1、ISPE-无菌生产设施2018年3月目录目录概念法规、基本原则概念法规、基本原则工艺设备考虑因素工艺设备考虑因素建筑布局建筑布局采暖通风与采暖通风与HVAC系统系统电气设备电气设备公用工程系统公用工程系统123456控制和仪表控制和仪表7屏障和隔离技术屏障和隔离技术8一、概念、基本原则一、概念、基本原则范围：范围：制药工程基准指南系列，第二版，制药工程基准指南系列，第二版，2011年年9月。月。无菌生产施主要无菌生产施主要用于制药行业内用于制药行业内无菌药品生产设施的无菌药品生产设施的设计、建造、调试和确认设计、建造、调试和确认。它既。它既不是不是一个一个标准标准也不是也不是GMP法规法规。其
2、目的不是为了取代适用于此类设施的。其目的不是为了取代适用于此类设施的法律、规范、指南、标准或法规。法律、规范、指南、标准或法规。一、概念、基本原则一、概念、基本原则 无菌生产设施无菌生产设施囊括了原料药和制剂产品的无菌工艺和最囊括了原料药和制剂产品的无菌工艺和最终灭菌设施，主要用于非肠道给药药品。也适用于通过终灭菌设施，主要用于非肠道给药药品。也适用于通过传统化学方式或生物过程生产出的原料药进行的药品的传统化学方式或生物过程生产出的原料药进行的药品的生产。生产。无菌生产设施无菌生产设施关注商业规模的无菌药品生产。医药器械关注商业规模的无菌药品生产。医药器械不包括在内。其内容涵盖无菌原料药的设施
3、，但不涉及不包括在内。其内容涵盖无菌原料药的设施，但不涉及无菌原料药的工艺和设备。无菌原料药的工艺和设备。范围：范围：一、概念、基本原则一、概念、基本原则风险评估：风险评估：无菌产品需要严格控制微粒、微生物和内毒素等污染。无菌工艺无菌产品需要严格控制微粒、微生物和内毒素等污染。无菌工艺的目的是生成出无菌产品，最大程度减少或消除潜在的污染风险。的目的是生成出无菌产品，最大程度减少或消除潜在的污染风险。最终灭菌工艺的目标是在非无菌生产阶段控制和最大程度减少产最终灭菌工艺的目标是在非无菌生产阶段控制和最大程度减少产品的生物负荷，然后应用灭菌工艺，确保已灌装并密封的产品的品的生物负荷，然后应用灭菌工艺
4、，确保已灌装并密封的产品的质量。质量。不适合最终灭菌采用无菌工艺不适合最终灭菌采用无菌工艺-玻璃酸钠注射液（除菌过滤）玻璃酸钠注射液（除菌过滤）一、概念、基本原则一、概念、基本原则影响无菌产品生产设施设计的因素：影响无菌产品生产设施设计的因素：包装包装规模或产量的要求规模或产量的要求产品如何进出生产区域产品如何进出生产区域是否有亚批货或连续工艺（隧道灭菌）是否有亚批货或连续工艺（隧道灭菌）潜在的交叉污染，对敏感成分需要早期考虑潜在的交叉污染，对敏感成分需要早期考虑通过设计或其他控制方法降低风险通过设计或其他控制方法降低风险一、概念、基本原则一、概念、基本原则FDA在在21 世纪初发布的世纪初发
5、布的GMPs(参考文献参考文献5附录附录3）指出：）指出：应采用基于风险和科学的方法，以确保生产出高质量产品。无应采用基于风险和科学的方法，以确保生产出高质量产品。无菌生产需要特殊步骤来降低风险（特别是生物污染），应采用菌生产需要特殊步骤来降低风险（特别是生物污染），应采用合适的控制方法，尽量减少（或消除）微粒和微生物的侵入。合适的控制方法，尽量减少（或消除）微粒和微生物的侵入。ICHQ9附录附录.4中质量风险管理中质量风险管理“设施，设备和公用工程的质量设施，设备和公用工程的质量风险管理风险管理”u厂房设施厂房设施f设备的设计设备的设计u厂房设施的卫生厂房设施的卫生u厂房设施设备公用工程的确
6、认厂房设施设备公用工程的确认u设备的清洁和环境控制设备的清洁和环境控制u校验校验/预防维护预防维护u计算机系统和计算机控制设备计算机系统和计算机控制设备一、概念、基本原则一、概念、基本原则无菌生产无菌生产关键工艺关键工艺步骤：步骤：配料配料配制和无菌过虑配制和无菌过虑转运至冻干机转运至冻干机灌装和加塞（初级密封）灌装和加塞（初级密封）直接接触产品的容器和胶塞的准备，灭菌和除热原直接接触产品的容器和胶塞的准备，灭菌和除热原已灭菌设备和部件的储存和转运已灭菌设备和部件的储存和转运工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌一、概念、基本原则一、概念、基本原则产品污染
