1、遗传性疾病21三体综合征概述21-三体综合征又称先天愚型，是人类最早发现且最常见的常染色体病。在活产婴儿中的发病率约为1（600-800），即1 6%o-1 2%o，发病率随孕母年龄增高而增加，35岁以后的高龄产妇所生子女的发病风险高。概述1846年Seguin首先描述,1866年英国医生Down氏再次报道后称为Downs syndrome,1959年法国Lejeune等证实此综合征病人细胞染色体异常，为21三体，称为21三体综合征。遗传 学基础细胞遗传学特征是第21号染色体呈三体征（trisomy 21），其发生主要是由于生殖细胞在减数分裂形成配子时，或受精卵在有丝分裂时21号染色体发生不分
2、离，使胚胎体细胞内存在一条额外的21号染色体。病因其发生率在出生婴儿中为1.45/1000，或约为1/700，实际发病率还高，因约一半以上病例在妊娠早期即自行流产，男女之比为3：2。病因与母亲妊娠时的年龄、遗传因素、妊娠时使用化学药物坠胎、放射线照射、自身免疫性疾病（如慢性甲状腺炎）及病毒感染（如传染性肝炎）等有关。21三体综合征病儿随母亲年龄增大而发病率增高，母亲年龄在35岁者，子女的发病率为1/300，40-45岁为1/100，45岁以上为1/50，发病高峰与母亲年龄有明显关系，有的作者设想是因卵子衰老所致。病例大多为散在发生。病理变化本病没有典型的病理改变，主要变化是大脑和小脑的发育异常
3、，大脑可能不对称，皮质变薄，视丘下部发育不全貌，小脑缩小，部分脑沟发育不正常。伴发的畸形包括心房下部间隔缺损、心室间隔缺损或房室联合缺损、十二指肠闭锁、隔疝、脐疝等。学龄儿可见具有特殊斑点的板层性白内障。临床表现本病主要特征为智能落后、特殊面容和生长发育迟缓，并可伴有多种畸形。临床表现头面部生后不久即可见特殊面容，可有第三囟门，短小头型，面圆而扁平，与鼻骨及上领骨发育不良有关。眼球较突出，睑裂明显的斜向外上，两眼距离较远，眼裂内角内毗赘皮（此特点只对白种人有用，因我国正常人也多有，故不能靠它作诊断)。临床表现眼球震颤，少数有白内障。眼睫毛稀疏而短，常见睑缘炎及斜视。虹膜有白斑，特别是当虹膜呈蓝
4、色的时候出现(Brushfield点，为小圆的白点，略不规则，在虹膜中，外1/3交界处形成一个环）。临床表现鼻根由于鼻梁骨发育不良而显低平，鼻子短，鼻孔上翘。嘴小，口半开，腭弓高，唇厚，舌厚常伸出口外，可见舌炎及表皮脱落，年龄较大病儿可见裂纹。有的病儿有唇裂、胯裂，流涎多，傻笑，牙齿萌出延迟。总的印象是很愚钝。耳小而圆，耳轮上缘过度折叠，耳长度减小，耳垂小、粘连。耳轮根部异常发育下移至耳甲部，外耳道小。临床表现.胸腹部颈背部短而宽，50可伴有先天性心脏病，依出现多少顺序为房室联合通道、室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭、法洛氏四联症等。由于肌张力低，腹膨隆常伴有腹直肌分离和脐病。消化道畸形主
5、要为十二指肠狭窄，也可见食管气管痰、脆病、幽门狭窄、环状胰腺、肛门闭锁、巨结肠、直肠脱垂等。临床表现四肢病儿有重度肌张力低下，四肢关节柔软，可任意攀翻，手宽、厚，指短，小指末端常向内弯，它的中间的指骨较正常短而宽。脚宽、厚，姆趾与其余四趾分离较远。临床表现骨骼有明显的骨异常，常见骨盆小，X线片骼冀伸展，能白扁平，坐骨削尖，能臼指数（舰臼角与能骨角之和6800小指中节及末节指骨发育不良，X线可见脱钙第一掌骨的远端和第二掌骨的近端常有不整齐的凹痕。胸骨柄可见2个骨化点，第12对肋骨缺如。额窦消失，额缝持续存在，骨龄稍延迟。临床表现智能障碍：智能不足的程度范围很大，一般5岁时智商为50，渐渐减退，至
