1、昆明医科大学新药研究选修课抗高血压药研究思路与方法高血压的基本概念高血压的基本概念高血压的病因和机制高血压的病因和机制降压药物研究思路降压药物研究思路降压药物研究方法降压药物研究方法降压药的发展及趋势降压药的发展及趋势教学内容教学内容高血压的基本概念高血压的基本概念 高血压（高血压（hypertension）以体循环动脉血压增高为以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征。主要表现的临床综合征。收缩压收缩压 140 mmHg （18.7 Kpa）舒张压舒张压 90 mmHg （12 Kpa）分类分类 收缩压（收缩压（mmHg）舒张压（舒张压（mmHg）正常血压正常血压 120 80正常高值正常
2、高值 120-13980-891级高血压级高血压(轻度轻度)140-159 90-992级高血压级高血压(中度中度)160-179100-1093级高血压级高血压(重度重度)180 110单纯收缩期高血压单纯收缩期高血压 140 90 当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的级别分类级别分类高血压的基本概念高血压的基本概念高血压的分级（高血压的分级（WHO/ISH，1999）0200040006000800010000120001970年2010年发病率1980年1990年患病人数万人1400020000高血压的基本概念高血压的基本概念三三 高高患病
3、率高患病率高致残率高致残率高死亡率高死亡率高知晓率低知晓率低治疗率低治疗率低控制率低控制率低三三 低低高血压的基本概念高血压的基本概念高血压的基本概念高血压的基本概念（primary hypertension)（secondary hypertension)30余年来虽抗高血压药物取得巨大进展,但与高血压密切相关的心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、肾病的发病率没有明显下降，反而部分疾病发病率还有上升趋势。收缩压（mmHg）胰岛素抵抗(IR)引发的代偿性的高胰岛素血症会导致高血压。胰岛素抵抗(IR)引发的代偿性的高胰岛素血症会导致高血压。使细胞内钠、钙浓度增加舒张压 90 mmHg降压的目的
4、保护靶器官推测在遗传因素作用下，由多种后天因素作用使正常血压调节机制失代偿。180降压是抗高血压药物减少心脑血管事件的主要作用评价左心肥厚的方法和指标高血压的分级（WHO/ISH，1999）26.一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10 d左右，切除另一侧肾。舒张压 90 mmHg高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。其重要原因是血压控制不理想和未重视体现保护靶器官为防治核心胰岛素抵抗(IR)引发的代偿性的高胰岛素血症会导致高血压。高血压的分级（WHO/ISH，1999）通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。
5、血压昼夜节律(blood pressure circadian rhythm，BPCR)2级高血压(中度)评价抗高血压药的新指标（18.通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。推测在遗传因素作用下，由多种后天因素作用使正常血压调节机制失代偿。一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10 d左右，切除另一侧肾。突变系自发性高血压大鼠(spontaneous hypertensive rat，SHR)Okamoto&Aoki，1959成鼠血压水平一般26.推测在遗传因素作用下，由多种后天因素作用使正常血压调节机制失代偿。测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规律指标等。通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加细
6、胞内钙，促进c-fos或c-myc基因的表达，粥样硬化的冠状动脉横切面原发性高血压患者之肾硬化肾实质性高血压是最常见的继发性高血压。粥样硬化的冠状动脉横切面胰岛素抵抗(IR)引发的代偿性的高胰岛素血症会导致高血压。所使用的动物主要为小鼠。（secondary hypertension)GH(遗传性高血压大鼠)肾血管性高血压是继发性高血压的第二位原因。（left ventricular hypertrophy，LVH）颗粒状外观萎缩的皮质输尿管原发性高血压患者之肾硬化原发性高血压患者之肾硬化降压药物研究思路降压药物研究思路高血压患者蛛网膜下腔出血后的眼底高血压患者蛛网膜下腔出血后的眼底降压药物研
7、究思路降压药物研究思路 高血压高血压 脑梗 心梗 动脉粥样硬化 肾动脉硬化 脑出血 左心肥厚 眼底出血 降压药物研究思路降压药物研究思路 LVH是高血压病心肌细胞及其间质成分对是高血压病心肌细胞及其间质成分对生长因子和某些激素的一种应答反应。生长因子和某些激素的一种应答反应。表皮生长因子表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子(IGF)、转、转化生长因子化生长因子-p(TGF-p)、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状旁腺内皮素、醛固酮、肾上腺素、甲状腺素、甲状旁腺素和促心
