1、曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究优选曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究声 明l 本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为：nHER2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。n乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。T-DM1在中国尚未上市帕妥珠单抗在中国尚未上市仅供医学、药学专业人士参考2015，10Herceptin
2、-ACE-2013,10目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春
3、瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠
4、单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）H0649g：曲妥珠单抗单药2/3线治疗l曲妥珠单抗单药治疗HER2过表达的MBC(N=222)1或多个化疗方案治疗后复发的MBC 3+/2+HER2 过表达 可评估疾病 体力状态良好平均年龄(岁)(范围)50(28-81)高加索裔(%)85HER2过表达3+(%)78淋巴结阳性 4个(%)49入组时 3个转移部位36既往蒽环类/放疗/内分泌治疗(%)94/71/57中位无病间期(月)17Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.研究终点l主要研究终点：ORRl次要研究终点：反应持续时间：第一次
5、有效到疾病进展 TTP 至治疗失败时间（TTF）：从入组到进展，死亡，治疗中断，开始新的抗肿瘤治疗CHF 所有NYHA分类；发热性中性粒细胞减少/*Concurrent with pulmonary thromboembolismER和PgR阴性/未知根据曾经是否使用拉帕替尼进行分层,CA,USA andF Hoffmann-La Roche Ltd.J Clin Oncol.曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）没有接受过针对晚期乳腺癌的化疗曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌，继续曲妥珠单抗+卡培他滨较卡培他滨单药，可显著改善总体反应和
6、至疾病进展时间一线曲妥珠单抗联合治疗结果显示联合曲妥珠单抗比单独化疗获得更显著疗效。临床前资料表明曲妥珠单抗能提高紫杉醇的抗肿瘤活性Cobleigh MA,et al.H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）ER和PgR阴性/未知最终OS分析（ITT）中位随访50个月（0-70个月）福尔马林固定石蜡包埋的组织，可用于中心检测/25个未染色切片1或多个化疗方案治疗后复发的MBCJ Clin Oncol 2012;30:2585-2592.H0649g：中位随访12.8m-ORRCobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.IHC 3+亚组的总缓解率
7、IHC 2+亚组(18%vs.6%，P=0.06)H0649g：中位随访12.8m-TTP，TTF，OS1。Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.2。Smith IE.Anticancer Drugs.2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10100806040200051015202530OS(%)OS中位13.0个月时间(月)中位TTP：3.1 个月中位TTF：2.4 个月治疗有反应人群中位TTF：11个月中位反应持续时间：9.1 个月ITT人群中位OS 13个月IHC3+中位OS达 16.4 个月 2H0649g：曲妥珠
8、单抗单药治疗中度重度不良事件10%的患者(%)0204060轻度呼吸困难头疼腹泻咳嗽呕吐寒战恶心发热乏力疼痛Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.H0649g：曲妥珠单抗单药治疗Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.输液相关症状020406080100头痛呕吐恶心呼吸困难疼痛发热寒战症状不良事件发生率(%)首次输注后续输注H0649g：小结l在关键性多中心、开放性的曲妥珠单抗单药二/三线治疗的II期临床研究中，入组了222名HER2阳性MBC患者l曲妥珠单抗的起始剂量为4mg
9、/kg，之后2mg/kg，每周一次，直至PDl在已经接受过其他治疗的患者中总疗效仍达15%l缓解者中位TTF 11个月，这些患者既往化疗TTF 5.4个月l研究还显示：HER2表达越高疗效越显著，ORR达到18%，中位生存期16.4个月Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.Smith IE.Anticancer Drugs.2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10.目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西
