1、念珠菌血流感染念珠菌血流感染优选念珠菌血流感染Trichophyton发癣菌发癣菌Microsporum小孢子菌小孢子菌Epidermophyton表皮癣菌表皮癣菌Aspergillus曲菌曲菌Zygomytes结合菌结合菌Fusarium镰刀菌镰刀菌Histoplasma组织胞浆菌组织胞浆菌Blastomycas芽生菌芽生菌Sporothrix孢子丝菌孢子丝菌Coccidioides球孢子菌球孢子菌Cryptococcus隐球菌隐球菌Trichospore毛孢子菌毛孢子菌Candida念珠菌念珠菌Dermatophyte皮肤癣菌皮肤癣菌Mold霉菌霉菌Dimorphic fung双相真菌双相
2、真菌Yeast酵母菌酵母菌FUNGI真菌分类真菌分类芬兰芬兰 1995-1999 1995-1999年年发病率发病率1.9/100,0001.9/100,000人人/年年 挪威挪威 1991-1994 1991-1994年年发病率发病率2.0/100,0002.0/100,000人人/年年 2001-20032001-2003年年发病率发病率3.0/100,0003.0/100,000人人/年年冰岛冰岛 1995-1999 1995-1999年年发病率发病率4.9/100,0004.9/100,000人人/年年 巴塞罗那巴塞罗那 2002-2003 2002-2003年年发病率发病率4.9/1
3、00,0004.9/100,000人人/年年 丹麦丹麦 2003-2004 2003-2004年年发病率发病率11/100,00011/100,000人人/年年 爱荷华州爱荷华州 1998-2001 1998-2001年年发病率发病率6.0/100,0006.0/100,000人人/年年 旧金山旧金山 1992-1993 1992-1993年年发病率发病率7.1/100,0007.1/100,000人人/年年 亚特兰大亚特兰大 1992-1993 1992-1993年年发病率发病率8.7/100,0008.7/100,000人人/年年 巴尔的摩巴尔的摩 1998-2000 1998-2000年
4、年发病率发病率24/100,00024/100,000人人/年年 卡尔加里卡尔加里 1999-2004 1999-2004年年发病率发病率2.8/100,0002.8/100,000人人/年年 Pfaller MA,Diekema DJ.Clin Microbiol Rev.2007 Jan;20(1)133-63.Pfaller MA,Diekema DJ.Clin Microbiol Rev.2007 Jan;20(1)133-63.李光辉李光辉.念珠菌血症的诊断和抗真菌治疗念珠菌血症的诊断和抗真菌治疗.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2011;11(2):98-100.2011;1
5、1(2):98-100.l近近2020年来年来IFDIFD呈明显增多趋势，念珠菌血症为住院患者最常见的呈明显增多趋势，念珠菌血症为住院患者最常见的IFDIFD，其发病率在，其发病率在不同国家存在差异，发病率按人口统计为不同国家存在差异，发病率按人口统计为1.5-25/100,0001.5-25/100,000人人/年年 1,21,2我国近期开展我国近期开展China-SCAN研究研究对对ICU中侵袭性念珠菌感染流调及现状进行调查：中侵袭性念珠菌感染流调及现状进行调查：我国我国ICU念珠菌血症占念珠菌血症占94.8%致病菌以白念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌为主致病菌以白念珠菌、近平
6、滑念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌为主Guo F Qiu H et al.J Antimicrob Chemother.2013 Jul;68(7):1660-8.Liu W Qiu H et al.J Antimicrob Chemother.2014 Jan;69(1):162-7.Epidemiology 真菌感染的发生率明显增加真菌感染的发生率明显增加 免疫妥协宿主增加免疫妥协宿主增加:化疗化疗移植移植HIV/AIDS增多，有效治疗使其生存延长增多，有效治疗使其生存延长应用中心静脉导管增多应用中心静脉导管增多更强的免疫抑制剂应用更强的免疫抑制剂应用 寿命延长寿命延长,使处于高危的时间延长
