1、cytokine5 概概 念念 细胞因子（细胞因子（cytokine,CK):):是是由多种细胞分泌、具有广泛生物由多种细胞分泌、具有广泛生物学活性的小分子蛋白的物质总称学活性的小分子蛋白的物质总称.细胞因子是当今免疫学、遗传学、细胞学和分细胞因子是当今免疫学、遗传学、细胞学和分子生物学研究最活跃的领域之一。子生物学研究最活跃的领域之一。1961年，年，Bloom、Bennet和和David研究研究型超敏反应时型超敏反应时发现：淋巴细胞活化后分泌一种不同于发现：淋巴细胞活化后分泌一种不同于Ig的可溶性分子。的可溶性分子。1962年，年，George Vaughan首次发现：免疫动物的首次发现：
2、免疫动物的M ，在特异性抗原和免疫动物的淋巴细胞存在时，抑制在特异性抗原和免疫动物的淋巴细胞存在时，抑制M 的移动。的移动。1966年，年，David、Bloom和和Bennet证实：抗原刺激淋巴证实：抗原刺激淋巴细胞活化，分泌细胞活化，分泌MIF。1969年，年，Dumonde将之称为将之称为LKs;单核单核M 分泌的称为分泌的称为MKs。1977年，年，Chohen将将LKs和和MKs统称为统称为CK。70年代，由于细胞因子含量极微，研究进展缓慢。年代，由于细胞因子含量极微，研究进展缓慢。80年代，年代，DNA重组技术和单克隆抗体技术的应用，重组技术和单克隆抗体技术的应用，大量细胞因子被发
3、现和克隆。大量细胞因子被发现和克隆。90年代后，细胞因子克隆速度减慢。年代后，细胞因子克隆速度减慢。第一节、细胞因子的共同特性第一节、细胞因子的共同特性1 1、正常静止状态的细胞，必须经抗原和丝裂原刺激、正常静止状态的细胞，必须经抗原和丝裂原刺激活化后，才能合成分泌活化后，才能合成分泌CK，刺激消失，刺激消失，合成分泌合成分泌停止并被迅速降解。停止并被迅速降解。2 2、理化特性、理化特性 绝大多数细胞因子均为低分子量绝大多数细胞因子均为低分子量（151530KD30KD）的分泌型糖蛋白，一）的分泌型糖蛋白，一般由般由100100个左右的氨基酸组成。多数个左右的氨基酸组成。多数细胞因子以单体形式
4、存在，只有少细胞因子以单体形式存在，只有少数细胞因子如数细胞因子如IL-5IL-5、IL-12IL-12、M-CSFM-CSF、TGF-TGF-等以双体形式存在等以双体形式存在。3 3、作用的局部性和内分泌性、作用的局部性和内分泌性自分泌：某种细胞因子主要作用于产生自分泌：某种细胞因子主要作用于产生细胞本身。细胞本身。旁分泌：某种细胞因子主要作用于产生旁分泌：某种细胞因子主要作用于产生细胞临近的细胞。细胞临近的细胞。内分泌：某些细胞因子高剂量时可以作内分泌：某些细胞因子高剂量时可以作用于全身远处的靶细胞。用于全身远处的靶细胞。靶细胞靶细胞生物活性生物活性诱导物刺激诱导物刺激附近细胞附近细胞远处
5、的细胞远处的细胞4 4、作用的高效性、作用的高效性 细胞因子与其受体高亲和力结合，使细胞细胞因子与其受体高亲和力结合，使细胞因子的生物学作用具有高效性。在体内因子的生物学作用具有高效性。在体内pM水平即可显示明显的生物学效应。例如：水平即可显示明显的生物学效应。例如：1pg的干扰素能保护的干扰素能保护100万个细胞抵御万个细胞抵御1000万病毒颗粒的感染万病毒颗粒的感染 5 5、作用的短暂性、作用的短暂性 通常情况下。细胞因子并非储存在细胞内，而是通常情况下。细胞因子并非储存在细胞内，而是接受特定刺激后，激活细胞因子基因，转录翻译接受特定刺激后，激活细胞因子基因，转录翻译合成蛋白产物并即刻分泌
6、至细胞外，细胞因子的合成蛋白产物并即刻分泌至细胞外，细胞因子的半衰期十分短暂。转录出的半衰期十分短暂。转录出的mRNA在短期工作后在短期工作后即被降解。因此，临床上应用细胞因子治疗疾病即被降解。因此，临床上应用细胞因子治疗疾病需持续大剂量给药，从而产生毒副作用。需持续大剂量给药，从而产生毒副作用。6 6、作用的复杂性、作用的复杂性各种细胞因子在体内形成极为复杂的相互影响、相互制约的各种细胞因子在体内形成极为复杂的相互影响、相互制约的关系，并以网络的形式发挥作用。关系，并以网络的形式发挥作用。网络性具体表现在：网络性具体表现在：同一种同一种细胞因子可由细胞因子可由多种多种细胞产生，如细胞产生，如