10、他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）H0648g：曲妥珠单抗+CT研究设计与入组P(n=96)H+P(n=92)AC(n=138)H+AC(n=143)MBCHER2 IHC 2+/3+无
11、 CT 治疗MBC可评估疾病KPS 60%既往无蒽环类既往有蒽环类患者(n=469)CT=化疗;H=曲妥珠单抗;AC=阿霉素+环磷酰胺;P=紫杉醇Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.H0648g：曲妥珠单抗联合化疗l曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2过表达的转移性乳腺癌 既往未接受针对MBC的化疗 HER2 表达3+/2+可评估病灶 体力状态良好Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.辅助未用蒽环类：阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2和环磷酰胺600mg/m2既往接受过蒽环类辅助治
12、疗：紫杉醇175mg/m2 研究终点Slamon DJ,et al.N Engl J Med.2001;344:783-792l 主要研究终点：疾病进展时间（TTP）l 次要研究终点：缓解率、缓解持续时间、治疗失败时间以及截止到1999年10月的生存时间H0648g：曲妥珠单抗联合化疗基线特征Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.H0648g：增加曲妥珠单抗显著提高疗效/生存结果Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.化疗+H(N=235)化疗(N=234)A/EC+H(N=143)A/E
13、C(N=138)HP(N=92)P(N=96)中位TTP(月)7.44.67.86.16.93.0P值HR(95%CI)0.0010.51(0.41-0.63)0.0010.62(0.47-0.81)0.0010.38(0.27-0.53)中位TTF(月)6.94.57.25.65.82.9P值HR(95%CI)0.0010.58(0.47-0.70)0.0010.67(0.52-0.86)0.0010.46(0.33-0.63)中位OS(月)25.120.326.821.422.118.4 P值HR(95%CI)0.0460.80(0.64-1.00)0.160.82(0.61-1.09)0
14、.170.80(0.56-1.11)曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)*中位OS未达到(61%患者存活)两组间疗效无差异，DT组毒性更大阿那曲唑 1 mg qd既往抗HER2治疗(%)ORegan R,et al.帕妥珠单抗在中国尚未上市2013 ESMO Abstact 1932.主要研究终点：疾病进展时间（TTP）保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）68/55/47/66曲妥珠单抗42mg/kg iv,qw曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）HD(n=92)：中位31.ORegan R,et al.曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIR
15、G 007）曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，中位至疾病进展时间延长3个月曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）Marty M,et al.化疗+H(n=235)H0648g：曲妥珠单抗联合化疗显著延长PFSSlamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.0204060801000510152025化疗+H(n=235)化疗(n=234)时间(月)PFS(%)P0.001H0648g：曲妥珠单抗联合A/EC显著延长PFSSlamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.A/EC+H(n=143)A/EC
16、(n=138)时间(月)PFS(%)P0.0010204060801000510152025H0648g：曲妥珠单抗联合紫杉醇显著延长PFSSlamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.0204060801000510152025HP(n=92)P(n=96)时间(月)PFS(%)P0.001H0648g：联合曲妥珠单抗后显著改善缓解率和缓解时间化疗化疗+H(N=235)化疗化疗(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)CR（%）838482PR（%）432848383415ORR（%）503256
17、424117P值值0.0010.020.001中位缓解持续中位缓解持续(月月)9.16.19.16.710.54.5P值值0.0010.00530天(n=107)：中位21.推荐多西他赛治疗最少6个周期；曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）治疗HER2 阳性乳腺癌，TCH 和TH 方案的安全性均可接受CLEOPATRA总结曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（U