7、途径：产品污染途径：通过人员通过人员,物料或设备污染污染物料或设备污染污染,通过尘埃粒子污染。通过尘埃粒子污染。造成化学和生物污染的其它物质包括：造成化学和生物污染的其它物质包括：l 灰尘、污垢、毛屑灰尘、污垢、毛屑l 有毒物质有毒物质l 内毒素内毒素l 引发感染的物质生物试剂引发感染的物质生物试剂l 其他药品或药品组分的残留物其他药品或药品组分的残留物一、概念、基本原则一、概念、基本原则采取的措施包括：采取的措施包括：l 选择密闭工艺选择密闭工艺l 去除污染物来源去除污染物来源l 使用隔离技术使用隔离技术,严格控制人流和物流严格控制人流和物流l 设计和执行有效的清洁和灭菌程序设计和执行有效的
8、清洁和灭菌程序l 人员着装人员着装l 人员培训和生产环境控制人员培训和生产环境控制一、概念、基本原则一、概念、基本原则一、概念、基本原则一、概念、基本原则环境污染控制方法环境污染控制方法l常规的洁净室技术常规的洁净室技术l限制进出隔离系统限制进出隔离系统l隔离器隔离器一、概念、基本原则一、概念、基本原则限限 制制 性性 隔隔 离离 系系 统统一、概念、基本原则一、概念、基本原则生产无菌产品有两种工艺路线：生产无菌产品有两种工艺路线：1.无菌工艺无菌工艺2.最终灭菌工艺最终灭菌工艺无菌工艺与最终灭菌工艺，在以下方面无菌工艺与最终灭菌工艺，在以下方面有显著区别：有显著区别：厂房设施布局厂房设施布局
9、 环境的级别环境的级别 HVAC系统的设计系统的设计 随后的环境监控随后的环境监控一、概念、基本原则一、概念、基本原则ISPE建议的无菌灌装和最终灭菌产品的环境分饭，包括美国和欧盟法规的比较建议的无菌灌装和最终灭菌产品的环境分饭，包括美国和欧盟法规的比较一、概念、基本原则一、概念、基本原则限制性进入系统无菌生产举例限制性进入系统无菌生产举例暴露的产品和容器应使用单向流进行保护，在暴露的产品和容器应使用单向流进行保护，在7级背景下的局部动态级背景下的局部动态5级下级下进行操作，例如灌装点，已加塞的玻瓶转运至冻干机或从冻干机中运出，进行操作，例如灌装点，已加塞的玻瓶转运至冻干机或从冻干机中运出，A
10、PI 中间体的灌装等。为使洁净度中间体的灌装等。为使洁净度5级区域的隔离和保护符合要求，生产厂可将限级区域的隔离和保护符合要求，生产厂可将限制进出隔离系统周边环境提高到洁净度制进出隔离系统周边环境提高到洁净度6级，但这不是常规做法。应为级，但这不是常规做法。应为7级和级和5级的环境提供适当的原料，设备和公用设施，人员必须合理着装。通过空气级的环境提供适当的原料，设备和公用设施，人员必须合理着装。通过空气过滤，气流流向，合理的压差等控制环境条件。通过控制人员流动，物料进过滤，气流流向，合理的压差等控制环境条件。通过控制人员流动，物料进出，降低潜在的化学或生物污染风险。洁净室表面应易清洁，消毒和灭
11、菌，出，降低潜在的化学或生物污染风险。洁净室表面应易清洁，消毒和灭菌，无菌生产区及关键生产区表面要求更高。无菌生产区及关键生产区表面要求更高。一、概念、基本原则一、概念、基本原则采用隔离器防止产品的生物污染，将人员与采用隔离器防止产品的生物污染，将人员与操作环境完全隔离。隔离器的消毒灭菌通常操作环境完全隔离。隔离器的消毒灭菌通常采用自动化系统，如汽化过氧化氢（采用自动化系统，如汽化过氧化氢（VHP）等，人不得进入隔离器，物料通过等，人不得进入隔离器，物料通过 对对接通道或类似方法进入。隔离器放置的背景接通道或类似方法进入。隔离器放置的背景房间（周围环境）的空气质量要求比限制性房间（周围环境）的
12、空气质量要求比限制性进入系统低。隔离器安装的背景环境最低应进入系统低。隔离器安装的背景环境最低应为为8级。级。一、概念、基本原则一、概念、基本原则生产区域和生产区域和HVAC系统术语系统术语定义特殊工艺区域的分级的关键标准如：定义特殊工艺区域的分级的关键标准如：I.定义定义动态动态、静态静态或两种均定义的标准。或两种均定义的标准。2.精确定义精确定义静态静态的标准。的标准。3.微生物学分级标准微生物学分级标准4.非活性微粒标准非活性微粒标准由于由于FDA更新了无菌工艺指南，更新了无菌工艺指南，ISPE也对本指南进行更新，尽可能与也对本指南进行更新，尽可能与FDA使用的使用的专有名词一致，同时考