7、使处于高危的时间延长旧金山 1992-1993年2011;11(2):98-100.侵袭性曲霉菌病：细胞免疫缺陷J Antimicrob Chemother.any deep organ can be involved侵袭性真菌病的治疗策略中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病患者的多中心回顾性调查.一项多中心回顾性研究，收集2008年至2009年全国16家医院共474例满足诊断标准的肺真菌病患者，肺真菌病发生前30天内应用抗生素超过7天者占34.侵袭性真菌病的治疗策略念珠菌血流感染的疾病背景Ruiz-Santana ICAAC 2007(M563+M1167)3rd Trends in
8、 Medical Mycology Torino,Italy October 28-31,2007An Independent Risk Factor for Hospital Mortality念珠菌对常用抗真菌药的敏感性棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净9/100,000人/年一项多中心回顾性研究，收集2008年至2009年全国16家医院共474例满足诊断标准的肺真菌病患者，肺真菌病发生前30天内应用抗生素超过7天者占34.存在该项高危因素的比例(%)更强的免疫抑制剂应用surgery+empty GI这对于不能沟通视觉障碍的患者尤其重要。tal Mortality%Hospit20
9、353025VariableORPMultivariate analysis of independent riskfactors for hospital mortality12244815105095%CI1.244.052.09(1.18-1.31)2 2 周、气管插管、气管切开、留置尿管周、气管插管、气管切开、留置尿管/胃管、腹腔胃管、腹腔引流管及胸腔引流管等引流管及胸腔引流管等)自然、局部机械自然、局部机械防御机制被破坏防御机制被破坏1 1真菌感染的机会增加真菌感染的机会增加操作过程中被污染操作过程中被污染2 21.1.刘雪燕刘雪燕,等等.中华医院感染学杂志中华医院感染学杂志.200
10、5;15(1):31-32.2005;15(1):31-322.2.杨亚梅杨亚梅,等等.护理研究护理研究.2009;23(6):1631-1632.2009;23(6):1631-1632屏障功能受损屏障功能受损真菌易在管壁附着真菌易在管壁附着形成生物膜形成生物膜将真菌带入体内将真菌带入体内2 220042004年年1212月月-2005-2005年年1111月月1010所医院所医院ICUICU的的318318例重症脓毒血症患者例重症脓毒血症患者发生侵袭性真菌感染的高危因素分析发生侵袭性真菌感染的高危因素分析Guo-Hao Xie,et al.Critical Care.2008;12:R5.
11、侵袭性真菌感染患者中侵袭性真菌感染患者中存在该项高危因素的比例存在该项高危因素的比例(%)(%)78.9%78.9%82.2%82.2%93.3%93.3%56.7%56.7%54.4%54.4%0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%n=71 n=71 n=74 n=74 n=84 n=84 n=51 n=51 n=49 n=49机械通气机械通气中心静脉插管中心静脉插管留置导尿管留置导尿管动脉导管插入术动脉导管插入术全胃肠外营养全胃肠外营养导尿管生物膜形成 3致病机制包括定植于导尿管和致病机制包括定植于导尿管和(或或)黏膜部位、逃避宿主黏膜部位、逃避宿主防御系
