1、抗血小板药物及临床监测2017-10血管壁损伤血液理化性质改变血流异常血栓形成因素血栓形成机制机械、化学、免疫因素、感染等血小板凝血系统与抗凝血系统纤溶系统血液动力学血液流变学1846年 德国病理学家Virchow血管血管壁改变壁改变促凝剂前体变化（即VWF，释放增加，膜凝血调节蛋白减少）血 栓动脉粥样硬化血管痉挛血管内膜增生、内皮细胞损伤、功能障碍高血压ET/NO 血液血液成分改变成分改变高纤维蛋白原血症吸烟、感染血液的可溶性成分（即纤维蛋白原）被激活的血小板血液的细胞成分（即血小板）血液成分血栓血血流改变流改变血液粘稠、缓慢、涡流形成高脂血症高粘血症脂质代谢紊乱血流经静脉瓣后形成涡流血小板
2、粘集形成血栓的头部血小板粘集形成珊瑚状的小梁 小梁间纤维素网罗大量的红细胞，形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部纤维蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核胶原Gpla/lla 粘附von Willebrandvon Willebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羟色胺血栓素A21324血小板4因子CD 40配体 thrombospondin组织生长因子血小板粘附血小板聚集血小板释放、分泌血小板凝块血小板的生理功能血栓形成机制斑块破裂血管壁受损血小板激活纤维蛋白原结合血栓纤溶Von Willebrand因子、胶原血小板粘附GP b/a受体拮抗剂 白血栓途径红血栓途径ADPTXA
3、2凝血酶（a）ADP受体抑制剂阿司匹林组织因子/a因子复合物血小板聚集a纤维蛋白原纤维蛋白低分子肝素普通肝素戊糖比伐卢定循环血小板的功能恢复更快出血严重度与预后的判断thrombospondin有出血倾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重症高血压患者、重症糖尿病、血小板减少的患者慎用。200mg 2.Wijns W,et al.500-1500 mg34 192、能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。释放ADP，5羟色胺等替格瑞洛的HR (95%CI)4h内按每分钟静脉输注0.Von Willebrand因子、胶原血小板GP b/aGPIIb/IIIa
4、受体拮抗剂胃肠道溃疡（6-31）thrombospondinCV 死亡+MI+卒中thrombospondin女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱半衰期6-8h，活性代谢物半衰期为30分钟，活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。血管内皮损伤激活内源性ADP释放TXA2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纤维蛋白原血小板聚集粘附于内皮下胶原纤维VWF血小板膜糖蛋白b（GPb）血小板膜糖蛋白b、a形成复合物（GPb/a）纤维蛋白受体血小板凝血酶系统血管收缩内源性5-HT多巴胺肾上腺素血栓形成阿司匹林()潘生丁()力抗栓b/a()阿司匹林()抗血小板药物发展抗血小板药物种类影响c
5、AMP代谢制剂磷酸二酯酶（PGE）抑制剂双嘧达莫、西洛他唑腺苷酸环化酶（AC）激动剂前列腺素E1、前列环素（PGI2）抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢环氧化酶（COX）抑制剂阿司匹林、磺吡酮血栓素A2（TXA2）合成酶抑制剂奥扎格雷血小板膜受体拮抗剂血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛血小板GP b/a受体拮抗剂 阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班凝血酶抑制剂抑制凝血II因子其他类抑制5-HT的再摄取SSRI、前列腺素E 1、氯贝丁酯抑制作用 促进作用PGI2 PGE1PGI2 PGE1促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP5 5AMPAMPPDEPDE西洛他唑
6、西洛他唑Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放ADPADP，5 5羟色胺等羟色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2二次聚集二次聚集诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体受体拮抗剂拮抗剂作用靶点作用机制：1.抑制COX，阻碍AA演变成TXA2 2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶 3.抑制内源性ADP、5-HT等释放临床评价：1.最经济、应用最广泛的抗血小板制剂
7、2.抗血小板作用相对较弱，胃肠道副作用阿司匹林阿司匹林 1、阿司匹林口服约30-40分钟达峰（阿司匹林和水杨酸分别为10-20分钟和0.3-2小时），1h出现抑制血小板聚集作用，2、肠溶制剂需3-4h达峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。3、早晨服药与晚间服药（PGI2VSHP）尚存争论，但均应饭前服。4、清除半衰期可从低剂量的2-3小时到高剂量的15小时 5、抗血小板作用可持续7d，（血小板平均生存期7-10d，循环的血小板每日更新约10%），停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。6、ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血