18、S Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）M77001：多西他赛 曲妥珠单抗的 II 期临床研究研究设计Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.HER2阳性MBC(IHC 3+和/或FISH+)n=188
19、多西他赛*100mg/m2 q3w x 6多西他赛100mg/m2 q3w x 6曲妥珠单抗4mg/kg起始剂量,2mg/kg/w直至PD+多西他赛组患者进展后可交叉接受曲妥珠单抗治疗2例患者未接受药物治疗n=92n=94M77001：研究终点l主要 总缓解率(ORR)l次要 安全性 疾病进展时间(TTP)治疗失败时间(TTF)缓解时间(DR)1年生存率 总生存(OS)Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.M77001：主要入组标准lHER2阳性(IHC 3+和/或 FISH+)MBC IHC 2+起初是允许的(1999.72000.8)l女
20、性l1870 岁lECOG PS2 l预计生存时间至少12 周lLVEF 50%l至少一个可测量病灶l骨髓、肝肾功能在正常范围l无化疗治疗MBCl无紫杉类治疗或抗HER治疗Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.M77001：基线特征Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.HD(n=92)D(n=94)中位年龄(岁)52(32-80)55(24-79)HER2状态 IHC 3+和/或FISH+/其他*89(97)/3(3)88(94)/6(6)激素受体状态(%)ER+和/或 PgR+38(41)
21、53(56)ECOG(中位，范围)0(0-4)0(0-2)转移(中位，范围)每位患者病灶数4(1-12)4(1-12)每位患者病灶部位数2(1-5)2(1-5)转移：肺/肝/骨/软组织/其他(%)40/49/34/48/6043/54/38/50/59既往治疗(%)化疗/蒽环类/内分泌/放疗71/64/44/6468/55/47/66*8例患者IHC 2+/FISH；1例患者IHC 0/1+/FISH未知(多西他赛单药组)M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著提高ORRMarty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.*ITT人群，影像学得到独立评估H
22、D(n=92)D(n=94)P值ORR（%）61340.0002CR（%）72PR（%）5432SD（%）2744PD（%）1215未评估（%）07M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛的ORR显著获益见于所有亚组Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.多西他赛更好曲妥珠单抗+多西他赛更好无差异全组可测量疾病与可测量疾病与IHC 3+/FISH阳性阳性既往无蒽环类既往无蒽环类既往蒽环类既往蒽环类50岁岁50岁岁无病间期无病间期2个转移器官部位个转移器官部位内脏内脏(肺或肝肺或肝)转移转移无内脏转移无内脏转移ER 和和/或或 PgR阳性阳性ER和和
23、PgR阴性阴性/未知未知ECOG PS 0ECOG PS 10.1110100M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长PFSRoche Data on file.*ITT人群，截止到12个月HD(n=92)：中位10.6个月D(n=94)：中位5.7 个月1.00.80.60.40.200369121518212427303336P=0.0001时间(月)PFSM77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长OSMarty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.0.00.20.40.60.81.005101520253035504045HD(n=92)：
24、中位31.2个月D(n=94)：中位22.7个月P=0.0325时间(月)OSMarty M,et al.J Clin Oncol.2005 Jul 1;23(19):4265-74.M77001：TTP，缓解持续时间HD(n=92)D(n=94)P值中位缓解持续(月)11.75.70.009中位TTP(月)11.76.10.0001Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.M77001：3/4级非血液毒性Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.3/4级不良事件(%)HD(n=92)D(n=94)
25、脱发106虚弱106恶心01腹泻52周围性水肿12感觉异常02呕吐32发烧11便秘20肌痛333/4级不良事件(%)HD(n=92)D(n=94)关节痛40皮疹10乏力33粘膜炎24红斑10厌食20头痛51流泪增加10鼻出血00M77001：3/4级血液毒性Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.3/4级不良事件发生率(%)HD(n=92)D(n=94)贫血11血小板减少00白细胞减少2015中性粒细胞减少3222发热性中性粒细胞减少/中性粒细胞减少脓毒症2317M77001：心脏安全性总结l入组时LVEF50%lLVEF下降 15%的发生比例