7、IL-1可由单核可由单核/巨噬细胞、巨噬细胞、B B细胞、细胞、NK-NK-细胞、内皮细胞、成纤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞产生；一种细胞可产生多种细胞因子，如维细胞、表皮细胞产生；一种细胞可产生多种细胞因子，如活化的的活化的的T-C可产生可产生IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IFN-r、TGF-、GM-CSF等。等。多效应：多效应：一种一种细胞因子可对细胞因子可对多种多种靶细胞发挥作用产生多种靶细胞发挥作用产生多种不同的生物学效应。不同的生物学效应。重叠性：重叠性：几种几种不同的细胞因子可对不同的细胞因子可对同一种同一种靶细胞发挥作靶细胞发挥作用，产生相同或相似的生物学作
8、用。用，产生相同或相似的生物学作用。如如 IL-2、IL-4和和IL-9都能维持和促进都能维持和促进T-C的增殖等的增殖等。拮抗效应拮抗效应:一种一种细胞因子可以抑制细胞因子可以抑制另一种另一种细胞因子的生细胞因子的生物学作用。物学作用。协同效应：协同效应：一种一种细胞因子可以增强细胞因子可以增强另一种另一种细胞因子的某细胞因子的某种生物学作用。种生物学作用。多效性多效性重叠性重叠性协同协同拮抗拮抗干细胞干细胞增殖增殖激活激活分化分化级联放大级联放大活化活化多效性多效性重叠性重叠性协同性协同性拮抗性拮抗性抑制抑制增殖增殖增强增强类分子表达类分子表达抑制抑制活化活化 第二节第二节 interle
9、ukin，IL 自自20世纪世纪80年代起，由于陆续发现年代起，由于陆续发现的多数细胞因子均来源于白细胞，并的多数细胞因子均来源于白细胞，并参与参与白细胞间的相互作用白细胞间的相互作用，故将他们统称为白，故将他们统称为白细胞介素。目前已经证实，白细胞以外的细胞介素。目前已经证实，白细胞以外的其他某些细胞也产生其他某些细胞也产生IL，但仍沿用此名。，但仍沿用此名。目前已发现目前已发现IL-1IL-22。白细胞介素的主要作用是：白细胞介素的主要作用是：1.1.促使促使T和和B细胞增殖和分化；细胞增殖和分化；2.2.增强增强NK细胞以及单核细胞的杀伤活性；细胞以及单核细胞的杀伤活性；3.3.刺激造血
10、细胞参与炎症反应；刺激造血细胞参与炎症反应；4.4.诱导抗体的产生诱导抗体的产生；5.5.促进血小板的生成等促进血小板的生成等 一、一、IL-11、产生细胞：多种，如：单核巨噬细胞（分泌最多），、产生细胞：多种，如：单核巨噬细胞（分泌最多），DC，L，NK，粒细胞，粒细胞，T，B见见P93倒第三段。倒第三段。2、诱生因素：多，抗原，毒素，损伤，炎症、诱生因素：多，抗原，毒素，损伤，炎症TNF，IFN等。等。3、分子结构：蛋白质，有、分子结构：蛋白质，有2个亚型：个亚型：IL-1、和、和 IL-1。4、功能：、功能：T细胞活化；细胞活化；影响影响B细胞的细胞的2个发育阶段：一是诱导个发育阶段：一
11、是诱导B细胞成熟；二是抗细胞成熟；二是抗原活化原活化B细胞时，与细胞时，与TH细胞因子共同促进细胞因子共同促进B细胞增殖和抗细胞增殖和抗体产生。体产生。对其他细胞的作用：对其他细胞的作用：M 在在IL-1刺激下能增加刺激下能增加CK合成，如合成，如前列腺素，前列腺素，IL-6的合成；的合成；IL-1能维持能维持M 的杀瘤细胞能力；的杀瘤细胞能力；刺激刺激NK杀瘤细胞能力。杀瘤细胞能力。参与炎症反应：参与炎症反应：M，诱导肝脏合成急性期蛋白，恶液质，诱导肝脏合成急性期蛋白，恶液质，发热，作用中枢神经，引起嗜睡、厌食、尿毒症等。发热，作用中枢神经，引起嗜睡、厌食、尿毒症等。二、二、IL-21、产生
12、细胞：活化的、产生细胞：活化的T细胞。主要是活化的细胞。主要是活化的TH。2、诱生因素：抗原或丝裂原。、诱生因素：抗原或丝裂原。3、分子：糖蛋白，分子量、分子：糖蛋白，分子量1.5104，含，含3个半个半胱氨酸，其中胱氨酸，其中58和和105位的半胱氨酸的二硫位的半胱氨酸的二硫键对保持其生物活性是必不可少的。键对保持其生物活性是必不可少的。4、功能：、功能：T细胞生长因子，在体外也可维持细胞生长因子，在体外也可维持T细胞生长；细胞生长；在体外能增加在体外能增加CTL增殖；增殖；诱导活化的诱导活化的T细胞分泌干扰素等细胞因子；细胞分泌干扰素等细胞因子；通过诱导干扰素分泌促进通过诱导干扰素分泌促进