12、统、破坏宿主细胞，其中生物膜的形成最为关键防御系统、破坏宿主细胞，其中生物膜的形成最为关键 1 1。导尿管的插入可能损伤尿道黏膜导尿管的插入可能损伤尿道黏膜,从而有利于细菌黏附从而有利于细菌黏附1 1。念珠菌通过导尿管上行感染是引起泌尿系感染最主要的念珠菌通过导尿管上行感染是引起泌尿系感染最主要的方式方式 2 2。1.曹江红,李光辉.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):385-388.2.Jain M,et al.Indian J Pathol Microbiol.2011 Jul-Sep;54(3):552-5.3.Jacobsen SM,et al.Clin Microbiol Rev
13、.2008 Jan;21(1):26-59.广谱抗生素长时间应用可导致人体内菌群失调广谱抗生素长时间应用可导致人体内菌群失调广谱抗生素应用后中性粒细胞释放过氧化物酶减少，不能有效破环真菌菌丝细胞壁，广谱抗生素应用后中性粒细胞释放过氧化物酶减少，不能有效破环真菌菌丝细胞壁，导致人体抗真菌能力下降导致人体抗真菌能力下降一项多中心回顾性研究，收集一项多中心回顾性研究，收集20082008年至年至20092009年全国年全国1616家医院共家医院共474474例满足诊断标准的肺真例满足诊断标准的肺真菌病患者，肺真菌病发生前菌病患者，肺真菌病发生前3030天内应用抗生素超过天内应用抗生素超过7 7天者占
14、天者占34.6%34.6%（164/474164/474），肺念珠菌），肺念珠菌病发生前病发生前3030天内应用抗生素超过天内应用抗生素超过7 7天者占天者占62.3%62.3%（101/162101/162）。）。刘又宁刘又宁.中国中国19981998年至年至20072007年临床确诊的肺真菌病患者的多中心回顾性调查年临床确诊的肺真菌病患者的多中心回顾性调查.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志.2011;2(34)86-90.2011;2(34)86-90.念珠菌定植念珠菌定植念珠菌首先必须念珠菌首先必须识别宿主细胞表识别宿主细胞表面的相应受体，面的相应受体，从而黏附于细胞从而黏附于细胞表
15、面，是念珠菌表面，是念珠菌定植的关键定植的关键念珠菌要长期生念珠菌要长期生存必须有一定的存必须有一定的定植环境，如定植环境，如PH值和营养物质等值和营养物质等要能满足定植的要能满足定植的需要需要必须有相当数量的念珠菌，必须有相当数量的念珠菌，一部分念珠菌会因黏附不一部分念珠菌会因黏附不牢固而脱落，即使定植的牢固而脱落，即使定植的念珠菌也会随上皮细胞的念珠菌也会随上皮细胞的代谢活动而被排除代谢活动而被排除识别宿主细胞表面识别宿主细胞表面相应受体相应受体相当数量的念相当数量的念珠菌珠菌一定的定植环一定的定植环境境吴文娟，等.诊断学理论与实践.2009;8(5):481-483.进展为进展为IC的百
16、分比（的百分比（%）P=0.02P=0.04P=0.01ICU念珠菌定植患者进展成侵袭性念珠菌病的百分比显著高于非念珠菌定植患者念珠菌定植患者进展成侵袭性念珠菌病的百分比显著高于非念珠菌定植患者S.S.Maglll,et al.Dlagnostic Mlcroblology and infectious disease 55(2006):293-301.一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入182例患者，均在例患者，均在ICU住院住院3天，随机接受氟康唑或安慰剂治疗，收集天，随机接受氟康唑或安慰剂治疗，收集不同部位标本进行真菌培养，观察发展为侵袭性念珠菌病
17、的可能性。不同部位标本进行真菌培养，观察发展为侵袭性念珠菌病的可能性。卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持50mg每日）（A-I）。Guo-Hao Xie,et al.8/100,000人/年非中性粒细胞缺乏患者的经验性治疗方案Critical Care.7/100,000人/年不同部位的念珠菌定植均可进展为IFD2014 Jan;69(1):162-7.Leon C et al.细胞色素P450依赖性的Bassetti M et al.9/100,000人/年 真菌感染的发生率明显增加Aspergillus曲菌9/100,000人/年丹麦 2003-2004年Dermatophyte51mg/k