26、：研究组 17%vs.对照组 8%l联合治疗组出现2例症状性的充血性心功能衰竭l结果也显示治疗之前进行心功能评估和治疗中进行心功能监测的意义Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.LVEF=左室射血分数M77001：小结l曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性MBC患者优于多西他赛单药 显著延长OS 显著提高ORR、缓解持续时间、TTP、TTFl治疗前心功能评估和治疗中进行心功能监测有效降低心脏事件发生率Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.ER和PgR阴性/未知H0649g：曲妥珠单抗单
27、药治疗两组间疗效无差异，DT组毒性更大H0648g：曲妥珠单抗+CT研究设计与入组两组间疗效无差异，DT组毒性更大既往蒽环类/放疗/内分泌治疗(%)可交叉接受曲妥珠单抗治疗DT组的药物相关毒性更大BCIRG 007:OS曲妥珠单抗(2mg/kg/w)(n=285)OS(months)曲妥珠单抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗42mg/kg iv,qw多西他赛：75mg/m2,d1或d2M77001：3/4级非血液毒性治疗失败时间(TTF)曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）n=148 n=148曲妥珠单抗
28、+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM）l曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）
29、曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）HER2+FISHTH：q3w 8周期TCH：q3w 8周期N=263曲妥珠单抗：2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw多西他赛：75 mg/m2 卡铂：AUC=6mg/m/min多西他赛：100 mg/m26mg/kg q3w直至疾病进展曲妥珠单抗：2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw6mg/kg q3w直至疾病进展l主要终点：至疾病进展时间(TTP)l次要终点：缓解率、缓解时间和总生存期BCIRG 007研究研究Valero V,et al.J Clin Oncol.2011;29(2):149-
30、56TTP：至疾病进展时间PFS：无疾病进展时间：无疾病进展时间TCH组的无疾病进展时间与组的无疾病进展时间与TH组相似组相似Valero V,et al.J Clin Oncol.2011;29(2):149-56OS：总生存时间：总生存时间TCH组的总生存率与组的总生存率与TH组相似组相似Valero V,et al.J Clin Oncol.2011;29(2):149-56l客观缓解率：72%vs.72%，P=0.97THTCH左心室射血分数衰减15%患者比例5.5%6.7%充血性心力衰竭患者数（%）1（0.8%）0l治疗HER2扩增的转移性乳腺癌，TH与TCH均耐受性良好Valero
31、 V,et al.J Clin Oncol.2011;29(2):149-56l曲妥珠单抗联合紫杉类药物是曲妥珠单抗联合紫杉类药物是HER2 阳性转移性乳腺阳性转移性乳腺癌患者的一线选择癌患者的一线选择lTCH 和和TH 方案的疗效和安全性结果相似，均是治疗方案的疗效和安全性结果相似，均是治疗HER2 阳性转移性乳腺癌的高活性方案阳性转移性乳腺癌的高活性方案l治疗治疗HER2 阳性乳腺癌，阳性乳腺癌，TCH 和和TH 方案的安全性均方案的安全性均可接受可接受lTH 也是也是HER2阳性转移性乳腺癌患者的一种有效安全阳性转移性乳腺癌患者的一种有效安全的一线方案的一线方案目录l晚期注册研究H064
32、9g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）US Oncol
33、ogy 曲妥珠单抗联合紫杉醇/卡铂治疗HER2+MBC III 期临床研究设计l主要终点：ORRl次要终点：反应持续时间，PFS，OS N=196l局部进展性或转移性HER2 IHC2+/3+BC l没有接受过针对晚期乳腺癌的化疗紫杉醇(175mg/m2，q3w)+卡铂(AUC 6 q3w)+曲妥珠单抗(2mg/kg/w)紫杉醇(175mg/m2，q3w)+曲妥珠单抗(2mg/kg/wRRobert N,et al.J Clin Oncol.2006 Jun 20;24(18):2786-92.1998-20026个周期结束后曲妥珠单抗周疗至疾病进展III 期随机对照30.6*41.5*OS(
34、months)p=0.0311133652总反应率(%)p=0.5*10.7p-value not providedp=0.04Trastuzumab,paclitaxel andcarboplatin arm7.1无进展时间(months)持续反应时间(months)Trastuzumabplus paclitaxelarm临床终点 Median progression-free survival for patients with an immunohistochemistry(IHC)staining score of 3+;Overall survival for IHC 3+pati
