蒽苯并芘苯并芘化疗药、杀虫剂化疗药、杀虫剂烷化剂烷化剂氮芥氮芥环氧化物环氧化物内酯类内酯类来来 源源化学致癌物化学致癌物目目 录录6整理课件整理课件前列腺癌前列腺癌染料染料镉镉肺，皮肤癌肺，皮肤癌农药农药砷砷肺，鼻癌肺，鼻癌镍工厂镍工厂镍镍肺癌肺癌铬酸盐工厂，电铬酸盐工厂，电镀铬镀铬铬铬致癌种类致癌种类环境
5、来源环境来源金属金属一些金属致癌剂一些金属致癌剂目目 录录7整理课件整理课件（二）一些化学致癌物需代谢活化方有致癌作用（二）一些化学致癌物需代谢活化方有致癌作用直接致癌物直接致癌物(carcinogen)指直接暴露于细胞和机指直接暴露于细胞和机体便可致癌的因素或分子。体便可致癌的因素或分子。前致癌物前致癌物(precarcinogen)指需经代谢转化方具有指需经代谢转化方具有致癌活性因素或分子。致癌活性因素或分子。目目 录录8整理课件整理课件代谢活化：代谢活化：前致癌物经过一个或多个酶促反应才能前致癌物经过一个或多个酶促反应才能转变成有致癌活性的过程。转变成有致癌活性的过程。代谢酶系：细胞色素
6、代谢酶系：细胞色素P450酶系酶系存在部位：主要于肝，其次是肾、肺、脑等存在部位：主要于肝，其次是肾、肺、脑等组织微粒体。组织微粒体。影响因素：生物种属、遗传因素、年龄和性影响因素：生物种属、遗传因素、年龄和性别等。别等。目目 录录9整理课件整理课件近似致癌剂（近似致癌剂（proximatecarcinogen）：）：代谢活化过代谢活化过程的中间代谢产物。程的中间代谢产物。终致癌剂（终致癌剂（ultimatecarcinogen）：）：最终通过与最终通过与DNA反应，带正电荷的亲电子致癌物。反应，带正电荷的亲电子致癌物。目目 录录10整理课件整理课件致癌物可与细胞致癌物可与细胞DNA结合，结合
7、，尤其是与尤其是与DNA分子中分子中鸟嘌呤鸟嘌呤碱基上的碱基上的N2、N3、N7、O6和和O8原原子结合，形成子结合，形成DNA加合物加合物，引起，引起DNA损伤。损伤。（三）（三）DNA加合物的形成是致癌过程的关键加合物的形成是致癌过程的关键目目 录录11整理课件整理课件（1 1）从癌细胞可衍生出癌细胞，这是由）从癌细胞可衍生出癌细胞，这是由DNADNA所决定的。所决定的。（2 2）放射线或化学物致癌的机理均有）放射线或化学物致癌的机理均有DNADNA损伤突变。损伤突变。（3 3）许多癌细胞表现为染色体异常。）许多癌细胞表现为染色体异常。（4 4）癌细胞）癌细胞DNADNA（癌基因）经转染可
8、转化正常细胞为癌（癌基因）经转染可转化正常细胞为癌细胞。细胞。（5 5）已经分离出对肿瘤易感性高的基因。）已经分离出对肿瘤易感性高的基因。DNADNA是致癌过程中决定性大分子的主要证据有：是致癌过程中决定性大分子的主要证据有：目目 录录12整理课件整理课件化学致癌物可与化学致癌物可与线粒体线粒体DNA相互作用，形成相互作用，形成被致癌物修饰的线粒体被致癌物修饰的线粒体DNA。其作用可能会对细。其作用可能会对细胞胞能量能量代谢产生影响。代谢产生影响。目目 录录13整理课件整理课件化学致癌物诱发癌基因、抑癌基因发生化学致癌物诱发癌基因、抑癌基因发生点突变点突变，使后者激活或失活。，使后者激活或失活
9、。（四）化学致癌物可诱发癌基因的激活和（四）化学致癌物可诱发癌基因的激活和抑癌基因的失活抑癌基因的失活如如:烷化剂引起烷化剂引起GA的碱基改变的碱基改变 苯并芘引起苯并芘引起GT改变改变目目 录录14整理课件整理课件促癌剂（促癌剂（promoter）:单独作用并不能致癌，单独作用并不能致癌，但在化学致癌物同时使用时可使肿瘤加速生长，但在化学致癌物同时使用时可使肿瘤加速生长，促进癌变。促进癌变。（五）促癌剂可促进致癌过程（五）促癌剂可促进致癌过程佛波酯（佛波酯（phorbol ester,TPA）直接激活蛋白激直接激活蛋白激酶酶C（protein kinase c,PKC）进一步发挥作用。）进一
10、步发挥作用。例如：例如：目目 录录15整理课件整理课件二、电离辐射等物理因素可以致癌二、电离辐射等物理因素可以致癌机制：主要是产生电离，形成自由基。机制：主要是产生电离，形成自由基。电离辐射电离辐射 电磁波辐射电磁波辐射电子辐射电子辐射质子辐射质子辐射中子辐射中子辐射（短波高频）（短波高频）目目 录录16整理课件整理课件对人、动物有感染性。对人、动物有感染性。DNA病毒的病毒的DNA可以整合到宿主靶细胞的可以整合到宿主靶细胞的DNA分子上。分子上。某些病毒基因中含有病毒癌基因（某些病毒基因中含有病毒癌基因（V-oncogene）的序列，）的序列，编码的转化蛋白可使细胞癌变。编码的转化蛋白可使细