18、gQd；广谱抗生素应用后中性粒细胞释放过氧化物酶减少，不能有效破环真菌菌丝细胞壁，导致人体抗真菌能力下降美国感染病学会2009 指南念珠菌疑似血流感染推荐治疗真菌结构和抗真菌药作用部位示意图 念珠菌血症最常见表现为：发热，常可超念珠菌血症最常见表现为：发热，常可超过过3838，偶有畏寒、寒战和血压降低。多见于，偶有畏寒、寒战和血压降低。多见于有危险因素的患者，如应用广谱抗菌药物、使有危险因素的患者，如应用广谱抗菌药物、使用中央静脉导管、接受全胃肠外营养、用中央静脉导管、接受全胃肠外营养、ICU ICU 患患者接受肾脏替代疗法、中性粒细胞缺乏、体内者接受肾脏替代疗法、中性粒细胞缺乏、体内植入人工
19、装置和免疫抑制治疗。植入人工装置和免疫抑制治疗。念珠菌血症的诊断念珠菌血症的诊断念珠菌血症的确诊有赖于血培养念珠菌属阳性！念珠菌血症的确诊有赖于血培养念珠菌属阳性！ORO.R.C.I.95%CI95%SCORE多部位念珠菌定植多部位念珠菌定植3.041.456.391ICU入住前手术史入住前手术史2.711.455.061TPN2.481.165.311严重脓毒血症严重脓毒血症7.684.1414.222侵袭性念珠菌病的预测因子侵袭性念珠菌病的预测因子评分评分2.52.5的患者的患者在早期抗真菌治疗中获益在早期抗真菌治疗中获益屏障丧失屏障丧失病情危重病情危重Leon C et al.Crit
20、Care Med 2006;34:730-7Ruiz-Santana ICAAC 2007(M563+M1167)3rd Trends in Medical Mycology Torino,Italy October 28-31,2007宿主宿主 临床临床 真菌学真菌学 组织学组织学防治策略防治策略无病状态无病状态+预防预防临床拟诊（临床拟诊（possible）临床诊断（临床诊断（probable)确定诊断（确定诊断（proven）+-+-+经验治疗经验治疗抢先治疗抢先治疗靶向治疗靶向治疗Bassetti M et al.Crit Care 2010 December 1 念珠菌血症的患者必须
21、早期治疗。念珠菌血症的患者必须早期治疗。血培养阳性血培养阳性24h24h内必须抗真菌治疗内必须抗真菌治疗 随后必须每日或隔日一次复查血培养，直至血随后必须每日或隔日一次复查血培养，直至血培养结果阴性。培养结果阴性。所有有念珠菌血症的患者在治疗的过程早期中所有有念珠菌血症的患者在治疗的过程早期中应至少接收一次散瞳检查，并且最好由眼科医应至少接收一次散瞳检查，并且最好由眼科医生进行（生进行（A-IIA-II）。这对于不能沟通视觉障碍的）。这对于不能沟通视觉障碍的患者尤其重要。患者尤其重要。延期治疗会增加死亡率。延期治疗会增加死亡率。抗真菌药的分类抗真菌药的分类 多烯类：多烯类：两性霉素、制霉菌素、
22、帕曲霉素、灰黄霉等两性霉素、制霉菌素、帕曲霉素、灰黄霉等 吡咯类：吡咯类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑克泊沙康唑克霉唑、咪康唑、酮康唑等霉唑、咪康唑、酮康唑等 棘白菌素类：棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净 氟胞嘧啶：氟胞嘧啶：5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶 烯丙胺类：烯丙胺类：萘替芬、特比萘芬、布特奈芬萘替芬、特比萘芬、布特奈芬真菌细胞壁真菌细胞壁真菌细胞膜真菌细胞膜磷脂双分子层磷脂双分子层-(1,3)-葡聚糖葡聚糖合成酶合成酶棘白菌素类棘白菌素类(卡泊芬净卡泊芬净)P450酶酶氮唑类氮唑类（氟康唑）（氟康唑）多烯类多烯类（两性