13、虑其他法规监管当局的要求。本指南中专有名词一致，同时考虑其他法规监管当局的要求。本指南中5级，级，6级，级，7级和级和8级是与级是与ISO5,6,7,8级一致的（动态），但是也包括了级一致的（动态），但是也包括了ISO 中没有的静态标准和微中没有的静态标准和微生物标准。表生物标准。表2.2和表和表5.1 汇总并比较了汇总并比较了FDA与欧盟标准专有名词的用法。与欧盟标准专有名词的用法。一、概念、基本原则一、概念、基本原则环境级别术语解释一、概念、基本原则一、概念、基本原则二二、工艺设备考量工艺设备考量一般的无菌制剂工艺步骤列表如下（不包括接触药物的设一般的无菌制剂工艺步骤列表如下（不包括接触药
14、物的设备部件的清洁和准备）：备部件的清洁和准备）：u 备料备料u 配制配制u 无菌过滤无菌过滤u 容器准备容器准备u 胶塞准备胶塞准备u 将组件和设备转移到无菌区将组件和设备转移到无菌区u 灌装和加塞灌装和加塞u 半加塞西林瓶和未轧盖的西林瓶在无菌区的转运半加塞西林瓶和未轧盖的西林瓶在无菌区的转运u 冻干（此步骤不适用于最终灭菌产品）冻干（此步骤不适用于最终灭菌产品）u 加盖和轧盖加盖和轧盖u 最终灭菌最终灭菌一般的无菌原料药的生产工艺步骤列表如下（不包括接触药物的设备一般的无菌原料药的生产工艺步骤列表如下（不包括接触药物的设备部件的清洁和准备）：部件的清洁和准备）：备料备料 配制配制 无菌过
15、滤无菌过滤 元菌加晶种元菌加晶种 重结晶重结晶 干燥干燥 粉碎和筛分粉碎和筛分 元菌混合元菌混合 容器准备（桶或一次性袋）容器准备（桶或一次性袋）胶塞密封盖准备胶塞密封盖准备 灌装和容器密封灌装和容器密封 容器密闭（加盖和轧盖）容器密闭（加盖和轧盖）取样和检验取样和检验 包装包装二二、工艺设备考量工艺设备考量灭菌后组件更换零件的无菌控制灭菌后组件更换零件的无菌控制双扉热力灭菌器双扉热力灭菌器灭菌器出口处设立灭菌器出口处设立5级的局部单向气流保护级的局部单向气流保护 物料与组件应采用双重包装后灭菌物料与组件应采用双重包装后灭菌 隧道，液体化学品，气相过氧化氢或电子束隧道，液体化学品，气相过氧化氢
16、或电子束二二、工艺设备考量工艺设备考量二二、工艺设备考量工艺设备考量设计一个配制区时，应考虑以下细节：设计一个配制区时，应考虑以下细节：操作者安全性：控制粉末处理时可能产生的粉尘，以防止交叉污操作者安全性：控制粉末处理时可能产生的粉尘，以防止交叉污染降低操作者的风险染降低操作者的风险 设计应确保生物活性物质不会排放到大气中设计应确保生物活性物质不会排放到大气中 配料区应易于清洁配料区应易于清洁 应建立制度以确保只有清洁的设备才可以被使用应建立制度以确保只有清洁的设备才可以被使用 若配制罐需要灭菌，其空气排放口应配备无菌级的空气过滤器若配制罐需要灭菌，其空气排放口应配备无菌级的空气过滤器二二、工
17、艺设备考量工艺设备考量除菌过虑是指溶液不能耐受加热处理灭菌时（即热不稳定溶液）所采取的一种除除菌过虑是指溶液不能耐受加热处理灭菌时（即热不稳定溶液）所采取的一种除菌方式。除菌过虑使料液中微生物负荷按照规定的标准降低，使其达到元菌状态。菌方式。除菌过虑使料液中微生物负荷按照规定的标准降低，使其达到元菌状态。除菌过虑对降低内毒素含量的效果有限，所以必须确保过滤前的溶液具有较低的除菌过虑对降低内毒素含量的效果有限，所以必须确保过滤前的溶液具有较低的生物负荷以最大限度地减少内毒素的形成。生物负荷以最大限度地减少内毒素的形成。无菌组装系统：无菌组装系统：此项技术不甚安全，常用于小规模操作。容器、管道管子
18、和系统此项技术不甚安全，常用于小规模操作。容器、管道管子和系统组件经过人工清洗或机器清洗（推荐），灭菌柜灭菌后，在组件经过人工清洗或机器清洗（推荐），灭菌柜灭菌后，在5级环境保护下采用全级环境保护下采用全无菌操作进行无菌组装。无菌操作进行无菌组装。在线蒸汽灭菌系统（在线蒸汽灭菌系统（SIP)：作为一项首选的安全性较高的技术，它常用于大规模：作为一项首选的安全性较高的技术，它常用于大规模操作中，容器及其相关系统推荐在线清洗和灭菌。容器、管道管子和系统组件经操作中，容器及其相关系统推荐在线清洗和灭菌。容器、管道管子和系统组件经过人工清洗或机器清洗（推荐），通常在过人工清洗或机器清洗（推荐），通常在