8、小板产生，而当新的血小板占到整体的10%时，血小板功能即可恢复正常，所以ASA需每日持续服用。0.51.01.52.0500-1500 mg34 19160-325 mg19 2675-150 mg12 3275 mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林剂量 研究数 OR*(%)Odds Ratio0出血发生率 200mg 3.7%200mg 2.8%100mg 1.9%65 23（P.0001）阿司匹林用量 低剂量阿司匹林的患者前12个月内胃肠道不良反应的发生率最高 可联合应用抑酸剂及胃黏膜保护剂，此后应注意随访，按需服用。溃疡出血，潜血阳性，暂停服用至溃疡愈合。溃疡治愈8周后可恢复抗
9、血小板治疗。同时加用抑酸剂及胃黏膜保护剂。阿司匹林用量与出血关系阿司匹林溃疡的机理抑制PGE2合成 粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成 胃粘膜保护作用 胃粘膜损伤 直接毒性作用 在胃粘膜堆积 阿司匹林缓慢释放 替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax 约为1.能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。van Giezen JJ et al.AR-C124910XX上消化道血液潴留，黏附血凝块，血管显露或喷血半衰期6-8h，活性代谢物半衰期为30分钟，活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。Mega JL,et al.由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7-10天
10、。A 激活剂F32014 中国急性缺血性脑卒中诊治指南西洛他唑是磷酸二酯酶（PDE）抑制剂：抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化，它抑制血小板聚集和直接舒张血管。引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸（RGD）序列，也是血小板膜GPb/a受体特导性的识别、结合位点。患有脑梗死症的患者禁用。AA AA 激活剂CV 死亡+MI+卒中阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班出血严重度与预后的判断氯吡格雷+ASA VS ASA药理作用：抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。释放ADP，5羟色胺等抗血小板药 阿司匹林 氯吡格雷 西洛他唑 替格瑞洛 阿替普酶 替罗非班 奥扎格雷 胃肠道溃疡（6-
11、31）胃肠道出血（2）呕血（2）黑便（2）出血（4）胃肠道出血（5）溃疡出血（4）胃肠道出血（2）消化道出血高危人群消化道出血高危人群 溃疡病史 65岁以上 联合使用NSAIDs/糖皮质激素 联合多种抗血小板 或抗凝药 上消化出血病史 合并HP感染 磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑ASA与氯吡格雷用量？患有脑梗死症的患者禁用。前体药：85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物，肝功能不良者药效减低。以脑叶为主的微出血在接受长期抗栓治疗时可能面临较高的出血风险。非肽类衍生物：Tirofiban（替罗非班）thrombospondin500-1500 mg34 19Von Willebra
12、nd因子、胶原主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。Wallentin L,et al.中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范（2016-5）160-325 mg19 261、主要通过与血小板的ADP受体（P2Y1 和P2Y12受体）特异性结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性A：CYP2C19*2阿司匹林剂量 研究数 OR*(%)15g/(kgmin)静脉滴注24-36h；抑制率（AA%或ADP%)血浆浓度反映抑制水平GPIIb/IIIa受体拮抗剂Eur Heart J.出血严重度与预后的判断出血严重度与预后的判断Rockall评分系统分级高危人群积分5分，中危3-4分，
13、低危0-2分。急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危险性评分系统变量 评 分 0 1 2 3年龄（岁）80休克无休克 心动过速低血压伴发病无心力衰竭、缺血性心脏病和其他重要伴发病肝衰竭、肾衰竭和癌肿播散内镜诊断无病变，Mallory-Weiss综合征溃疡等其他病变上消化道恶性疾病内镜下出血征象无或有黑斑上消化道血液潴留，黏附血凝块，血管显露或喷血3、ADP受体拮抗剂（噻吩吡啶类药）1、主要通过与血小板的ADP受体（P2Y1 和P2Y12受体）特异性结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性2、能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。3、抑
14、制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7-10天。临床评价：A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；B 起效慢,偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应。抗血小板药物作用靶点氯吡格雷作用模式图300mg300mg负荷剂量在3 3h h内可达到抑制血小板聚集功能1.Data on file,Sanofi-Synthlabo,1999,internal report PDY 3494.100-200204060801.536242748时间时间(h)Mean inhibit