23、霉素（两性霉素B）麦角固醇麦角固醇细胞色素细胞色素P450依赖性的依赖性的14-去甲基酶去甲基酶氟胞嘧啶抑制胸苷酸合成酶，干扰氟胞嘧啶抑制胸苷酸合成酶，干扰DNADNA合成合成念珠菌对常用抗真菌药的敏感性念珠菌对常用抗真菌药的敏感性菌种菌种氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑氟胞嘧氟胞嘧啶啶两性霉两性霉素素B B棘白菌素类棘白菌素类白念珠菌白念珠菌S SS SS SS SS SS S热带念珠菌热带念珠菌S SS SS SS SS SS S近平滑念珠近平滑念珠菌菌S SS SS SS SS SSRSR光滑念珠菌光滑念珠菌S-DDRS-DDRS-DDRS-DDRS-DDRS-DDRS SS
24、ISIS S克柔念珠菌克柔念珠菌R RS-DDRS-DDRS SIRIRSISIS S葡萄牙念珠葡萄牙念珠菌菌S SS SS SS SR RS SI:I:中介中介 R R：耐药：耐药 S S：敏感：敏感 S-DDS-DD：剂量依赖性敏感：剂量依赖性敏感非中性粒细胞缺乏患者的经验性治疗方案非中性粒细胞缺乏患者的经验性治疗方案 氟康唑（首剂负荷剂量氟康唑（首剂负荷剂量,维持维持400mg每日），卡泊芬净每日），卡泊芬净（负荷剂量（负荷剂量70mg,维持维持50mg每日）；推荐作为绝大部分成每日）；推荐作为绝大部分成年患者初始治疗选择（年患者初始治疗选择（B-III）。棘白菌素类推荐用于近期使）。棘
25、白菌素类推荐用于近期使用过三唑类药物，中度或重度感染的患者，或具有光滑念用过三唑类药物，中度或重度感染的患者，或具有光滑念珠菌及克柔念珠菌感染的高危因素患者（珠菌及克柔念珠菌感染的高危因素患者（B-III）随后必须每日或隔日一次复查血培养，直至血培养结果阴性。Crit Care 2010 December 1细胞色素P450依赖性的2011 Jul-Sep;54(3):552-5.3%（101/162）。氟康唑（首剂负荷剂量,维持400mg每日），卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持50mg每日）；真菌感染的发生率明显增加应用中心静脉导管增多Ruiz-Santana ICAAC 2007(M563
26、+M1167)3rd Trends in Medical Mycology Torino,Italy October 28-31,2007卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持50mg每日）（A-I）。发生侵袭性真菌感染的高危因素分析-manipulationJ Antimicrob Chemother.吡咯类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑克霉唑、咪康唑、酮康唑等侵袭性念珠菌病：定植+屏障破坏6%（164/474），肺念珠菌病发生前30天内应用抗生素超过7天者占62.孢子丝菌Coccidioides导尿管的插入可能损伤尿道黏膜,从而有利于细菌黏附1。组织胞浆菌BlastomycasRuiz-
27、Santana ICAAC 2007(M563+M1167)3rd Trends in Medical Mycology Torino,Italy October 28-31,2007棘白菌素初始治疗者,如症状稳定J Antimicrob Chemother.吡咯类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑克霉唑、咪康唑、酮康唑等9/100,000人/年Antimicrob Agent Chemother 2005;49:3640.84)0.美国感染病学会2009 指南念珠菌疑似血流感染推荐治疗-(1,3)-葡聚糖合成酶 真菌感染的发生率明显增加推荐伏立康唑（6mg/kg，静脉滴注，每日两次，维持
28、3mg/kg每日两次）；-manipulation2009;8(5):481-483.侵袭性真菌病的治疗策略Crit Care 2010 December 12009;23(6):1631-1632卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持50mg每日）（A-I）。真菌感染的发生率明显增加近期使用过唑类药物的中重度患念珠菌血症为ICU患者最常见的念珠菌血症的确诊有赖于血培养念珠菌属阳性！barrier disruption多见于有危险因素的患者，如应用广谱抗菌药物、使用中央静脉导管、接受全胃肠外营养、ICU 患者接受肾脏替代疗法、中性粒细胞缺乏、体内植入人工装置和免疫抑制治疗。中性粒细胞缺乏患者的经验性