19、7级区组装，完成组装的系统再用清洁级区组装，完成组装的系统再用清洁纯蒸汽进行在线湿热灭菌。密闭系统也可选择在线清洗和在线灭菌。纯蒸汽进行在线湿热灭菌。密闭系统也可选择在线清洗和在线灭菌。当对除菌过滤系统进行选型和设计时，应考虑以下事项：当对除菌过滤系统进行选型和设计时，应考虑以下事项：l 只有当物料不能采用最终灭菌，并证实可采用过滤除菌时才选用除菌过只有当物料不能采用最终灭菌，并证实可采用过滤除菌时才选用除菌过i虑。虑。l 应核实除菌过滤器的相容性，以保证滤液即不会溶出过滤器中的化学物质，也不会降解滤膜。应核实除菌过滤器的相容性，以保证滤液即不会溶出过滤器中的化学物质，也不会降解滤膜。l 应确
20、保过滤器或系统组件既不吸附料液中的化学物质，也不释放污染物进入料液从而改变料应确保过滤器或系统组件既不吸附料液中的化学物质，也不释放污染物进入料液从而改变料 液组成。液组成。l 应考虑和验证最不利操作条件（例如最大批量，最长过滤时间，最高压差或最大流速）的影应考虑和验证最不利操作条件（例如最大批量，最长过滤时间，最高压差或最大流速）的影响。响。l 必须特别注意验证过滤器对特定产品溶液中微生物的拦截能力，过滤器的润湿程度和表面张必须特别注意验证过滤器对特定产品溶液中微生物的拦截能力，过滤器的润湿程度和表面张 力能显著影响除菌级过滤器的性能。力能显著影响除菌级过滤器的性能。l 过滤器使用前后均应采
21、用通过验证的完整性测试方法对滤膜的完整性及其在滤筒内的安装进过滤器使用前后均应采用通过验证的完整性测试方法对滤膜的完整性及其在滤筒内的安装进 行确认，最好是采用在位测试。工艺管道的安装应包含进行过滤器完整性测试必需的所有紧行确认，最好是采用在位测试。工艺管道的安装应包含进行过滤器完整性测试必需的所有紧 固件和连接件。固件和连接件。l 为了降低因过滤器完整性问题而造成灭菌失效的几率，除菌过为了降低因过滤器完整性问题而造成灭菌失效的几率，除菌过i虑可虑可串联安装两个无菌过滤器串联安装两个无菌过滤器（又称（又称冗余过滤冗余过滤）。）。l 由于生产容器及其相关管道系统的完整性和密封性是对除菌过由于生产
22、容器及其相关管道系统的完整性和密封性是对除菌过i虑的有效性和保持产品无菌状虑的有效性和保持产品无菌状 态的基本保证，因此应采用压力测试方法对完成组装的系统应从第一个除菌过滤器人口直至除态的基本保证，因此应采用压力测试方法对完成组装的系统应从第一个除菌过滤器人口直至除 菌生产系统的末端进行检测。菌生产系统的末端进行检测。l 当除菌生产系统和排水管路相连时，应设置隔离装置（包括阀门和空气阻断装置）以将倒灌当除菌生产系统和排水管路相连时，应设置隔离装置（包括阀门和空气阻断装置）以将倒灌 引起的系统污染风险降至最低。引起的系统污染风险降至最低。二二、工艺设备考量工艺设备考量容器准备包括空产品容器的清洗
23、灭菌和除热原（适用于注射用产容器准备包括空产品容器的清洗灭菌和除热原（适用于注射用产品），工艺应控制的四种污染形式如下：品），工艺应控制的四种污染形式如下：生物负荷生物负荷：活性微生物计数（菌落形成单位：活性微生物计数（菌落形成单位CFU）内毒素内毒素：由微生物生长和降解而产生的细胞壁物质的热源：由微生物生长和降解而产生的细胞壁物质的热源3.外来微粒外来微粒：固体颗粒物质，通常产生于容器生产、包装和储存过程（如玻璃碎片）：固体颗粒物质，通常产生于容器生产、包装和储存过程（如玻璃碎片）4.外来化学物质外来化学物质：如：过量的表面处理化学品：如：过量的表面处理化学品二二、工艺设备考量工艺设备考量无
24、菌灌装机的设计应包含以下技术特征：无菌灌装机的设计应包含以下技术特征：l 在可能的情况下，灌装机应位于在可能的情况下，灌装机应位于5级级RABS（限制进出隔离系统）或者隔离器中，（限制进出隔离系统）或者隔离器中，因为这样可以将无菌操作环境下操作者与产品、产品接触表面、容器、胶塞的因为这样可以将无菌操作环境下操作者与产品、产品接触表面、容器、胶塞的接触减到最小，接触减到最小，（关于无菌操作系统的详细要求见本指南第九章）（关于无菌操作系统的详细要求见本指南第九章）l 接触胶塞的表面应采用不锈钢，接触面的设计和表面抛光应适当，以防止产品、接触胶塞的表面应采用不锈钢，接触面的设计和表面抛光应适当，以防
25、止产品、容器和胶塞的生物污染。容器和胶塞的生物污染。l 机器的设计应易于清洁，没有积累化学或生物污染的裂缝或死角的可能。应尽机器的设计应易于清洁，没有积累化学或生物污染的裂缝或死角的可能。应尽可能避免使用螺纹接头。可能避免使用螺纹接头。l 设备应满足产品容器灌装的精度要求。设备应满足产品容器灌装的精度要求。l 接触产品和接触产品和l胶塞的部件（以及在关键区域的其它设备部件）应能承受反复的清胶塞的部件（以及在关键区域的其它设备部件）应能承受反复的清洁和灭菌。洁和灭菌。l 运动部件应有密闭外壳以防止暴露在无菌环境中。应尽量减少润滑剂的使用，运动部件应有密闭外壳以防止暴露在无菌环境中。应尽量减少润滑