11、胞癌变。三、肿瘤病毒也可以致癌三、肿瘤病毒也可以致癌生物性致癌主要指肿瘤病毒，包括生物性致癌主要指肿瘤病毒，包括DNA肿瘤病肿瘤病毒及毒及RNA肿瘤病毒。肿瘤病毒。（一）致癌的病毒有（一）致癌的病毒有DNA病毒和病毒和RNA病毒病毒肿瘤病毒的特点：肿瘤病毒的特点：目目 录录17整理课件整理课件鼠乳腺肿瘤病毒鼠乳腺肿瘤病毒B型反转录病毒型反转录病毒鼠肉瘤和白血病病毒鼠肉瘤和白血病病毒禽肉瘤和白血病病毒禽肉瘤和白血病病毒人人T细胞白血病病毒细胞白血病病毒I，IIC型反转录病毒型反转录病毒RNA病毒病毒乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒肝肝DNA病毒病毒EB(Epstein-Barr)病毒病毒疱疹病毒疱疹病毒
12、腺病毒腺病毒12、18、31腺病毒腺病毒多瘤病毒、多瘤病毒、SV40病毒、人乳头状瘤病毒、人乳头状瘤病毒（如病毒（如HPV-16）乳头多瘤空泡病毒乳头多瘤空泡病毒DNA病毒病毒成成 员员分类分类一些重要的肿瘤病毒一些重要的肿瘤病毒目目 录录18整理课件整理课件病毒癌基因的产物为蛋白激酶、病毒癌基因的产物为蛋白激酶、G-蛋白、蛋白、酪氨酸蛋白激酶或受体等，从而通过激活信号酪氨酸蛋白激酶或受体等，从而通过激活信号转导途径促进细胞增殖及恶性转化。转导途径促进细胞增殖及恶性转化。1 1肿瘤病毒模拟信号分子起作用肿瘤病毒模拟信号分子起作用 （二）肿瘤病毒可通过多种方式促进恶性转化（二）肿瘤病毒可通过多种
13、方式促进恶性转化目目 录录19整理课件整理课件质膜质膜酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶小鸡小鸡劳氏肉瘤病毒劳氏肉瘤病毒src膜分泌的膜分泌的断裂的断裂的PDGF（B链）链）猴猴猴肾肉瘤病毒猴肾肉瘤病毒sis胞核胞核DNA结合蛋白结合蛋白小鸡小鸡髓细胞瘤病毒髓细胞瘤病毒29myc胞核胞核转录因子（转录因子（AP-1）与）与fos的的复合物复合物小鸡小鸡禽肉瘤病毒禽肉瘤病毒jun胞核胞核转录因子（转录因子（AP-1）与）与jun的的复合物复合物鼠鼠鼠肉瘤病毒鼠肉瘤病毒fas质膜质膜酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶猫猫猫肉瘤病毒猫肉瘤病毒fes质膜质膜断裂的断裂的EGF受体受体小鸡小鸡禽白血病病毒禽白血病病
14、毒erb-B质膜质膜酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶鼠鼠Abelson鼠白血病病鼠白血病病毒毒abl亚细胞定亚细胞定位位癌基因产物癌基因产物来源来源反转录病毒反转录病毒癌基因癌基因逆（反）转录病毒的一些癌基因逆（反）转录病毒的一些癌基因目目 录录20整理课件整理课件如：小鼠乳腺肿瘤病毒如：小鼠乳腺肿瘤病毒（mouse mammary tumor virus,MMTV）2 2病毒通过插入激活而致癌病毒通过插入激活而致癌病毒癌基因插入宿主基因后，可通过长末端重病毒癌基因插入宿主基因后，可通过长末端重复序列上调复序列上调生长因子生长因子的基因表达，促进细胞增殖。的基因表达，促进细胞增殖。目目 录录21整
15、理课件整理课件病毒病毒 宿主宿主 Int生长因子生长因子gag pol env插入突变插入突变MMTV 后，上调宿主后，上调宿主int 基因基因LTR MMTV病毒病毒LTR序列上调宿主生长因子基因的表达序列上调宿主生长因子基因的表达目目 录录22整理课件整理课件病毒癌基因（病毒癌基因（V-onc）与细胞癌基因差别只是）与细胞癌基因差别只是V-onc无内含子，而无内含子，而C-onc常有内含子。有时一些常有内含子。有时一些V-onc序列与序列与V-onc比较，常有碱基替代，缺失。正因为序比较，常有碱基替代，缺失。正因为序列有同源性，一旦列有同源性，一旦V-onc整合至细胞基因后，不需激整合至细