8、肌素素和促心肌素-1(CT-1)左心肥厚左心肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加细胞内钙，通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加细胞内钙，促进促进c-fos或或c-myc基因的表达，基因的表达，降压药物研究思路降压药物研究思路 高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管发生病变，管腔变硬，内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。生脑血栓形成。高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，高血压还可引起
9、细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。高血压引起脑血管病的机制高血压引起脑血管病的机制降压药物研究思路降压药物研究思路降压药物研究方法降压药物研究方法高血压实验动物模型高血压实验动物模型大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪自发性高血压动物模型自发性高血压动物模型诱发性高血压动物模型诱发性高血压动物模型基因工程高血压动物模型基因工程高血压动物模型降压药物研究方法降压药物研究方法遗传性高血压动物模型遗传性高血压动物模型GH(遗传
10、性高血压大鼠遗传性高血压大鼠)SHR(自发性高血压大鼠）自发性高血压大鼠）SHRSP(易卒中自发性高血压大鼠易卒中自发性高血压大鼠)DS(Dahl盐敏感大鼠盐敏感大鼠)100%发生高血压发生高血压成鼠血压水平一般成鼠血压水平一般26.6Kpa高血压并发症与人相似高血压并发症与人相似脑病变脑病变(梗死、出血梗死、出血)心肌病变心肌病变(梗死、纤维化梗死、纤维化)肾硬变肾硬变降压药物研究方法降压药物研究方法突变系自发性高血压大鼠突变系自发性高血压大鼠(spontaneous hypertensive rat，SHR)Okamoto&Aoki，1959诱发性高血压动物模型诱发性高血压动物模型降压药物
11、研究方法降压药物研究方法 动物肾动脉狭窄复制出的高血压模动物肾动脉狭窄复制出的高血压模型，操作简单，成功率高，可引发较为型，操作简单，成功率高，可引发较为严重的高血压，常伴有肾脏萎缩，为临严重的高血压，常伴有肾脏萎缩，为临床研发新药的常用模型。床研发新药的常用模型。肾脏手术高血压模型肾脏手术高血压模型降压药物研究方法降压药物研究方法两肾一夹法两肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，狭窄程度在脉，狭窄程度在50%80%之间，之间，68周可形周可形成稳定高血压，并长期维持。成稳定高血压，并长期维持。一肾一夹法一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过脉，
12、过10 d左右，切除另一侧肾。左右，切除另一侧肾。双肾双夹法双肾双夹法用丝线或银夹同时将两肾动用丝线或银夹同时将两肾动脉狭窄，高血压的发病率为脉狭窄，高血压的发病率为100%。降压药物研究方法降压药物研究方法 交感神经中枢对血压调节具有重交感神经中枢对血压调节具有重要作用。采用电、声波等慢性刺激要作用。采用电、声波等慢性刺激CNS可引起动物高级神经活动高度紧可引起动物高级神经活动高度紧张，引起血压的明显升高，该模型适张，引起血压的明显升高，该模型适用于中枢降压药物的研究。用于中枢降压药物的研究。神经源性高血压模型神经源性高血压模型 用高果糖餐（果糖用高果糖餐（果糖66%、脂肪、脂肪12%、蛋白
13、质蛋白质22%喂养）动物后，血压、胰岛素喂养）动物后，血压、胰岛素敏感性指数与正常对照组的差异均有显著敏感性指数与正常对照组的差异均有显著性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特性，具有典型的高血压伴胰岛素抵抗的特点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动点，是研究胰岛素抵抗和高血压理想的动物模型。物模型。降压药物研究方法降压药物研究方法胰岛素抵抗伴高血压模型胰岛素抵抗伴高血压模型基因工程高血压动物模型基因工程高血压动物模型降压药物研究方法降压药物研究方法 高血压相关基因的工程动物模型，高血压相关基因的工程动物模型，对于阐述高血压发病机制，了解高血压对于阐述高血压发病机制，了解高血压可能的遗传因素有重要
14、意义。可能的遗传因素有重要意义。转基因动物模型和基因敲除动物模型转基因动物模型和基因敲除动物模型所使用的动物主要为小鼠。所使用的动物主要为小鼠。高血压动物模型评价指标高血压动物模型评价指标动脉血压动脉血压肾素、肾素、Ang、ALD水平及活性水平及活性血管收缩血管收缩-舒张因子舒张因子降压药物研究方法降压药物研究方法总外周血管阻力总外周血管阻力(TPR)和心输出量和心输出量(CO)血液流变学血液流变学红细胞压积、全血粘度、红细胞电泳时间(EET)、血小板电泳时间(PET)、纤维蛋白、血浆粘度降压药物研究方法降压药物研究方法相关生长因子和激素水平相关生长因子和激素水平相关生化指标相关生化指标 心肌