26、剂的使用，润滑剂应在无菌区外使用，并且是制药行业允许使用的。当不可避免的要在无润滑剂应在无菌区外使用，并且是制药行业允许使用的。当不可避免的要在无菌区使用润滑剂时，必须采用无菌或者通过适当的处理而达到无菌状态。（如菌区使用润滑剂时，必须采用无菌或者通过适当的处理而达到无菌状态。（如伽马射线照射）伽马射线照射）二二、工艺设备考量工艺设备考量l 设备的设计应方便改变批量，清洁和灭菌设备的设计应方便改变批量，清洁和灭菌l 设备的设计应能够在进行中间品取样时不干扰生产线操作。设备的设计应能够在进行中间品取样时不干扰生产线操作。l 关键区域的设计应有助于实现最佳单向流模式关键区域的设计应有助于实现最佳单
27、向流模式l 灌装机灌装机RABS（限制进出隔离系统）的门和机器周围防护装置的设计应能在打开和关闭时（限制进出隔离系统）的门和机器周围防护装置的设计应能在打开和关闭时减少粒子进入的风险减少粒子进入的风险l 设备的安装方式应允许从灌装区外对其进行日常的处理和保养设备的安装方式应允许从灌装区外对其进行日常的处理和保养l 人机工程学人机工程学l 理想的设备设计应该使所有接触产品的部件在装配后能够在位灭菌，但因为目前技术的限理想的设备设计应该使所有接触产品的部件在装配后能够在位灭菌，但因为目前技术的限制，不能够进行在位灭菌时（例如粉末灌装机），设备设计应该尽量减少灭菌后的装配操作制，不能够进行在位灭菌时
28、（例如粉末灌装机），设备设计应该尽量减少灭菌后的装配操作和人工接触无菌表面（包括采用无菌手套接触）。和人工接触无菌表面（包括采用无菌手套接触）。l 在灌装机装配和灌装过程中，应限制操作者对灌装机操作环境的干扰，最好使用手套箱操在灌装机装配和灌装过程中，应限制操作者对灌装机操作环境的干扰，最好使用手套箱操l 作。作。l 辅助系统可能是颗粒污染源，例如，西林瓶灌装机中的胶塞斗的设计应能防止颗粒污染。辅助系统可能是颗粒污染源，例如，西林瓶灌装机中的胶塞斗的设计应能防止颗粒污染。l 胶塞盘和传送斜槽不能实现在位灭菌，应该易于拆卸以便高压灭菌。胶塞盘和传送斜槽不能实现在位灭菌，应该易于拆卸以便高压灭菌。
29、l 灌装机的屏障围护结构的设计应允许灭菌部件传人或传出灌装机，并保持灌装机内灌装机的屏障围护结构的设计应允许灭菌部件传人或传出灌装机，并保持灌装机内ISO 5级环境的连续性。级环境的连续性。l 半加塞后去半加塞后去i东干的西林瓶应在东干的西林瓶应在5级单向气流的保护下，采用传送带或转运小车送入冻干机级单向气流的保护下，采用传送带或转运小车送入冻干机内。内。二二、工艺设备考量工艺设备考量吹灌封（吹灌封（BFS)a 通过挤压塑料颗粒制成瓶坯通过挤压塑料颗粒制成瓶坯b 在模具中吹制成瓶在模具中吹制成瓶c 灌装产品灌装产品d 瓶封口瓶封口e 出瓶并检查完整性（灯检）出瓶并检查完整性（灯检）二二、工艺设
30、备考量工艺设备考量吹灌封工艺优点如下：吹灌封工艺优点如下：l 相比传统的向预成型容器中灌装，该工艺中产品容器暴露在环境中的时间极短l 容器的设计更加自由，例如可制备带胶塞、以便多次使用的产品容器l 最大限度减少操作人员干扰l 保持灌装区域周围是带有屏障保护的的元菌环境吹灌封工艺缺点如下：吹灌封工艺缺点如下：l 生产速度低于高速玻璃西林瓶灌装机。l 该工艺相对复杂，因而可能更加适合大批量生产操作二二、工艺设备考量工艺设备考量采用吹灌封机应考虑以下细节采用吹灌封机应考虑以下细节：灌装间的排风应该能够处理灌装机产生的颗粒和挤出机产生的热负荷。可灌装间的排风应该能够处理灌装机产生的颗粒和挤出机产生的热
31、负荷。可以将灌装间划分为灰区、白区。以将灌装间划分为灰区、白区。应评估挤出工艺在减小生物负荷或者内毒素含量的有效性，通常权威机构应评估挤出工艺在减小生物负荷或者内毒素含量的有效性，通常权威机构认可的减少量为三个对数单位（认可的减少量为三个对数单位（3-log)最适合连续生产工艺，即连续不断地的进行分批灌装最适合连续生产工艺，即连续不断地的进行分批灌装 任何人工干预对无菌操作的无菌性可能产生重大风险，在人工干预后应彻任何人工干预对无菌操作的无菌性可能产生重大风险，在人工干预后应彻底检查然后决定是否继续生产底检查然后决定是否继续生产 由于灌装的时间比普通的灌装机生产时间更长，因此要注意确保上游工艺