16、胞基因后，不需激活便可产生细胞转化作用。活便可产生细胞转化作用。3 3许多病毒癌基因与细胞癌基因序列同源许多病毒癌基因与细胞癌基因序列同源如如Rous肉瘤病毒的癌基因肉瘤病毒的癌基因v-src编码编码p60src，具有，具有TPK活性。活性。目目 录录23整理课件整理课件四、个体遗传特性决定肿瘤的易感性四、个体遗传特性决定肿瘤的易感性细胞外因素细胞外因素指各种外界物理、化学及生物指各种外界物理、化学及生物学致癌因素学致癌因素-起动因素起动因素癌变过程受细胞内、外因素的影响癌变过程受细胞内、外因素的影响。细胞内因素细胞内因素指获得性或遗传性指获得性或遗传性DNA修复或修复或细胞周期调控缺陷细胞周
17、期调控缺陷-决定肿瘤的易感性决定肿瘤的易感性（susceptibility）目目 录录24整理课件整理课件通过遗传获得突变的、且能致癌的关键基因；通过遗传获得突变的、且能致癌的关键基因；遗传获得的突变基因遗传获得的突变基因提高个体对环境因素作用提高个体对环境因素作用的敏感性；的敏感性；通过遗传获得的基因对癌变克隆的生长有利。通过遗传获得的基因对癌变克隆的生长有利。肿瘤易感性的决定因素：肿瘤易感性的决定因素：目目 录录25整理课件整理课件不同个体的同一个基因在序列上存在微小差异，不同个体的同一个基因在序列上存在微小差异，即即单核苷酸多态性单核苷酸多态性(single nucleotide pol
18、ymorphisms,SNPs)。这种多态性可导致个体间一些代谢相关的酶、。这种多态性可导致个体间一些代谢相关的酶、DNA修复酶等活性差异，从而引起不同个体对环境因修复酶等活性差异，从而引起不同个体对环境因素的敏感性不同。素的敏感性不同。环境环境-基因相互作用也是重要因素之一。基因相互作用也是重要因素之一。举例：细胞色素举例：细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)目目 录录26整理课件整理课件五、五、DNA修复缺陷和基因组不稳定性修复缺陷和基因组不稳定性在癌症的发病中至关重要在癌症的发病中至关重要遗传性非息肉结肠癌遗传性非息肉结肠癌（hereditary nonpolypo
19、sis colon cancer,HNPCC）一些癌症是由于一些癌症是由于DNA修复缺陷导致的基因组修复缺陷导致的基因组不稳定性、易发生断裂、重排等所致。不稳定性、易发生断裂、重排等所致。例如：例如：目目 录录27整理课件整理课件肿瘤的生化与细胞学特点肿瘤的生化与细胞学特点The Biochemical and CellularCharacteristics of Tumor第二节第二节目目 录录28整理课件整理课件肿瘤组织肿瘤组织蛋白质、核酸、脂类蛋白质、核酸、脂类及核苷酸及核苷酸合成加合成加强强，氨基酸、核苷酸的，氨基酸、核苷酸的分解代谢降低分解代谢降低。糖类糖类分解加强分解加强，糖的消耗
20、加强，糖酵解加强，糖的消耗加强，糖酵解加强，糖类的糖类的合成减少合成减少。一、癌组织中糖、氨基酸、核苷酸等代谢一、癌组织中糖、氨基酸、核苷酸等代谢均发生变化均发生变化目目 录录29整理课件整理课件（一）与增殖相关的酶类活性增强（一）与增殖相关的酶类活性增强增殖相关的酶主要指核酸及蛋白质合成的酶。增殖相关的酶主要指核酸及蛋白质合成的酶。（二）酵解速率增大（二）酵解速率增大恶性肿瘤中则是糖酵解抑制有氧氧化，称为恶性肿瘤中则是糖酵解抑制有氧氧化，称为Crabtree效应。肿瘤无论在有氧、无氧的条件下效应。肿瘤无论在有氧、无氧的条件下均表现为糖酵解活跃，因此与之相关的酶活性均均表现为糖酵解活跃，因此与
21、之相关的酶活性均增强。增强。目目 录录30整理课件整理课件（三）糖异生明显下降（三）糖异生明显下降当肝细胞癌变后，糖异生有关的酶活性明显当肝细胞癌变后，糖异生有关的酶活性明显下降，只有正常活性的下降，只有正常活性的1 1。（四）合成糖原能力下降（四）合成糖原能力下降肝癌时肝脏利用单糖合成糖原的能力降低，肝癌时肝脏利用单糖合成糖原的能力降低，糖原减少，肝癌者可能发生低血糖。糖原减少，肝癌者可能发生低血糖。（五）氨基酸分解代谢减弱（五）氨基酸分解代谢减弱机体为了补充肿瘤组织中蛋白质合成的需求，机体为了补充肿瘤组织中蛋白质合成的需求，肌肉组织中的蛋白质分解加强，这是患者出现消瘦肌肉组织中的蛋白质分解