15、酶心肌酶 血脂血脂 血糖血糖 抗氧化酶抗氧化酶 肌酐肌酐交感系统抑制实验交感系统抑制实验利尿实验利尿实验心肌、血管平滑肌实验心肌、血管平滑肌实验 K+、Ca2+通道通道肾血管性高血压是继发性高血压的第二位原因。高血压动物模型评价指标心肌病变(梗死、纤维化)通过磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。钠潴留 细胞外液容量心排血量长效制剂，保持理想血压水平肾小管对钠的重吸收增加（left ventricular hypertrophy，LVH）（12 Kpa）高血压相关基因的工程动物模型，对于阐述高血压发病机制，了解高血压可能的遗传因素有重要意义。推测在遗传因素作用下，由多种后天因素作用使正常血压调节机制失代偿。
16、粥样硬化的冠状动脉横切面SHR(自发性高血压大鼠）相关生长因子和激素水平计算左心室重量（LVM）及左室重量指数（LVMI）胰岛素抵抗(IR)引发的代偿性的高胰岛素血症会导致高血压。高血压还可引起细小动脉壁变性和坏死，进而形成微小动脉瘤，当血压骤升时，可使这种已经变硬脆弱的血管破裂出血，发生脑出血。SHR(自发性高血压大鼠）舒张压 90 mmHg收缩压（mmHg）大鼠、小鼠、兔、猫、犬、猴、猪血压昼夜节律(blood pressure circadian rhythm，BPCR)靶器官损伤的评估靶器官损伤的评估心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功心电图、胸部透视、眼底动脉观察、肾功能测试等来间接
17、反映靶器官损伤并进行简能测试等来间接反映靶器官损伤并进行简单的分级评估单的分级评估外观病变、靶器官相对重量及大体尺寸的外观病变、靶器官相对重量及大体尺寸的变化、靶器官病变的光镜检查及直接病理变化、靶器官病变的光镜检查及直接病理学检查结果可直观、准确地反映靶器官的学检查结果可直观、准确地反映靶器官的病理改变病理改变降压药物研究方法降压药物研究方法降压药物研究方法降压药物研究方法评价左心肥厚的方法和指标评价左心肥厚的方法和指标动态血压监测技术动态血压监测技术（Ambulatory Blood Pressure Monitoring，ABPM）测量血压平稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规测量血压平
18、稳性指标、血压负荷性指标、血压变化规律指标等。律指标等。彩色多普勒超声心动图彩色多普勒超声心动图测量左心室舒张末内径（测量左心室舒张末内径（LVID）、左心室后壁厚度）、左心室后壁厚度（LVPW）、室间隔厚度（）、室间隔厚度（IVST）、主动脉根部内）、主动脉根部内径（径（AOD）计算左心室重量（计算左心室重量（LVM）及左室重量指数（）及左室重量指数（LVMI）评价抗高血压药的新指标评价抗高血压药的新指标血压波动性血压波动性(blood pressure variability，BPV)血压昼夜节律血压昼夜节律(blood pressure circadian rhythm，BPCR)压力感
19、受反射敏感性压力感受反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)心率变异性心率变异性(heart rate variability，HRV)降压药物研究方法降压药物研究方法微血管稀少（微血管稀少（microvascular rarefaction）降压药的发展及趋势降压药的发展及趋势80-90年代60-70年代60年代70-80年代利尿药利尿药受体阻断药受体阻断药钙拮抗剂钙拮抗剂RAASI 一线抗高血压药一线抗高血压药降压药的发展及趋势降压药的发展及趋势 30余年来虽抗高血压药物取得巨大余年来虽抗高血压药物取得巨大进展进展,但与高血压密切相关的心血管疾病但与高血压密切相关
20、的心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、肾病的如心力衰竭、心肌梗死、卒中、肾病的发病率没有明显下降，反而部分疾病发发病率没有明显下降，反而部分疾病发病率还有上升趋势。病率还有上升趋势。其重要原因是血压控制不理想和未其重要原因是血压控制不理想和未重视体现保护靶器官为防治核心重视体现保护靶器官为防治核心（secondary hypertension)140当收缩压与舒张压属不同级别时，应该取较高的级别分类 120胰岛素抵抗(IR)引发的代偿性的高胰岛素血症会导致高血压。使细胞内钠、钙浓度增加增加细胞内钙，促进c-fos或c-myc基因的表达，高血压加速脑动脉硬化，导致小动脉管壁发生病变，管腔变硬，
21、内膜增厚，当脑血管管腔狭窄或闭塞时，可使脑组织缺血、缺氧而发生脑血栓形成。一肾一夹法用丝线或银夹狭窄一侧肾动脉，过10 d左右，切除另一侧肾。心肌病变(梗死、纤维化)表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子-p(TGF-p)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)推测在遗传因素作用下，由多种后天因素作用使正常血压调节机制失代偿。降压的目的保护靶器官（18.血压波动性(blood pressure variability，BPV)）测尿蛋白、红细胞和白细胞及血肌酐浓度等，有助于了解肾小球及肾小管功能。（以慢性肾小球肾炎最为常见，其它包括结构性肾病和梗阻性肾病等。粥样硬化的冠状动脉横切面相关生长因子和激素水平推测在遗传因素作用下，由多种后天因素作用使正常血压调节机制失代偿。国外肾动脉狭窄病人中 75%是由动脉粥样硬化所致（尤其在老年人）。降压药的发展及趋势降压药的发展及趋势平稳降压，避免血压波动平稳降压，避免血压波动长效制剂，保持理想血压水平长效制剂，保持理想血压水平寻找新的作用靶点，研发新型降压药寻找新的作用靶点，研发新型降压药非单纯的血压控制，非单纯的血压控制，保护靶器官为防治核心保护靶器官为防治核心