29、治疗方案中性粒细胞缺乏患者的经验性治疗方案w推荐伏立康唑（推荐伏立康唑（6mg/kg，静脉滴注，每日两次，维持，静脉滴注，每日两次，维持3mg/kg每日两次）每日两次）；脂质体两性霉素脂质体两性霉素B（3-5mg/kg 每日）每日）；卡泊芬净（负荷剂量卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持维持50mg每日）（每日）（A-I）。）。w备选：氟康唑（首剂负荷剂量备选：氟康唑（首剂负荷剂量800mg,维持维持400mg每日）以每日）以及伊曲康唑（及伊曲康唑（200mg每日两次）（每日两次）（-I）。）。w脱氧胆酸两性霉素脱氧胆酸两性霉素B是有效的治疗方案之一，但与脂质体两是有效的治疗方案之一，但与脂质体两
30、性霉素性霉素B相比，具有更高的毒性风险。相比，具有更高的毒性风险。所有有念珠菌血症的患者在治疗的过程早期中应至少接收一次散瞳检查，并且最好由眼科医生进行（A-II）。真菌感染的发生率明显增加Delaying the Empiric Treatment of Candidemia推荐作为绝大部分成年患者初始治疗选择（B-III）。脱氧胆酸两性霉素B是有效的治疗方案之一，但与脂质体两性霉素B相比，具有更高的毒性风险。Crit Care 2010 December 1近20年来IFD呈明显增多趋势，念珠菌血症为住院患者最常见的IFD，其发病率在不同国家存在差异，发病率按人口统计为1.any deep
31、 organ can be involved芽生菌Sporothrix2009;9(5):385-388.真菌感染的发生率明显增加Clin Microbiol Rev.colonizationI:中介 R：耐药 S：敏感 S-DD：剂量依赖性敏感疗程:至初次血培养阴性且相关症发生侵袭性真菌感染的高危因素分析surgery+empty GILeon C et al.An Independent Risk Factor for Hospital Mortality念珠菌病评分(Leon C,2006)伏立康唑(A-I)，400mgX2，+200wide-spectrum AB氟胞嘧啶抑制胸苷酸合成
32、酶，干扰DNA合成念珠菌血症为ICU患者最常见的2009;8(5):481-483.2009;9(5):385-388.Aspergillus曲菌DermatophyteMorrell et al.Crit Care 2010 December 1Trichophyton留置导尿管为感染提供了一个平台临床拟诊（possible）Critical Care.氟胞嘧啶：5-氟胞嘧啶n=71 n=74 n=84 n=51 n=49Clin Microbiol Rev.侵袭性曲霉菌病：细胞免疫缺陷-(1,3)-葡聚糖合成酶组织胞浆菌Blastomycas推荐作为绝大部分成年患者初始治疗选择（B-III
33、）。Critical Care.脱氧胆酸两性霉素B是有效的治疗方案之一，但与脂质体两性霉素B相比，具有更高的毒性风险。病情病情首选治疗首选治疗备选治疗备选治疗备注备注念珠念珠菌血菌血流感流感染染（非（非粒缺粒缺）氟康唑氟康唑(A-I)，800mg/400mgQd；棘白菌素棘白菌素(A-I)两性霉素两性霉素B脂质体脂质体(A-I)，3-5mg/kgQd；两性霉素两性霉素B(A-I)，0.51mg/kgQd；伏立康唑伏立康唑(A-I)，400mgX2，+200Mg Bid近期使用过唑类药物的中重度患近期使用过唑类药物的中重度患者推荐选择棘白菌素；者推荐选择棘白菌素；棘白菌素初始治疗者棘白菌素初始治疗者,如症状稳定如症状稳定且对氟康唑敏感建议转换为氟康唑；且对氟康唑敏感建议转换为氟康唑；尽可能拔去所有静脉内导管；尽可能拔去所有静脉内导管；疗程疗程:至初次血培养阴性且相关症至初次血培养阴性且相关症状体征消失后状体征消失后14天天