22、加强，这是患者出现消瘦的原因之一。的原因之一。目目 录录31整理课件整理课件（六）核苷酸合成相关的酶活性增强（六）核苷酸合成相关的酶活性增强核苷酸合成相关的酶可能与肿瘤的恶性程核苷酸合成相关的酶可能与肿瘤的恶性程度相关，恶性程度越大，酶的活性越高。度相关，恶性程度越大，酶的活性越高。（七）蛋白激酶及磷酸酶的活性均增强（七）蛋白激酶及磷酸酶的活性均增强蛋白激酶与细胞增殖相关，磷酸酶的活性蛋白激酶与细胞增殖相关，磷酸酶的活性升高可能是一种代偿机制，也许是为了对抗过升高可能是一种代偿机制，也许是为了对抗过高的蛋白激酶活性。高的蛋白激酶活性。目目 录录32整理课件整理课件（八）出现胎儿型同工酶（八）出
23、现胎儿型同工酶肝癌前病变肝癌前病变葡萄糖醛酸转移酶（葡萄糖醛酸转移酶（O型）型）胃肠道肿瘤胃肠道肿瘤谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶（转移酶（型）型）多种恶性肿瘤多种恶性肿瘤谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶（转移酶（P型）型）肝癌前病变、高分化肝癌肝癌前病变、高分化肝癌谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶（转移酶（A型）型）多种肿瘤多种肿瘤碱性磷酸酶（非碱性磷酸酶（非Regan型）型）多种肿瘤多种肿瘤碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（Regan型）型）肝癌肝癌DNA聚合酶（聚合酶（r）肝癌肝癌支链氨基酸转氨酶（支链氨基酸转氨酶（I型）型）肝癌肝癌糖原磷酸化酶（胎儿型）糖原磷酸化酶（胎儿型）肝癌肝癌果糖果糖1，6二磷酸酶（肌型）二磷
24、酸酶（肌型）肝癌、脑瘤肝癌、脑瘤丙酮酸激酶（丙酮酸激酶（M2型）型）肝癌肝癌醛缩酶（醛缩酶（C型）型）肝癌肝癌醛缩酶（醛缩酶（A型）型）肾癌、乳腺癌肾癌、乳腺癌己糖激酶（己糖激酶（III型）型）肝癌肝癌己糖激酶（己糖激酶（II型）型）在肿瘤中的表达在肿瘤中的表达同工酶同工酶目目 录录33整理课件整理课件细胞膜通透性增强是肿瘤的特征；细胞膜通透性增强是肿瘤的特征；植物凝集素引起的凝集性增加使肿瘤细胞表现植物凝集素引起的凝集性增加使肿瘤细胞表现接触抑制；接触抑制；细胞膜粘附性降低有利于癌的侵袭和转移；细胞膜粘附性降低有利于癌的侵袭和转移；膜表面负电荷增加；膜表面负电荷增加；糖蛋白中的糖链改变是肿瘤
25、常见的变化；糖蛋白中的糖链改变是肿瘤常见的变化；膜糖脂组成发生变化；膜糖脂组成发生变化；恶性转化细胞膜上存在肿瘤纤溶酶。恶性转化细胞膜上存在肿瘤纤溶酶。二、癌症时肿瘤细胞膜发生多种改变二、癌症时肿瘤细胞膜发生多种改变目目 录录34整理课件整理课件三、细胞分化障碍是肿瘤细胞的基本特点三、细胞分化障碍是肿瘤细胞的基本特点肿瘤细胞分化的特征：肿瘤细胞分化的特征：异形性：异形性：细胞核变大，大小不等，核形不细胞核变大，大小不等，核形不整等。整等。失极性：失极性：细胞排列紊乱，细胞核的长轴方细胞排列紊乱，细胞核的长轴方向与向与 细胞生长轴方向不一致。细胞生长轴方向不一致。幼稚性：幼稚性：出现胚胎时期特点
26、。出现胚胎时期特点。目目 录录35整理课件整理课件分化相关基因按功能分两类：分化相关基因按功能分两类：管家基因（管家基因（house keeping gene）：多种细胞共有。：多种细胞共有。奢侈基因（奢侈基因（luxury gene）:编码特异性蛋白质，编码特异性蛋白质，即即奢侈蛋白（奢侈蛋白（luxury protein），是细胞分），是细胞分化的标记物，也是肿瘤起源的标记物。化的标记物，也是肿瘤起源的标记物。目目 录录36整理课件整理课件致癌因素使细胞基因组中致癌因素使细胞基因组中增殖（增殖（proliferation）有关的基因启动，同时其产物抑制了有关的基因启动，同时其产物抑制了细胞
27、分化细胞分化（differentiation）。（一）细胞癌基因的激活抑制细胞分化（一）细胞癌基因的激活抑制细胞分化C-myc高水平的表达就能抑制细胞分化一高水平的表达就能抑制细胞分化一些分化诱导剂在促进肿瘤分化的同时，常伴有些分化诱导剂在促进肿瘤分化的同时，常伴有细胞癌基因的下调。细胞癌基因的下调。例如例如:目目 录录37整理课件整理课件（二）部分抑癌基因失活抑制细胞分化（二）部分抑癌基因失活抑制细胞分化视网膜母细胞瘤基因（视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）编码蛋白基因）编码蛋白质能促进视网膜母细胞分化，当质能促进视网膜母细胞分化，当Rb基因缺失或基因缺失或失活可产生视网膜母细胞瘤。失活可产生视