32、由于灌装的时间比普通的灌装机生产时间更长，因此要注意确保上游工艺不利于微生物生长不利于微生物生长二二、工艺设备考量工艺设备考量 手工灯检：重点考虑的因素包括光线和灯检区域的背景，操作者的培训以及操作者的人机工程学。应当手工灯检：重点考虑的因素包括光线和灯检区域的背景，操作者的培训以及操作者的人机工程学。应当减少分散操作者注意力的事物。减少分散操作者注意力的事物。（人员视力的要求与工作时间限制，（人员视力的要求与工作时间限制，GMP规定视力必须达到规定视力必须达到4.9以上）。以上）。半自动灯检机：半自动灯检机内有检查区域，产品送至该区域并保持旋转，同时操作者对产品进行检查。半自动灯检机：半自动
33、灯检机内有检查区域，产品送至该区域并保持旋转，同时操作者对产品进行检查。操作者标记不合格产品，然后该产品被人工或者机器剔除。需要重点考虑的因素包括光线、产品角度、操作者标记不合格产品，然后该产品被人工或者机器剔除。需要重点考虑的因素包括光线、产品角度、镜子的角度以及检查区域的背景。检查区域按照能放大瑕疵的方式设置。其他的重要因素包括操作者的镜子的角度以及检查区域的背景。检查区域按照能放大瑕疵的方式设置。其他的重要因素包括操作者的培训、检查速度、瓶旋转速度以及操作者的人机工程学。机器的不合格品剔除功能应定期进行测试。培训、检查速度、瓶旋转速度以及操作者的人机工程学。机器的不合格品剔除功能应定期进
34、行测试。全自动灯检机：全自动灯检机包含有一个或者多个照相工位，对每个产品容器拍摄一张或者多张相片，全自动灯检机：全自动灯检机包含有一个或者多个照相工位，对每个产品容器拍摄一张或者多张相片，然后采用计算机进行偏差分析。需重点考虑的因素包括光线、镜子以及产品的背景。其他的重要因素包然后采用计算机进行偏差分析。需重点考虑的因素包括光线、镜子以及产品的背景。其他的重要因素包括产品的输送和旋转，不合格品剔除系统和检验能力。在设定缺陷的界限和进行验证时，规定各项产品括产品的输送和旋转，不合格品剔除系统和检验能力。在设定缺陷的界限和进行验证时，规定各项产品缺陷和产品合格标准非常重要。规定的缺陷应该尽可能多的
35、包括各种缺陷类型，并且要关注关键缺陷。缺陷和产品合格标准非常重要。规定的缺陷应该尽可能多的包括各种缺陷类型，并且要关注关键缺陷。优先关注在生产中出现的缺陷。如果产品存在最终灯检的挑战因素（例如琉泊色玻璃，容器不透明，产优先关注在生产中出现的缺陷。如果产品存在最终灯检的挑战因素（例如琉泊色玻璃，容器不透明，产品为冻干粉或者悬浮液）则需要增加额外的自动或者是手动检验操作。品为冻干粉或者悬浮液）则需要增加额外的自动或者是手动检验操作。二二、工艺设备考量工艺设备考量检漏的方法应具备适当的灵敏度，常用的检漏的方法包括真空法、染检漏的方法应具备适当的灵敏度，常用的检漏的方法包括真空法、染色挑战试验和针孔检
36、测：色挑战试验和针孔检测：u 真空法：将容器放在一个腔体内，并对腔体抽真空。如果容器有泄漏，腔体内压力会上升。这种方法在检查少量液体泄漏时可能存在问题，但已有基于相同的原理的改进方法，可以用于检测液体泄漏。u 染色挑战试验：将成品加压置于染色溶液中一段时间。然后清洗容器外壁，再检查是否有色水渗入产品中。由于这种方法处理过程很长同时它是一个破坏性试验，因而在正常生产过程中是不可行的。但是提供了一个手段去证明其他检漏设备的正确功能。u 针孔检测仪高压检测：这是一种相对来说快速又经济有效的检测针孔和裂痕的方法。要注意这种方法在检测的产品检查面较大，和液体中含有气泡或者气体间隙时有困难。这种方法可能不
37、适合低电导率产品。u 压缩空气：容器被放置在超压环境中，同时测量压力的衰减。如果容器泄漏，压力将衰减。这种方法不适合软包装容器。u 顶部空间分析：这是一种迅速，元破坏性，经济有效的方法，它利用激光吸收光谱法检测氧气含量。这些系统仅限于容器内充氮气保护或者抽真空的产品。二二、工艺设备考量工艺设备考量无菌产品的包装是对已经密封的内包装容器进行外包装操作。在生产线外包装无菌产品的包装是对已经密封的内包装容器进行外包装操作。在生产线外包装还包括检验和贴标签。这一阶段中，产品的生物污染不作为主要风险进行考还包括检验和贴标签。这一阶段中，产品的生物污染不作为主要风险进行考虑。虑。从从GMP（药品生产质量管