13、NK细胞活化，增强杀伤细胞活化，增强杀伤活性，如抗病毒和抗肿瘤作用；活性，如抗病毒和抗肿瘤作用；活化的活化的B细胞也能表达细胞也能表达IL-2R，使，使B细胞增殖；细胞增殖；活化活化M，增强杀伤活性；增强杀伤活性；半衰期短，半衰期短，322分。分。Immunological effects of cytokines炎症炎症微生物微生物分化分化激活激活活化并增强融细胞活性活化并增强融细胞活性 三、三、IL-41、产生细胞：主要由活化的、产生细胞：主要由活化的TH产生；产生；2、诱生因素：抗原、抗、诱生因素：抗原、抗CD3单抗、抗单抗、抗TCR单抗、单抗、丝裂原；丝裂原；3、分子：、分子：129个
14、氨基酸组成，分子量个氨基酸组成，分子量1.5104；4 4、功能：见、功能：见P96-97B细胞生长因子，使静止的细胞生长因子，使静止的B细胞体积增大；细胞体积增大；诱导胸腺细胞增殖，对成熟诱导胸腺细胞增殖，对成熟T细胞也有促增殖作细胞也有促增殖作用；用；增强增强M 表达表达类分子；类分子；肥大细胞生长因子，刺激肥大细胞增殖；肥大细胞生长因子，刺激肥大细胞增殖；与与IL-2共同刺激共同刺激TIL，增强杀瘤活性；，增强杀瘤活性；抑制淋巴细胞程序性死亡。抑制淋巴细胞程序性死亡。其他白细胞介素阅读其他白细胞介素阅读Ig类型转换为类型转换为抑制巨噬细胞活化抑制巨噬细胞活化增大发育为增大发育为幼稚幼稚T
15、第三节第三节 干扰素干扰素 是最早发现的细胞因子，是最早发现的细胞因子，由微生物或其他干扰素由微生物或其他干扰素诱生剂诱生剂刺激细胞产生，能干扰病毒感染和复制。刺激细胞产生，能干扰病毒感染和复制。分类：分为分类：分为I、II型。型。I型为型为IFN、，主要由白细，主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生。胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生。II型型为为IFN，主要由活化的，主要由活化的T细胞、细胞、NK细胞产生。细胞产生。IFN具有抗病毒、抑制细胞增殖、激活巨噬细胞、具有抗病毒、抑制细胞增殖、激活巨噬细胞、抗肿瘤等生物学作用。抗肿瘤等生物学作用。干扰素抗病毒的功能干扰素抗病毒的功能
16、干扰素受体干扰素受体病毒感染细胞病毒感染细胞邻近细胞邻近细胞抗病毒多肽抗病毒多肽第四节第四节 TNF1、来源：活化的、来源：活化的M 产生。产生。2、诱生剂：、诱生剂：LPS是较强的诱生剂；肿瘤促进剂是较强的诱生剂；肿瘤促进剂PMA（14酰佛酰佛波乙酸酯）；胞壁酰二肽；多种病毒。波乙酸酯）；胞壁酰二肽；多种病毒。3、分类：、分类：TNF、TNF。4、生物活性：见、生物活性：见P103 1-6第五节第五节 CSF概念：是一组在体内外均能强烈刺激骨髓造血干概念：是一组在体内外均能强烈刺激骨髓造血干细胞增殖、分化的克隆刺激因子。细胞增殖、分化的克隆刺激因子。种类：种类：4 4种，见种，见P104骨髓
17、干细胞骨髓干细胞多能干细胞多能干细胞血小板生成素血小板生成素第六节第六节 生长转化因子生长转化因子少有的负调节因子之一。少有的负调节因子之一。来源：几乎一切组织细胞。来源：几乎一切组织细胞。功能：见功能：见P106 1-6第七节第七节 细胞因子网络细胞因子网络细胞因子网络的特点：细胞因子网络的特点：见见P108-110成纤维细胞成纤维细胞内皮细胞内皮细胞转化生长因子转化生长因子嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞静止静止炎症反应炎症反应干细胞干细胞第八节第八节 细胞因子的受体细胞因子的受体 细胞因子作用的发挥依赖于细胞表面的受体。细胞因子和相细胞因子作用的发挥依赖于细胞表面的受体。细胞因子和相应受体结合可
18、以传导细胞信号，使细胞活化、增殖。应受体结合可以传导细胞信号，使细胞活化、增殖。细胞因子受体主要表达于细胞表面，但某些情况下，如强免细胞因子受体主要表达于细胞表面，但某些情况下，如强免疫原性物质刺激，许多种类的细胞因子受体可以从膜表面脱疫原性物质刺激，许多种类的细胞因子受体可以从膜表面脱落，成为可溶性分子。可与膜型受体竞争，从而负向调节相落，成为可溶性分子。可与膜型受体竞争，从而负向调节相应细胞因子的生物学作用。应细胞因子的生物学作用。（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类（二）细胞因子受体的共用亚单位（二）细胞因子受体的共用亚单位（三）可溶性细胞因子受体（三）可溶性细胞因子受体（一