28、网膜母细胞瘤。部分拟癌基因是部分拟癌基因是促分化基因促分化基因，它们的缺失或失，它们的缺失或失活可导致肿瘤发生。活可导致肿瘤发生。例如例如:目目 录录38整理课件整理课件在致癌因素作用下，发育的部分组织中保留少在致癌因素作用下，发育的部分组织中保留少量未分化的干细胞，这些干细胞大量增殖可变量未分化的干细胞，这些干细胞大量增殖可变为肿瘤细胞。肿瘤细胞实际上就是增殖过剩的为肿瘤细胞。肿瘤细胞实际上就是增殖过剩的干细胞，这就是所谓的干细胞，这就是所谓的肿瘤干细胞（肿瘤干细胞（tumor stem cell）学说）学说。（三）肿瘤细胞分化障碍与干细胞发育受阻有关（三）肿瘤细胞分化障碍与干细胞发育受阻有
29、关肿瘤干细胞学说是诱导分化治疗肿瘤的理论基础。肿瘤干细胞学说是诱导分化治疗肿瘤的理论基础。目目 录录39整理课件整理课件（一）肿瘤细胞表现为细胞周期蛋白过表达（一）肿瘤细胞表现为细胞周期蛋白过表达四、细胞周期调控失衡导致肿瘤细胞四、细胞周期调控失衡导致肿瘤细胞失控性增殖失控性增殖基因扩增、染色体移位、基因重排基因扩增、染色体移位、基因重排是过表达是过表达的主要机制。的主要机制。细胞周期蛋白细胞周期蛋白(cyclins)D1在在B淋巴细胞瘤、淋巴细胞瘤、乳腺癌、胃癌中表现为过表达。乳腺癌、胃癌中表现为过表达。目目 录录40整理课件整理课件在诱导细胞分化时，在诱导细胞分化时，Cdk4常表达下调；若
30、常表达下调；若高表达则可明显抑制细胞分化。高表达则可明显抑制细胞分化。（二）（二）Cdk表达过量抑制细胞分化表达过量抑制细胞分化在人的一些肿瘤中，已发现有在人的一些肿瘤中，已发现有Cdk4、Cdk6的的高表达。高表达。目目 录录41整理课件整理课件Cdk抑制蛋白（抑制蛋白（CKIs）与与Cyclin竞争性结合竞争性结合Cdk，拮抗拮抗Cyclin的作用的作用，阻止细胞经过，阻止细胞经过“检检测点测点”（checkpoint），调节细胞周期。，调节细胞周期。（三）（三）CKI缺失和突变可导致细胞周期失调缺失和突变可导致细胞周期失调目目 录录42整理课件整理课件CKI家族分类家族分类：具有广泛抑制
31、作用，包括具有广泛抑制作用，包括p21、p27和和p57。具有特异性抑制作用，包括具有特异性抑制作用，包括p15、p16、p18和和p19。CIP/KIP家族家族INK4家族家族目目 录录43整理课件整理课件在正常细胞中，在正常细胞中，p21与与与与Cyclin-Cdk结合，抑结合，抑制制Cyclin-Cdk磷酸化磷酸化Rb蛋白，阻止细胞进入蛋白，阻止细胞进入S期。期。p21相同过表达可使细胞阻滞在相同过表达可使细胞阻滞在G1期。期。当细胞在当细胞在S期发生期发生DNA损伤时，损伤时，p21可通过其可通过其C末端结构域与末端结构域与PCNA直接结合，阻止损伤直接结合，阻止损伤DNA长链长链的复
32、制，但损伤的复制，但损伤DNA的修复不会被的修复不会被p21抑制。抑制。当当DNA损伤后，损伤后，p53被激活，继而激活被激活，继而激活p21基因基因转录。转录。目目 录录44整理课件整理课件p16可与可与Cyclin D竞争性地结合竞争性地结合Cdk4/6，抑制，抑制Cdk4或或Cdk6的活性，阻止的活性，阻止Rb磷酸化。未磷酸化的磷酸化。未磷酸化的Rb与与E2F结合，从而使依赖于结合，从而使依赖于E2F转录的基因不能转录的基因不能转录，阻止细胞由转录，阻止细胞由G1期进入期进入S期。期。p16基因缺失、突变等可能与肿瘤发生有关。基因缺失、突变等可能与肿瘤发生有关。目目 录录45整理课件整理
33、课件五、癌细胞中的端粒酶处于活性状态五、癌细胞中的端粒酶处于活性状态在某些分裂旺盛的正常组织细胞也有表达，但在某些分裂旺盛的正常组织细胞也有表达，但端粒酶活性极低。端粒酶活性极低。在某些肿瘤组织，如肠癌中端粒酶活性很高。在某些肿瘤组织，如肠癌中端粒酶活性很高。端粒酶与维持肿瘤细胞的永生性及无限增殖关端粒酶与维持肿瘤细胞的永生性及无限增殖关系密切。系密切。端粒酶（端粒酶（telomerase）目目 录录46整理课件整理课件TRF是一种端粒是一种端粒DNA特异结合蛋白。特异结合蛋白。TRF-1通过与端区通过与端区DNA结合，可阻止端粒酶与染色体末结合，可阻止端粒酶与染色体末端接触，使端粒酶不能发挥