6、15岁时为38，缺乏抽象思维能力。嵌合体型病儿智能水平多高于21三体型的患儿，智商平均可达67。一些嵌合体病儿语言发育较好，视觉理解障碍较少，有的病儿智能接近正常。临床表现皮肤纹理掌纹只有一条，呈通贯手或悉尼线，轴三射远位呈t“，atd角增大（63，正常45)，小指只有一条褶纹，指纹斗状纹频率减少，箕状纹增加。无名指及小指挠向箕纹增多，食指尺侧箕纹增多，趾球部胫侧弓形纹。临床表现其他患儿身高、体重低于正常，出生时平均身长和体重均较正常婴儿低。易患呼吸道感染、消化障碍及睑缘炎。有时可见心血管兴奋性增高、心力衰竭、体温调节障碍（常是体温过低）等表现。气脑造影有时能发现蛛网膜下腔扩大及两侧对称性的脑
7、室扩张。10可有癫痫，患白血病率较正常儿约高20倍左右。临床表现伴发畸形 约50%患儿伴有先天性心脏病，其次是消化道畸形。先天性甲状腺功能减低症和急性淋巴细胞性白血病的发生率明显高于正常人群，免疫功能低下，易患感染性疾病；外生殖器发育一般正常，但男孩可有隐皋、小阴茎，无生殖能力，女孩性发育延迟，少数有生育能力实验室检查细胞遗传学检查根据核型分析可分为三型：1.标准型 约占患儿总数95%左右，是由于亲代（多数为母亲）的生殖细胞在减数分裂时21号染色体不分离所致，使患儿体细胞多一条额外的21号染色体，其核型为47，XY（或xX），+21。父母核型大都正常，仅极少数为家族遗传（母亲是21一三体患者）
8、实验室检查2.易位型约占2.5%-5%，染色体总数为46条，其中一条是额外的21号染色体的长臂与一条近端着丝粒染色体长臂形成的易位染色体，即发生于近着丝粒染色体的相互易位，称罗伯逊易位，亦称着丝粒融合。有D/G易位和G/G易位两类：实验室检查 D/G易位：最常见，D组中以14号染色 体为主，其核型为46，XY（或XX），-14，+t（14q21q），少数为15号或13号染色体。这种易位型约半数为遗传性，即亲代中有14/21平衡易位染色体携带者，核型为45，XX（或XY），-14，-21，t(14q21q)。实验室检查 G/G易位：此型易位中绝大多数为两条 21号染色体发生着丝粒融合，形成等 臂
9、染色本，核型为46，XY（或XX），-21，+t（21q21q）。少数为21号与22号染色体之间的易位，核型为46，XY（或xx），-22，+t（21q22q）。实验室检查3.嵌合体型此型约占2%-4%，由于受精卵在早期分裂过程中发生了21号染色体不分离，患儿体内存在两种细胞系，一为正常细胞，一为21-三体细胞，形成嵌合体，其核型为6,XY（或XX）/47，XY（或XX），+21。此型患儿按其异常细胞所占比例临床症状轻重不同。分子细胞遗传学检查用荧光素标记的21号染色体的相应片段序列的探针，与外周血中的淋巴细胞或羊水细胞生行原位杂交（即FISH技术），在本病患者的细胞中呈现三个21号染色体的荧
10、光信号。诊断与鉴别诊断典型病例根据特殊面容、智能与生长发育落后、皮纹特点等不难作出临床诊断，但应作染色体核型分析以确诊，并确定型别。嵌合型、新生儿或症状不典型者，更需核型分析确诊。本病应与先天性甲状腺功能减低症鉴别，后者有颜面粘液性水肿、头发干燥、皮肤粗糙、喂养困难、便秘腹胀等症状，可测血清TSH,T4和核型分析进行鉴别遗传咨询标准型21-三体综合征的再发风险为1，孕母年龄愈大，风险率愈高。女性患者中少数有生育能力的，子代发病概率为50%。易位型中，55%的D/G易位为散发，45与亲代遗传有关。遗传咨询母亲为D/G平衡易位携带者，风险率为10；父亲为D/G平衡易位携带者，风险率为4。G/G易位绝大多数为散发，仅5与遗传有关，双亲之一若为21q22q平衡易位携带者，子代发病风险率与D/G易位相似；若母亲为21q21q易位携带者，其风险率为100%。遗传咨询对高危孕妇可作羊水细胞或绒毛膜细胞染色体检查进行产前诊断。目前还可在孕中期筛查相关血清标记物。常用的三联筛查：即甲胎蛋白（AFP）、游离雌三醇（FE3）和绒毛膜促性腺素（HCG）的检测。21-三体综合征胎儿的孕母血清AFP和FE-3低于平均水平，绒毛膜促性腺激素高于平均水平，对孕15-21周孕妇检测三项指标，结合孕母年龄，可计算其本病的危险度，其检出率在48-83。