19、）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类 细胞因子受体根据其胞外结构及氨基酸细胞因子受体根据其胞外结构及氨基酸序列的相似性分为序列的相似性分为5 5个家族。个家族。1 1、免疫球蛋白超家族受体；、免疫球蛋白超家族受体；2 2、I I型细胞因子受体；型细胞因子受体；3 3、IIII型细胞因子受体；型细胞因子受体；4 4、IIIIII型细胞因子受体；型细胞因子受体；5 5、趋化因子受体。、趋化因子受体。1 1、免疫球蛋白超家族受体；、免疫球蛋白超家族受体；此类受体的细胞此类受体的细胞膜外区有一个或膜外区有一个或多个免疫球蛋白多个免疫球蛋白Ig样结构域。样结构域。IL-1、IL-6、M-CSF、
20、SCF、PDGF、FGF受体属此类。受体属此类。2、I型细胞因子受体型细胞因子受体 其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序基序（W代表色氨酸代表色氨酸，S代表丝氨酸代表丝氨酸，X代表任何一种氨基酸代表任何一种氨基酸）。）。IL-17、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF受受体属于此类。体属于此类。3、II型细胞因子受体型细胞因子受体 此类受体是此类受体是IFN受体，其胞膜外区有四个不受体，其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基连续的半胱氨酸残基。4、III型细胞因子受体型细胞因子受体 此类受体又称肿瘤坏死因子受
21、体，富含半胱此类受体又称肿瘤坏死因子受体，富含半胱氨酸基序。氨酸基序。5、趋化因子受体趋化因子受体 此家族的受体是此家族的受体是G-蛋白偶联受体，由蛋白偶联受体，由7个疏个疏水性的跨膜区组成，和相应的受体结合后，水性的跨膜区组成，和相应的受体结合后，经偶联经偶联G-蛋白而发挥生物效应。蛋白而发挥生物效应。MCP（二）细胞因子受体的共用亚单位（二）细胞因子受体的共用亚单位 I型和型和II型细胞因子受体家族的多数成员由型细胞因子受体家族的多数成员由2个或个或2个以上的亚单位组成，其中一个为信号传递亚单个以上的亚单位组成，其中一个为信号传递亚单位，另一个为细胞因子特异性结合亚单位。位，另一个为细胞因
22、子特异性结合亚单位。信号传递亚单位常为多种细胞因子的共用亚单位信号传递亚单位常为多种细胞因子的共用亚单位参与信号传导。如参与信号传导。如IL-2受体的受体的 链为链为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15受体的共用链；受体的共用链；IL-3受体的受体的 链为链为IL-5、GM-CSF受体的共用链。共用亚单位使受体的共用链。共用亚单位使细胞因子的效应具有重叠性细胞因子的效应具有重叠性。如。如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9共用共用链，均可促进链，均可促进T T细胞增殖，从细胞增殖，从而彼此间可显示代偿作用。而彼此间可显示代偿作用。（三）可溶性细胞因子受体（三）可溶性细胞因子受体
23、 大部分细胞因子大部分细胞因子 受体除与细胞膜结合形式受体除与细胞膜结合形式存在外，还存在着分泌游离形式即可溶性细存在外，还存在着分泌游离形式即可溶性细胞因子受体。可与相应的膜受体竞争配体而胞因子受体。可与相应的膜受体竞争配体而起抑制作用起抑制作用Suppression proliferation细胞因子与相关制剂的临床应用细胞因子与相关制剂的临床应用 感染性疾病感染性疾病-病毒性肝炎病毒性肝炎-IFN、BSS-IL-1受体拮抗受体拮抗 剂、剂、TNF-a-Ab 肿瘤肿瘤-LAK、CIK（cytokine induced killer)移植物排斥抗移植物排斥抗IL-2Ab或或IL-2受体拮抗剂可以抑制受体拮抗剂可以抑制同种移植物的排斥。同种移植物的排斥。血细胞减少症血细胞减少症 超敏反应超敏反应 自身免疫性疾病自身免疫性疾病Next Lecture:免疫细胞免疫细胞Thank you!