34、作用。端接触，使端粒酶不能发挥作用。在肿瘤细胞中，在肿瘤细胞中，TRF-1与一种类似与一种类似ADP核糖核糖聚合酶的分子结合，后者可将聚合酶的分子结合，后者可将TRF1从端粒上拉开，从端粒上拉开，使端粒酶与端粒接触进而发挥作用。使端粒酶与端粒接触进而发挥作用。端粒重复结合因子端粒重复结合因子（telomeric repeat binding factors，TRFs）目目 录录47整理课件整理课件它们的存在或量变能提示肿瘤的性质，并有它们的存在或量变能提示肿瘤的性质，并有助于了解肿瘤的起源、分化，从而有助于肿瘤的助于了解肿瘤的起源、分化，从而有助于肿瘤的诊断、分类、预后判断及转导治疗。诊断、分
35、类、预后判断及转导治疗。六、肿瘤细胞具有比较特异的标记物六、肿瘤细胞具有比较特异的标记物肿瘤标记物（肿瘤标记物（tumor marker）是指由肿瘤细胞产是指由肿瘤细胞产生、与肿瘤性质相关的一类分子，这类分子不存生、与肿瘤性质相关的一类分子，这类分子不存在于正常成人组织，而是在胚胎或肿瘤组织。在于正常成人组织，而是在胚胎或肿瘤组织。意义：意义：目目 录录48整理课件整理课件肿瘤标记物应具有以下特点：肿瘤标记物应具有以下特点：标记物的变化与肿瘤生长、转移等有直接的定性、标记物的变化与肿瘤生长、转移等有直接的定性、定量的关系。定量的关系。具有特异性，即能与正常细胞、良性肿瘤区别。具有特异性，即能与
36、正常细胞、良性肿瘤区别。检测标记物的方法应简便。检测标记物的方法应简便。目目 录录49整理课件整理课件多发骨髓瘤多发骨髓瘤多发骨髓瘤、慢性淋巴性白血病多发骨髓瘤、慢性淋巴性白血病22.545kD12kD蛋白质类蛋白质类 本固蛋白本固蛋白 2微球蛋白微球蛋白库兴综合征库兴综合征胚胎绒毛膜、睾丸肿瘤胚胎绒毛膜、睾丸肿瘤4.5kD45kD激素类激素类 促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素 人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素肝肿瘤肝肿瘤骨、肺、白血病、肉瘤骨、肺、白血病、肉瘤肝、胃、结肠肿瘤肝、胃、结肠肿瘤肝、白血病肝、白血病160kD95 kD80 kD135 kD34 kD酶类标记物酶类标记物 醛缩
37、酶醛缩酶 碱性磷酸酶碱性磷酸酶 谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶 乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶 前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原卵巢、子宫内膜癌卵巢、子宫内膜癌卵巢、乳腺癌卵巢、乳腺癌糖蛋白糖蛋白200kD糖蛋白糖蛋白 400kD糖类抗原标记物糖类抗原标记物 CA125 CA19-9肝癌肝癌结肠、肺癌结肠、肺癌结肠、直肠、乳腺癌结肠、直肠、乳腺癌糖蛋白糖蛋白70kD80kD糖蛋白糖蛋白600kD胚胎性抗原标记物胚胎性抗原标记物 甲胎蛋白甲胎蛋白 癌胚抗原癌胚抗原 癌胚抗原癌胚抗原相关肿瘤相关肿瘤性质性质肿瘤标记物分类肿瘤标记物分类目目 录录50整理课件整理课件治疗：把细胞毒性剂导向至含标志物的细胞治疗：把
38、细胞毒性剂导向至含标志物的细胞定位：注射放射性的抗体做核筛查定位：注射放射性的抗体做核筛查分期：确定病变范围分期：确定病变范围分类：选择治疗以及预测肿瘤的形状（过程）分类：选择治疗以及预测肿瘤的形状（过程）监测：对治疗效果的预测及是否治愈的检定监测：对治疗效果的预测及是否治愈的检定诊断：鉴别良性和恶性肿瘤诊断：鉴别良性和恶性肿瘤检出病人：对无症状人群的筛查检出病人：对无症状人群的筛查肿瘤标记物的应用肿瘤标记物的应用目目 录录51整理课件整理课件前列腺前列腺前列腺酸性磷酸酶（前列腺酸性磷酸酶（PAP）甲状腺（中胚叶肉瘤）甲状腺（中胚叶肉瘤）降钙素（降钙素（CT）滋养层细胞、干细胞滋养层细胞、干细