15、ion(%)氯吡格雷75 mg氯吡格雷300 mg*p 0.002 vs clopidogrel 75 mg(n=20/group)*健康受试者氯吡格雷：药代动力学特性l前体药：85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物，肝功能不良者药效减低。l半衰期6-8h，活性代谢物半衰期为30分钟，活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。l2H起效，健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天产生25%-30%抑制率，第3-7天达到稳态（40%-60%抑制率），停药5天恢复l负荷量300mg在3h内达到全面抑制血小板聚集作用，一般先采用300mg负荷剂量，然后每日75 m
16、g，至少1个月，可持续9个月。l女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱P2Y12受体抑制剂发展史19911997普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛20112009噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷Ueno M,et al.J Atheroscler Thromb.2011;18(6):431-42.替格瑞洛的药理作用替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶化合物。替格瑞洛及其主要的代谢产物能可逆地与血小板P2Y12受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。ADP,二磷酸腺苷van Giezen JJ et al.J Thromb Haemost 2009;7:15561565ADPP2Y12 受体ADP 与受体
17、结合并激活受体构象变化，信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP 可逆性的与受体结合，但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损分离后受体完好无损替格瑞洛 与P2Y12 受体结合可逆结合 血浆浓度反映抑制水平 比氯吡格雷更快失效 循环血小板的功能恢复更快 无心脏血栓的脑缺血患者，建议合用小剂量ASA+缓释双嘧达莫（200mg bid）但不建议在缺血性心脏病患者联合应用。GPIIb/IIIa受体拮抗剂thrombospondin5、抗血小板作用可持续7d，（血小板平均生存期7-10d，循环的血小板每日更新约10%），停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。同时加用抑酸剂及胃
18、黏膜保护剂。Wijns W,et al.脑微出血的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。使用过抗血小板药物的出血原因中国脑血管病一级预防指南2015PlateletMapping结果使用药物后小梁间纤维素网罗大量的红细胞，形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部Expert Opin Pharmacother 2011;12:1285-1295von Willebrand抑制COX，阻碍AA演变成TXA2氯吡格雷+ASA VS ASA主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。纤维蛋白原(
19、20%)女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱*除外无症状心梗PLATO研究的其他有效性终点所有患者*替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)P 值主要终点,n(%)CV 死亡+MI+卒中864(9.8)1,014(11.7)0.84(0.770.92)0.001次要终点n(%)总死亡+MI+卒中 CV 死亡+MI+卒中+缺血+TIA+动脉栓塞事件 心肌梗死 CV 死亡 卒中 901(10.2)1,290(14.6)504(5.8)353(4.0)125(1.5)1,065(12.3)1,456(16.7)593(6.9)442(5.1)106(1.3)0.84(0.770.92
20、)0.88(0.810.95)0.84(0.750.95)0.79(0.690.91)1.17(0.911.52)0.001 0.001 0.005 0.001 0.22总死亡399(4.5)506(5.9)0.78(0.690.89)0.001百分比是12个月时根据终点事件发生率的K-M评估。Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009 Sep 10;361(11):1045-57.替格瑞洛的药代动力学吸收：替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax 约为1.5小时。可快速生成其主要循环代谢产物（活性物质），中位Tmax约为2.5小时。替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为36%（范
21、围为25.4%-64%），摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%，活性代谢产物的Cmax下降22%，但对替格瑞洛的Cmax或活性代谢物的AUC无影响。一般认为这些微小变化的临床意义不大，因此替格瑞洛可以在饭前或者饭后服用。血小板ADP受体拮抗剂CYP2B6，CYP2C9出血严重度与预后的判断（1）通过抑制血小板内磷酸二酯酶（AC）的活性和抑制腺苷酸摄取，进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高，而cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA2 的生成。氯吡格雷+ASA联用，早期短期联用，可能获益A 激活剂F半衰期6-8h，活性代谢物半衰期为30分钟，活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合