35、ents.Robert N,et al.J Clin Oncol.2006 Jun 20;24(18):2786-92lMBC一线治疗的一线治疗的期多中心随机研究期多中心随机研究PCH：3周 vs 周疗 NCCTG983252Her 2+MBC紫杉醇：200 mg/m2 q3w卡铂：AUC 6 q 3w曲妥珠单抗：6 mg/kg/3wEvery 3 weeks for 8 cycles紫杉醇：80 mg/m2 d1，8，15卡铂：AUC 2 d1，8，15曲妥珠单抗：2 mg/kg/wEvery 4 weeks for 6 cycles曲妥珠单抗：6 mg/kg/3w 持续使用到疾病进展Per
36、ez EA,et al.Clin Breast Cancer.2005 Dec;6(5):425-32.PCH：3周 vs 周疗 NCCTG983252Perez EA,et al.Clin Breast Cancer.2005 Dec;6(5):425-32.US Oncology PCH vs PHl在PH的基础上加入卡铂能进一步改善HER2阳性MBC的ORR和PFS，ORR 达到52%，中位PFS为10.7个月lPCH周疗的2期研究也证实了PCH方案的有效性，同时周疗能进一步改善ORR到81%，PFS延长到14.7个月目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲
37、妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗：HERNATA
38、研究背景 l2011年JCO报道了34个月的随访数据；两组间疗效无差异，DT组毒性更大l2013ESMO更新到68个月的随访数据，公布了2年生存率VT/DT=73%/70.1%和5年生存率VT/DT=35%/40%Langkjer ST,et al.2013 ESMO Abstact 1932.主要终点：至进展时间(TTP)曲妥珠单抗剂量：负荷剂量8mg/kg,以后6mg/kg多西他赛 100mg/m2,d1+曲妥珠单抗,d1每三周一个周期N=143长春瑞滨 30-35mg/m2,d1,8+曲妥珠单抗,d1每三周一个周期N=141转移性或局部晚期乳腺癌 HER2阳性 既往无化疗/曲妥珠单抗DT
39、VTRAndersson M,et al.J Clin Oncol.2011 Jan 20;29(3):264-71DT和VT组的至进展时间无显著差异中位TTP中位OS中位至治疗失败时间2年生存率5年生存率VT14.9个月41.1个月8.3个月73%35%DT13.5个月38.1个月6.2个月70.1%40%p值0.960.740.0001OSTTFLangkjer ST,et al.2013 ESMO Abstact 1932.TTP0204060801000122436486072时间(月)VT(n=141)DT(n=142)0204060801000122436486072VT(n=13
40、8)DT(n=138)时间(月)0204060801000122436486072时间(月)VT(n=138)DT(n=138)DT组的药物相关毒性更大3/4级药物相关毒性发生率(%的患者)DT组VT组D vs.T毒性3级4级3级4级p 值白细胞下降25.215.112.38.70.001中性粒细胞减少性发热35.22.210.10.70.001感觉神经病变30.903.6050%H0648g：曲妥珠单抗联合化疗显著延长PFS*ITT人群，影像学得到独立评估曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）Slamon DJ,et al.BOLERO-3：依
41、维莫司联合曲妥珠单抗/长春瑞滨周疗治疗曲妥珠单抗耐药ABC的随机双盲安慰剂对照III期研究多柔比星累积剂量360mg/m2或其他蒽环类累积剂量相当于多柔比星累积剂量360mg/m2TCH组的无疾病进展时间与TH组相似TAnDEM：曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗HER2+/HR+MBCH三线治疗(n=243)总缓解率(CR/PR)曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）Slamon DJ,et al.第1周期：840 mg根据曾经是否使用拉帕替尼进行分层严重未控制的全身疾病(高血压、心血管、肺、代谢、溃疡、骨折)CHAT：HTX较HT显著延长PFS0.20.40.60.81.005101520253
42、035404550HTX(n=112)：中位17.9个月HT(n=110)：中位12.8个月PFS时间(月)HR=0.72595%CI=0.53-0.99P=0.0449Wardley AM,et al.J Clin Oncol 2009;28:976-983.CHAT：HTX较HT显著延长TTP0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX(n=112)：中位18.6个月HT(n=110)：中位13.6个月TTP时间(月)HR=0.70495%CI=0.51-0.97P=0.0328Wardley AM,et al.J Clin Oncol 2009;28:97