39、胞人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素(hCG)肝、干细胞肝、干细胞胎儿甲种球蛋白（胎儿甲种球蛋白（AFP）结肠、肺、乳腺、胰腺结肠、肺、乳腺、胰腺癌胚抗原（癌胚抗原（CEA）肿瘤的部位肿瘤的部位标志物标志物临床上有用的肿瘤标记物临床上有用的肿瘤标记物目目 录录52整理课件整理课件癌基因、抑癌基因及生长因子癌基因、抑癌基因及生长因子Oncogene,Tumor Suppressor Gene and Growth Factors第三节第三节目目 录录53整理课件整理课件癌基因（癌基因（oncogene）：RNA病毒中能使正常细胞病毒中能使正常细胞发生恶性转化的基因；正常细胞编码关键性调控发生恶
40、性转化的基因；正常细胞编码关键性调控蛋白的基因。蛋白的基因。病毒癌基因（病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）：RNA肿瘤肿瘤病毒中所含的致癌基因。病毒中所含的致癌基因。细胞癌基因（细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）：生物正：生物正常细胞基因中的癌基因，也称原癌基因（常细胞基因中的癌基因，也称原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）。）。一、癌基因过度表达或异常激活一、癌基因过度表达或异常激活可引起肿瘤可引起肿瘤（一）癌基因有病毒癌基因和细胞癌基因两类（一）癌基因有病毒癌基因和细胞癌基因两类目目 录录54整理课件整理课件核内转录调节因子
41、核内转录调节因子myb,myb-et等等myb家族家族细胞骨架蛋白类细胞骨架蛋白类erb-A,erb-B,fms,mas,trk等等erb家族家族p28，与，与PDGF同源同源sissis家族家族DNA结合蛋白结合蛋白c-myc,l-myc,m-myc,fas,mybmyc家族家族为为21kD的小的小G蛋白，即蛋白，即p21H-ras,K-ras及及N-rasras家族家族多具有酪氨酸蛋白激酶活性多具有酪氨酸蛋白激酶活性并与胞膜结合，多有同源性并与胞膜结合，多有同源性abl,fes,fgr,fps,fym,kek,lck,yes,lyn,ros,src,tklsrc家族家族表达产物表达产物癌基
42、因癌基因类别类别细胞癌基因的分类及功能细胞癌基因的分类及功能目目 录录55整理课件整理课件正常膀胱上皮的正常膀胱上皮的H-ras与人膀胱癌细胞株的与人膀胱癌细胞株的H-ras序列差别只是第一外显子的第序列差别只是第一外显子的第12位密码子位密码子内一个碱基不同：正常情况下为内一个碱基不同：正常情况下为GGC，膀胱癌，膀胱癌的为的为GTC。（二）细胞癌基因可通过多种机制被激活（二）细胞癌基因可通过多种机制被激活1、点突变可激活原癌基因、点突变可激活原癌基因 例如例如:目目 录录56整理课件整理课件基因领域效应（基因领域效应（gene territorial effects）:在成簇在成簇排列的基
43、因之间都有一定长度的旁侧序列，当两排列的基因之间都有一定长度的旁侧序列，当两个相邻基因之间的间隔序列小于一定长度时，其个相邻基因之间的间隔序列小于一定长度时，其中一个基因的转录会被抑制。中一个基因的转录会被抑制。基因领域效应可抑制基因领域效应可抑制C-onc的表达，使其处于非的表达，使其处于非激活状态。激活状态。肿瘤染色体因肿瘤染色体因基因易位（基因易位（gene translocation）发发生生基因重排（基因重排（gene rearrangement），则失去基，则失去基因领域效应。因领域效应。2 2、基因易位也可使原癌基因激活、基因易位也可使原癌基因激活目目 录录57整理课件整理课件基
44、因扩增：基因扩增：细胞经过一个细胞周期，细胞经过一个细胞周期，DNA复制数复制数多于一次。多于一次。一些肿瘤中发现了癌基因的扩增，如在人的急性一些肿瘤中发现了癌基因的扩增，如在人的急性粒性白血病细胞株粒性白血病细胞株HL-60细胞中有细胞中有C-myc大量扩大量扩增，在乳腺癌、结肠癌、胃癌等有增，在乳腺癌、结肠癌、胃癌等有C-myb扩增。扩增。3、基因扩增也能激活癌基因、基因扩增也能激活癌基因目目 录录58整理课件整理课件前病毒基因组中长末端重复序列（前病毒基因组中长末端重复序列（long terminal repeats,LTRs）内启动子和增强子整合在）内启动子和增强子整合在C-myc，活