22、,使血小板永久失活。是否存在高凝血因子活性或高纤维蛋白原活性是否存在高凝血因子活性或高纤维蛋白原活性thrombospondin脑微出血的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。阿司匹林+双嘧达莫使用过抗血小板药物的出血原因当深部微出血患者存在明确抗栓治疗指正时，从抗栓治疗中获益的可能性更高。无病变，Mallory-Weiss综合征P2Y12 受体抑制剂的主要代谢途径替格瑞洛 与P2Y12 受体结合能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。CV 死亡+MI+卒中thrombospondinthrombospondinB 起效慢,偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反
23、应。GPIIb/IIIa受体拮抗剂抑制率（AA%或ADP%)J Atheroscler Thromb.%Inhibition:21.一般认为这些微小变化的临床意义不大，因此替格瑞洛可以在饭前或者饭后服用。CYP2B6，CYP2C9口服后吸收迅速，血浆半衰期为2-3h，每次50-100mg，4次/d，如与ASA合用，剂量可减至100-200mg/d。脑微出血的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。缺血性脑卒中的一级预防引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸（RGD）序列，也是血小板膜GPb/a受体特导性的识别、结合位点。Expert Opin Pharmacother 2011
24、;12:1285-1295联合使用NSAIDsExpert Opin Pharmacother 2011;12:1285-1295心力衰竭、缺血性心脏病和其他重要伴发病磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑Eur Heart J.奥扎格雷为血栓烷（TX）合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。脑微出血患者的抗栓治疗Mega JL,et al.阿司匹林用量与出血关系替格瑞洛的药代动力学分布：替格瑞洛的稳态分布容积为87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合（99%）。代谢：主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。替格瑞
25、洛的主要代谢产物为AR-C124910XX，经体外试验评估其亦有活性。P2Y12 受体抑制剂的主要代谢途径Giorgi MA,et al.Expert Opin Pharmacother 2011;12:1285-1295氯吡格雷(前体药物)普拉格雷(前体药物)替格瑞洛(活性药物)无活性代谢产物MI(无活性)MI-M10(无活性)R-119251R-106583(无活性)R-138727(活性)活性代谢产物AR-C124910XX（活性）R-95913（中间产物）2-Oxo 氯吡格雷（中间产物）还原酶与半胱氨酸结合hCE1CYP1A2，CYP2B6CYP2C19hCE2CYP3A4/5UDPG
26、TN-dealkylationUDPGTCYP2B6，CYP2C9CYP2C19，CYP3A4/5CYP2B6，CYP2C9CYP2C19，CYP3A4/5替格瑞洛无需活化，不受CYP2C19基因多态性的影响替格瑞洛的药代动力学排泄：替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除。活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2 约为7小时活性代谢产物为9小时。三种三种P2Y12 受体抑制剂受体抑制剂药理和药代动力学的比较药理和药代动力学的比较Wijns W,et al.Eur Heart J.2010 Oct;31(20):2501-55.Mega JL,et al.N Engl J Med.2
27、009;360(4):354-362 Mega JL,et al.Circulation.2009;119(19):2553-2560Wallentin L.et al.Lancet.2010;376(9749):1320-8氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分类噻吩并吡啶类噻吩并吡啶类环戊基三唑嘧啶类P2Y12受体结合的可逆性不可逆 不可逆 可逆 激活 前体药物受代谢限制 前体药物不受代谢限制 活性药物不受代谢限制起效时间*慢（2-4小时）快（30分钟）快（30分钟）作用持续时间 3 10 天5 10 天3 4 天择期手术前停药时间7天7天5天抗血小板作用变异性大小小特征阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛给药频
28、率qdqdBid 生物利用度68%50%36%血浆半衰期15-30min8h7h（活性代谢）9h是否可逆否否是术前建议用药时间0-5d7d3-5d围手术期的停药时间双嘧达莫-磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（Persantin）药理作用：抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。（1）通过抑制血小板内磷酸二酯酶（AC）的活性和抑制腺苷酸摄取，进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高，而cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA2 的生成。（2）此外它还可增强内源性PGI2 的活性，亦可诱发血管内膜释放PGI2 以减少血小板聚集。（3）它还能抑制红细胞和血管内皮对