38、理规范）的角度来看，主要应考虑的问题包括：（药品生产质量管理规范）的角度来看，主要应考虑的问题包括：l 包装操作不应破坏或改变产品本身及其内包装。包装操作不应破坏或改变产品本身及其内包装。l 内包装产品存在相互混淆的风险，特别是当内包装产品未被做标记或贴标签内包装产品存在相互混淆的风险，特别是当内包装产品未被做标记或贴标签的情况下。的情况下。l 在最终包装之前，产品内包装、包装材料、标签等部位应作出相应的标识。在最终包装之前，产品内包装、包装材料、标签等部位应作出相应的标识。在包装上应正确在包装上应正确l 而清晰地印有各类信息，如批号、有效日期等。而清晰地印有各类信息，如批号、有效日期等。l
39、正确地完成最终包装正确地完成最终包装二二、工艺设备考量工艺设备考量接触部件的清洗接触部件的清洗当对器具灭菌柜进行确认时，需要验证以下几点：u 进入灭菌柜的蒸汽品质u 灭菌周期的合理设计u 温度分布u 定位u 最小负荷与最大负荷u 最不利工况，特别是难于灭菌的部件二二、工艺设备考量工艺设备考量蒸汽灭菌与消毒蒸汽灭菌与消毒位于无菌区的设备采用在位灭菌系统进行灭菌时，应将蒸汽引人洁净室，并用管道位于无菌区的设备采用在位灭菌系统进行灭菌时，应将蒸汽引人洁净室，并用管道将剩余蒸汽及蒸汽冷凝水排出。将剩余蒸汽及蒸汽冷凝水排出。化学灭菌和消毒：化学灭菌和消毒：使用熏蒸（如气态过氧化氢）为房间或设备表面进行去
40、污染时应考虑到如下方面：使用熏蒸（如气态过氧化氢）为房间或设备表面进行去污染时应考虑到如下方面：为提高消毒效率，消毒剂必须能够直接与目标表面接触，有些消毒剂是对环境为提高消毒效率，消毒剂必须能够直接与目标表面接触，有些消毒剂是对环境有浴在危害的物质，需要对其残留进行监测。有浴在危害的物质，需要对其残留进行监测。熏蒸系统应考虑到以下方面：熏蒸系统应考虑到以下方面：u供应管连接供应管连接u分散方法分散方法u回风和排风系统回风和排风系统u熏蒸剂的充分分散和维持所需的浓度熏蒸剂的充分分散和维持所需的浓度u安全系统安全系统u房间的完整性房间的完整性u构建材料构建材料二二、工艺设备考量工艺设备考量三三、建
41、筑和布局建筑和布局开放生产的周围环境的设计应当有措施可以避免或减轻环境对产品的污染：开放生产的周围环境的设计应当有措施可以避免或减轻环境对产品的污染：要求通过房间的洁净级别、区域划分和监测来保护产品，其中空调系统的性能尤要求通过房间的洁净级别、区域划分和监测来保护产品，其中空调系统的性能尤为关键。为关键。人员更衣区域和物料气锁区域提供从低级别区域到更高级别洁净区域的过渡区域。人员更衣区域和物料气锁区域提供从低级别区域到更高级别洁净区域的过渡区域。洁净级别越高，在不同的洁净区域之间过渡也越多。洁净级别越高，在不同的洁净区域之间过渡也越多。房间清洁水平应足够可以去除上一次开放工艺遗留下来的潜在化学
42、或生物污染。房间清洁水平应足够可以去除上一次开放工艺遗留下来的潜在化学或生物污染。房间的建筑装修和细节要求应是产品保护的一个因素。包括墙角，墙，吊顶交接房间的建筑装修和细节要求应是产品保护的一个因素。包括墙角，墙，吊顶交接处应有利于房间清沽，以保护产品不受残留的化学或生物污染。处应有利于房间清沽，以保护产品不受残留的化学或生物污染。“嵌入式处理嵌入式处理”是指避免房间的水平表面和不易于清洁的区域，这样更有利于房间是指避免房间的水平表面和不易于清洁的区域，这样更有利于房间清洁。清洁。物料、工艺、人员、废弃物和设备的经过路径被称为物料、工艺、人员、废弃物和设备的经过路径被称为“流流”。开放工艺设施
43、的设计。开放工艺设施的设计应确保这些应确保这些“流流”不能使可能污染产品的残留污染物扩散。不能使可能污染产品的残留污染物扩散。传统的开放系统元菌工艺系统例子包括：传统的开放系统元菌工艺系统例子包括：暴露于房间环境的开放系统无菌灌装，其处于单向气流保护下，并带有传统的限暴露于房间环境的开放系统无菌灌装，其处于单向气流保护下，并带有传统的限制隔离。制隔离。暴露于房间环境的开放式、无过滤（除尘）但带有传统限制隔离的称量配料系统。暴露于房间环境的开放式、无过滤（除尘）但带有传统限制隔离的称量配料系统。三三、建筑和布局建筑和布局应用隔离器技术的开放系统无菌工艺应用隔离器技术的开放系统无菌工艺u 房间洁净