43、6-983.CHAT：安全性lHT组3/4级中性粒细胞减少发生率更多lHTX组3级手足综合征和腹泻发生率更高发生率(%)n=112 n=108n=112 n=109n=111 n=107n=107 n=100547738592212100806040200HTXHT嗜中性白血球减少白细胞减少贫血血小板减少症Wardley AM,et al.J Clin Oncol 2009;28:976-983.CHAT：小结lHT联合卡培他滨的三药方案一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效可行lHXT三药组的TTP和PFS均显著优于HT两药组lHT组3/4级中性粒细胞减少发生率更多，而3级手足综合征
44、和腹泻发生率在HTX组更高lHTX是HER2阳性LABC，MBC可选择的一线治疗方案Wardley AM,et al.J Clin Oncol 2009;28:976-983.目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单
45、抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）CLEOPATRA：曲妥珠单抗/多西他赛 帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性MBC的III期研究*曲妥珠单抗 8 mg/kg起始剂量 推荐多西他赛治疗最少6个周期；如出现不可耐受的毒性或疾病进展则允许6个周期的治疗 帕妥珠单抗840mg起始剂量既往未经治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌(N=808)曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w*+多西他赛 75-100 mg/m2 q3w+帕妥珠单抗 420 mg q3
46、w(n=402)曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w*+多西他赛 75-100 mg/m2 q3w+安慰剂 q3w(n=406)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素：地理区域 既往(新)辅助化疗 主要终点：PFS(独立评估)次要终点：PFS(研究者评估)、ORR、OS、安全性Baselga J,et al.N Eng J Med 2012;366:109-119.疗效分析里程碑PFS主要分析6.1个月HR 0.62（p0.0001）OS首次中期分析HR 0.64（p=0.005）2011年5月OS2次中期分析HR 0.66（p=0.0008）2012年5月2012年7月仍在接受安慰剂的
47、患者可交叉至帕妥珠单抗治疗OS最终分析2014年2月CLEOPATRA：研究治疗方案l帕妥珠单抗/安慰剂相当 第1周期：840 mg 第2周期及以后：420 mg 所有剂量静脉给药 q3wl曲妥珠单抗 8 mg/kg IV 起始 6 mg/kg IV q3wl多西他赛 75 mg/m2 IV q3w 如耐受则增加至100 mg/m2 3/4级毒性出现时减量Data on file,Genentech USA,Inc.,CA,USA andF Hoffmann-La Roche Ltd.,Basel,SwitzerlandCLEOPATRA：主要终点l主要 PFS(独立评估)安慰剂+曲妥珠单抗+
48、多西他赛帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛l次要 OS PFS(研究者评估)ORR与缓解持续时间 安全性 至症状进展时间(FACT TOI量表)评估生物标志物及其与临床结果的相关性Data on file,Genentech USA,Inc.,CA,USA andF Hoffmann-La Roche Ltd.,Basel,SwitzerlandCLEOPATRA：主要入组标准l性别不限l 18岁l组织学或细胞学确认为局部复发或转移性乳腺癌初始IV期患者可入组l福尔马林固定石蜡包埋的组织，可用于中心检测/25个未染色切片l中心确认的HER2阳性过表达乳腺癌HER2阳性IHC 3+FISH阳性l随
49、机42天内基线LVEF 50%(超声心动图或多门控采集扫描)lECOG PS 0/1l既往未接受抗肿瘤治疗或抗HER治疗，既往完成曲妥珠单抗治疗后无病间期 12个月除外l签署知情同意书Data on file,Genentech USA,Inc.,CA,USA andF Hoffmann-La Roche Ltd.,Basel,SwitzerlandCLEOPATRA：主要排除标准l既往接受针对MBC的抗肿瘤治疗 允许接受过1次内分泌治疗l完成全身治疗后(包括曲妥珠单抗)的无病间期360mg/m2或其他蒽环类累积剂量相当于多柔比星累积剂量360mg/m2l既往曲妥珠单抗治疗期间LVEF降低至3
50、级),n(%)11(2.8)5(1.2)LVEF降至30天(n=107)进展前或疾病进展30天以内停止H治疗(n=70)未知进展时间(n=8)研究期间无进展(n=36)2年一线患者的总生存率估计：58%Extra JM,et al.Oncologist 2010;15(8):799-809.H=曲妥珠单抗HERMINE：PD持续使用曲妥珠单抗显著延长OS*Extra JM,et al.Oncologist 2010;15(8):799-809.*从开始曲妥珠单抗治疗计算起；中位随访24.1个月首次进展后持续曲妥珠单抗治疗30天(n=107)：中位未达到进展前或进展后30天内停止曲妥珠单抗治疗(