29、腺苷的摄取和代谢，使血管内皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集。高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板的释放反应。抑制作用 促进作用PGI2 PGE1PGI2 PGE1促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP5 5AMPAMPPDEPDE西洛他唑西洛他唑Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放ADPADP，5 5羟色胺等羟色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2二次聚集二次聚集诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司
30、匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体受体拮抗剂拮抗剂作用靶点双嘧达莫：药代动力学特点 口服后吸收迅速，血浆半衰期为2-3h，每次50-100mg，4次/d，如与ASA合用，剂量可减至100-200mg/d。无心脏血栓的脑缺血患者，建议合用小剂量ASA+缓释双嘧达莫（200mg bid）但不建议在缺血性心脏病患者联合应用。副作用为头痛、头晕、恶心和轻度胃肠不适，减量后可缓解。急性心肌梗死不宜使用。进行脑卒中防备可降低脑卒中发作和病死率。l西洛他唑是磷酸二酯酶（PDE）抑制剂：抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化，它抑制血小板聚集和直
31、接舒张血管。进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少，使ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑 西洛他唑：药动学特点 在吸收后6h内发挥抗血小板作用。它是一种可逆性血小板抑制剂，停药后48h内血小板凝集恢复到用药前水平。它在肝脏中代谢，其代谢产物经肾脏排泄。该药耐受性较好，不良反应少，危险性低。大规模临床试验显示，服用100mg每日1-2 次，有效率达76%-88%。用药过程中可出现头晕、头痛、心悸等现象，这可能和西洛他唑的扩张血管作用有关，大多为一过性的。抑制作用
32、促进作用PGI2 PGE1PGI2 PGE1促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP5 5AMPAMPPDEPDE西洛他唑西洛他唑Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放ADPADP，5 5羟色胺等羟色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2二次聚集二次聚集诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体受体拮抗剂拮抗剂作用靶点TXA2合成酶抑制剂-奥扎格雷 奥
33、扎格雷为血栓烷（TX）合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。抑制作用 促进作用PGI2 PGE1PGI2 PGE1促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP5 5AMPAMPPDEPDE西洛他唑西洛他唑Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放ADPADP，5 5羟色胺等羟色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2二次聚集二次聚
34、集诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体受体拮抗剂拮抗剂作用靶点 1、能改善脑血栓急性期的运动障碍，改善脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉阻塞引起的脑梗塞有预防作用。2、本品对人血小板聚集的半数抑制浓度IC50较低，为4nM。用自身血注入蛛网膜下腔出血模型的试验表明，本品持续注入静脉，具有抑制血中TXB2浓度及脑血管挛缩等作用。3、现主要用于进展性卒中奥扎格雷钠 改善脑血栓症(
35、急性期)：每次40-80mg，溶解到适量的电解质液或糖液中，并以每次2h持续静脉滴注，每日2次，连续进行1-2周。改善蛛网膜下出血手术后的脑血管痉挛收缩以及伴随而产生的脑缺血症状：每天一次，每次用量80mg，并以24h持续静脉滴注，连续用药2周。可根据年龄及症状适当增减剂量。与其他抗血小板药合用时，可减量。避免与含钙液体(林格溶液等)混和注射以免发生混浊。奥扎格雷钠Mega JL,et al.内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。Any aspirin65 23（PT奥扎格雷钠 不良反应：血液：有出血的倾向。肝肾：偶有GOT、GPT、BUN升高。消化系统：偶有
36、恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、胀满感。过敏反应：偶见荨麻疹、皮疹等，发生时停止给药。循环系统：偶有室上心律不齐、血压下降，发现时减量或终止给药。其他：偶有头痛、发烧、注射部位疼痛、休克及血小板减少等。严重不良反应可出现出血性脑梗塞、硬膜外血肿、脑内出血、消化道出血、皮下出血等。某些出血性疾病患者(如出血性脑梗死、硬膜外出血、颅内出血或并发有原发性脑室内出血的患者)禁用。患有脑梗死症的患者禁用。对本品有过敏史的患者禁用。有出血倾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重症高血压患者、重症糖尿病、血小板减少的患者慎用。与抗血小板剂、血栓溶解剂、抗凝血剂合用时应慎用，并注意监测调整用药剂量。GP ba受体