45、化了活化了C-myc。4、启动子插入也使癌基因激活、启动子插入也使癌基因激活目目 录录59整理课件整理课件转录调控区的转录调控区的CpG岛甲基化可抑制基因转录。岛甲基化可抑制基因转录。现认为某些癌基因的低甲基化（现认为某些癌基因的低甲基化（H-Ras，C-myc）是细胞癌变的重要特征，低甲基化可导致癌基因是细胞癌变的重要特征，低甲基化可导致癌基因大量表达。大量表达。5 5、低甲基化可使原癌基因激活、低甲基化可使原癌基因激活目目 录录60整理课件整理课件抑癌基因（抑癌基因（tumor suppressor genes）是一类是一类抑制细胞增殖的基因，其失活可引起细胞转化抑制细胞增殖的基因，其失活
46、可引起细胞转化。二、抑癌基因失活可能使细胞向恶性转化二、抑癌基因失活可能使细胞向恶性转化目目 录录61整理课件整理课件在在G1期监视细胞基因组完整性，阻滞期监视细胞基因组完整性，阻滞DNA损伤细损伤细胞停留在胞停留在G1期，使细胞有足够的时间进行期，使细胞有足够的时间进行DNA损损伤修复，抑制肿瘤发生。伤修复，抑制肿瘤发生。损伤不能修复，则诱导细胞凋亡，即抑制细胞生损伤不能修复，则诱导细胞凋亡，即抑制细胞生长从而避免产生具有癌变倾向的突变细胞。长从而避免产生具有癌变倾向的突变细胞。p53蛋白蛋白目目 录录62整理课件整理课件第一，第一，p53蛋白通过诱导蛋白通过诱导p21WAP1/Cip1基因
47、转录，抑制各基因转录，抑制各型型Cyclin-Cdk复合体对复合体对Rb的磷酸化，使的磷酸化，使Rb处于非磷处于非磷酸化状态，从而抑制细胞酸化状态，从而抑制细胞G1期期S期转换。期转换。第二，通过诱导第二，通过诱导GADD45基因表达，引起基因表达，引起G1期停滞，修复期停滞，修复DNA损伤。损伤。第三，第三，p53蛋白与蛋白与TATA结合蛋白（结合蛋白（TATA box binding protein,TBP）结合，抑制）结合，抑制c-fos、c-jun、PCNA及及p53自身基因的转录，抑制细胞增殖自身基因的转录，抑制细胞增殖。第四，第四，p53蛋白与复制因子蛋白与复制因子A相互作用，抑制
48、相互作用，抑制DNA复制。复制。p53蛋白诱导蛋白诱导G1期停滞途径：期停滞途径：目目 录录63整理课件整理课件生长因子（生长因子（growth factor,GF）是一类能促是一类能促进细胞增殖的肽类，通过与质膜上的特异受体发进细胞增殖的肽类，通过与质膜上的特异受体发挥作用。挥作用。三、生长因子是一类能促进细胞增殖三、生长因子是一类能促进细胞增殖的肽类的肽类生长因子发挥作用的方式有几种：生长因子发挥作用的方式有几种：内分泌（内分泌（endocrine）旁分泌（旁分泌（paracrine）自分泌（自分泌（autocrine）目目 录录64整理课件整理课件对某些细胞同时有促进对某些细胞同时有促进
49、和抑制作用和抑制作用肾、血小板肾、血小板转化生长因子转化生长因子（TGF）类似于类似于EGF转化细胞或肿瘤细胞的转化细胞或肿瘤细胞的条件培养基条件培养基转化生长因子转化生长因子（TGF）促进间充质及胶质细胞促进间充质及胶质细胞生长生长血小板血小板血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子（PDGF）对交感及某些感觉神经对交感及某些感觉神经原有营养作用原有营养作用鼠唾液腺鼠唾液腺神经生长因子（神经生长因子（NGF）刺激刺激T细胞生长细胞生长条件培养基条件培养基白细胞介素白细胞介素2（IL-2）刺激刺激T细胞生成白介素细胞生成白介素2条件培养基条件培养基白细胞介素白细胞介素1（IL-1）促进多种细胞增殖
50、促进多种细胞增殖各种细胞各种细胞成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子（FGFs）（至少）（至少9个家族个家族成员）成员）调节早成红细胞增殖调节早成红细胞增殖肾、尿液肾、尿液红细胞生长素红细胞生长素刺激多种上皮和内皮细刺激多种上皮和内皮细胞生长胞生长鼠唾液腺鼠唾液腺上皮生长因子（上皮生长因子（EGF）功能功能来源来源生长因子生长因子生长因子的分类和功能生长因子的分类和功能目目 录录65整理课件整理课件酪氨酸蛋白激酶受体途径酪氨酸蛋白激酶受体途径Ras-MAPK途径途径PI3K途径途径 磷脂酶磷脂酶C途径途径Wnt途径途径Hedgehog途径途径TGF-途径途径四、癌基因信号途径异常与肿瘤异常四、