37、拮抗剂 GPba受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断GPba受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸（RGD）序列，也是血小板膜GPb/a受体特导性的识别、结合位点。一旦血小板被激活，血小板表面的GP ba受体形态发生变化，呈活化状态，能够和纤维蛋白原及vw因子等结合，使相邻的血小板之间形成联结，从而引发血小板的聚集 临床应用：溶栓后复发的脑梗死 临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。其抑制血小板聚集作用明显，对防止血栓形成、溶栓治疗、预防血管内再闭塞有明显治疗作用。因其口服制剂出现较多副作用，现均为静脉
38、给药。血小板血小板IIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂GPIIb/IIIa受体拮抗剂-替罗非班 替罗非班（欣维宁）4h内按每分钟静脉输注0.15g/kg，可产生97%的ADP引起的血小板聚集的抑制，血浆半衰期1.6h，停药后1.5h血小板聚集恢复正常；详细用法为10g/kg静脉推注继以0.15g/(kgmin)静脉滴注24-36h；急性期抗血小板治疗2014 中国急性缺血性脑卒中诊治指南 (1)不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性卒中患者：发病后：尽早给予口服阿司匹林150300mg/d(级推荐，A级证据)。急性期后：改为预防剂量50325mgmg/d。(2)溶栓治疗者：阿司匹林等抗血小板药物应
39、在溶栓24h后开始使用(级推荐，B级证据)。(3)不能耐受阿司匹林者：考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗(级推荐，C级证据)。中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范（2016-5）中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范（2016-5）疗程21天氯吡格雷+ASA VS ASA氯吡格雷+ASA VS 氯吡格雷氯吡格雷+ASA VS ASA氯吡格雷+ASA VS ASA疗程28个月疗程18个月疗程90天疗程7天FASTER/EXPRESS氯吡格雷+ASA VS ASAFASTER2氯吡格雷+ASA联用，早期短期联用，可能获益 但是：必须强调的是低危出血风险病人！特别是小卒中/TIA这样早期高复发风险者！急性
40、期抗血小板治疗双联抗血小板大型临床试验ASA与氯吡格雷用量？双重抗血小板治疗增加上消化道出血风险BMJ 2006;333:726732药物 阿司匹林单药阿司匹林单药 VKA单药单药 阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷 阿司匹林阿司匹林+VKA 阿司匹林阿司匹林+双嘧达莫双嘧达莫 OR（95%CI）调整调整OR（95%CI）以人口为基础的安慰剂对照试验 阿司匹林与氯比格雷合用的上消化道出血的 相对风险是单用阿司匹林的4倍基于缺血性卒中的病因和发病机制的特异性治疗缺血性卒中（Ischemic Stroke)动脉粥样硬化性动脉粥样硬化穿支闭塞阿司匹林他汀 动脉到动脉栓塞双重抗血小板强化他汀低灌注扩容
41、急诊支架抗血小板栓子清除障碍扩容、支架强化他汀双重抗血小板混合型心源性小微血管病其他原因原因不明不能查明原因能够原因不能归类西洛他唑是磷酸二酯酶（PDE）抑制剂：抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化，它抑制血小板聚集和直接舒张血管。CV 死亡+MI+卒中500-1500 mg34 19进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。A 激活剂F抑制COX，阻碍AA演变成TXA2释放ADP，5羟色胺等临床应用：溶栓后复发的脑梗死双联抗血小板大型临床试验2H起效，健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天产生25%-30%抑制率，第3-7天达到稳态（40
42、%-60%抑制率），停药5天恢复1846年 德国病理学家Virchow缺血性脑卒中的二级预防CV 死亡+MI+卒中能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。500-1500 mg34 19缺血性脑卒中的一级预防中国脑血管病一级预防指南2015氯吡格雷+ASA VS ASATEG 反应凝血的那些部分？Circulation.患有脑梗死症的患者禁用。引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸（RGD）序列，也是血小板膜GPb/a受体特导性的识别、结合位点。缺血性脑卒中的一级预防中国脑血管病一级预防指南2015阿司匹林用于脑卒中一级预防缺血性脑卒中的一级预防中国脑血管病一级预防指南2015无症状颈动脉狭窄
43、患者缺血性脑卒中的二级预防中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014缺血性脑卒中的二级预防中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014缺血性脑卒中的二级预防中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014脑微出血患者的抗栓治疗 1.合并微出血似乎并不增加IS患者急性期“抗栓相关脑出血”以及出血转化的风险。2.长期接受抗血小板或抗凝治疗时，“抗栓相关脑出血”风险显著增加。3.脑微出血的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。4.脑微出血患者能否长期从抗栓治疗中获益也与其病因有关（高血压性小动脉病变？脑淀粉样血管病？）。5.以脑叶为主的微出血在接受长期抗栓治疗
44、时可能面临较高的出血风险。6.当深部微出血患者存在明确抗栓治疗指正时，从抗栓治疗中获益的可能性更高。7.多数情况下，脑微出血还不足以作为改变抗栓治疗策略的依据。伴有消化道出血或溃疡病史消化道出血风险评估循证医学与个体化 哪些人受益？哪些人受害？基因检测应运而生氯吡格雷中间代谢产物2-氧氯吡格雷对氧磷酶1羧酸酯酶1活性代谢产物氯吡格雷l 检测位点：A：CYP2C19*2 B：CYP2C19*3C：CYP2C19*17l 机制：a.CYP2C19及PON1酶活性影响氯吡格雷活化；b.ABCB1 3435CT影响P-gp表达，进而影响氯吡格雷转运 l 检测指征：初次用药前；反复出现血栓事件(Gene
45、tic testing recommended)l 结果解读：根据基因型制定抗血小板治疗方案可选项：D：PON1 Q192R E：ABCB1 3435CT基因检测的问题 基因突变效果一定差？基因正常效果一定好？如何更好评判药物对血小板聚集的抑制程度P2Y12受体抑制剂发展史PlateletMapping血小板图检测图形N Engl J Med.GP ba受体拮抗剂双联抗血小板大型临床试验胃肠道溃疡（6-31）CYP2C19，CYP3A4/5J Atheroscler Thromb.无心脏血栓的脑缺血患者，建议合用小剂量ASA+缓释双嘧达莫（200mg bid）但不建议在缺血性心脏病患者联合应用
46、。大规模临床试验显示，服用100mg每日1-2 次，有效率达76%-88%。有出血倾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重症高血压患者、重症糖尿病、血小板减少的患者慎用。2011;18(6):431-42.消化系统：偶有恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、胀满感。双联抗血小板大型临床试验Wallentin L,et al.抑制COX，阻碍AA演变成TXA2中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范（2016-5）thrombospondin双嘧达莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（Persantin）女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱前体药：85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为
47、活性代谢物，肝功能不良者药效减低。弹力弹力图图仪如何工作仪如何工作 测试杯震动 杯盖和悬垂丝附着在一起e 血块使杯子和盖耦合在一起 杯盖的运动就是反应血块的强度 系统将检测到凝血开始到纤溶原始的物理信息进行分析血小板聚集功能血小板聚集功能凝血因子凝血因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解TEG TEG 反应凝血的那些部分？反应凝血的那些部分？时间时间(min)探针旋转探针旋转振幅振幅(mm)以高岭土样本为例R凝血时间IIa 生成的纤维蛋白形成凝血旁路参数r凝血状况凝血成分低凝高凝 R(min)R(min)K(min)a(deg)K(min)a(deg)MA MA血块稳定性血块强度的减
48、弱纤维溶解血块速率纤维蛋白X-联结纤维蛋白血小板凝血旁路血小板Ka a最大血块强度（血小板 纤维蛋白原)相互作用血小板(80%)纤维蛋白原(20%)MA30 minLY30EPLLY30 7.5%EPL 15%N/ACI功能紊乱4-8 min47-741-4 min55-73 mm-3.0 3.00-8%0-15%急性期后：改为预防剂量50325mgmg/d。血小板图检测计算公式GPIIb/IIIa受体拮抗剂(2)溶栓治疗者：阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用(级推荐，B级证据)。Von Willebrand因子、胶原磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑负荷量300mg在3h内达到全面抑制血
49、小板聚集作用，一般先采用300mg负荷剂量，然后每日75 mg，至少1个月，可持续9个月。氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛释放ADP，5羟色胺等抑制COX，阻碍AA演变成TXA2无病变，Mallory-Weiss综合征Rockall评分系统分级Any aspirin65 23（P.GPIIb/IIIa受体拮抗剂缺血性脑卒中的二级预防循环血小板的功能恢复更快急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危险性评分系统检测指征：初次用药前；J Atheroscler Thromb.双重抗血小板治疗增加上消化道出血风险血栓弹力图血栓弹力图-独特的诊断功能独特的诊断功能正正常常图图形形正常范围正常范围血
50、小板图检测血小板图检测(Platelet Mapping)分别判断使用不同抗血小板药物后病人的药物疗效 Aspirin阿司匹林，Clopidogrel(Plavix)波立维，Dipyridamol(Persantine)潘生丁，GPIIb/IIIa 抑制剂(ReoPro,Aggrastat,Integrilin)等 血栓事件分层 使用过抗血小板药物的出血原因 是否存在高凝血因子活性或高纤维蛋白原活性血样本的组成XIIIXIIIa可溶性纤维单体血小板聚集(GPIIb/IIIa+纤维蛋白原)强的血小板-纤维蛋白网纤维蛋白网弱的血小板血块弱纤维蛋白血块血小板聚集+纤维蛋白网血块发展血小板被激活纤维蛋