44、级别、区域划分和监视房间洁净级别、区域划分和监视的要求可以降低至一定程度，空调系统可不再认为是关键的要求可以降低至一定程度，空调系统可不再认为是关键因素。因素。u 作为密闭工艺以及房间级别降低的回报，更衣水平的要求也降低了。作为密闭工艺以及房间级别降低的回报，更衣水平的要求也降低了。u 人员更衣区域和物料气锁区域的数量也相应减少。人员更衣区域和物料气锁区域的数量也相应减少。u 房间清洁水平或程度也降低了。隔离器系统下的产品保护将不再包括对房间墙壁的消毒。房间清洁水平或程度也降低了。隔离器系统下的产品保护将不再包括对房间墙壁的消毒。u 房间装修和细节要求也得到降低。地板、墙和吊顶交接处的弧角不再
45、作要求。弧角利于房间房间装修和细节要求也得到降低。地板、墙和吊顶交接处的弧角不再作要求。弧角利于房间 清洁，可作为清洁，可作为“开放开放”工艺下产品保护的一个因素，而隔离器保护下的开放工艺则不然。工艺下产品保护的一个因素，而隔离器保护下的开放工艺则不然。u 不再需要嵌入式处理。不再需要嵌入式处理。u 注意：物料、工艺、人员、废弃物和设备的移动路径，以及这些路径的互相隔离不适用于真注意：物料、工艺、人员、废弃物和设备的移动路径，以及这些路径的互相隔离不适用于真正密闭的系统。密闭系统的产品储罐和密闭系统的废弃物容器可以相邻放置。密闭系统内的正密闭的系统。密闭系统的产品储罐和密闭系统的废弃物容器可以
46、相邻放置。密闭系统内的 物品不会被相邻的密闭系统污染。每个储罐的外表团应该清洁以防止残留物污染扩散。它们物品不会被相邻的密闭系统污染。每个储罐的外表团应该清洁以防止残留物污染扩散。它们 的移动路径和储存区域不需要相互隔离。的移动路径和储存区域不需要相互隔离。三三、建筑和布局建筑和布局灌装线示意图通过根据设施区域明细表的要求进行系统性的安排，将所有必须的建筑模通过根据设施区域明细表的要求进行系统性的安排，将所有必须的建筑模块组合在一起，最终形成概念性布局。这就需要将设备要求、人口和人、块组合在一起，最终形成概念性布局。这就需要将设备要求、人口和人、组件等的流动要求进行整合以进行有效的布局设计。组
47、件等的流动要求进行整合以进行有效的布局设计。三三、建筑和布局建筑和布局产品流、物料流和设备流应重视相关问题：产品流、物料流和设备流应重视相关问题：布局应当防止产品交叉污染、环境污染，并重视产品操作人员界面的暴露 开放工艺中应用单向流是防止交叉污染的一个途径 应采取措施避免双向流同时通过工艺用房之间的共同区域（如气锁），如采用视窗及协议、门互锁、指示灯、警报或者类似的手段等。也可以代之以设置相互分开的进出路径。生产或运行的废弃物被传出无菌区时不应该污染产品，既不能直接接触产品，也不能通过产品暴露的区域 应设置在制品存放区域 产品部件应合理流动以防止混淆三三、建筑和布局建筑和布局进入和处于洁净核心
48、区的人流应重视以下问题：进入和处于洁净核心区的人流应重视以下问题：u符合更衣区理念u为人员移动提供足够空间，并有明确的指引，应专门考虑疏散，以符合建筑和生命安全法规u符合GMP和HVAC区域的规范u除非通过可控的更衣区，否则禁止人员进出洁净区（非紧急情况下）u通过气锁、带有横越凳的脱衣区、穿洁净服区、时间延迟或其他警报及门互锁等的设计，来避免同时双向进出到各个单独空间u当产品有暴露在室内环境的潜在风险时，推荐采用单向人流。交叉污染的防止、员工的安全和卫生应得到确保。关注进入关键程度较低的区域时无菌衣可能受到的污染u法规特别关注或健康和安全方面需要专门控制的区域，应该考虑采用专门的门禁系统u应有
49、尽量减少对关键核心区干扰的相关规定三三、建筑和布局建筑和布局设施区域被分为五个常规功能区：设施区域被分为五个常规功能区：I.产品或组件的无菌生产区2 与上述区域直接相邻的区域，由物料人员气锁组成3.与无菌生产区紧密相关的准备区4.与以上区域直接相邻的区域，由物料气锁、人净更衣、次级包装以及其他相关区域（“药级”区域）组成5.一般辅助支持功能区域，包括仓储、办公、舒适性设施用房以及周转区。此类区域可要求更普通区工作服，除此之外无其它保护要求。三三、建筑和布局建筑和布局更衣室：更衣室：更衣室的设计应当符合更衣理念以及根据工艺操作要求确定的更衣更衣室的设计应当符合更衣理念以及根据工艺操作要求确定的更
50、衣制度。人员应根据符合逻辑的程序从普通工作服更衣区通过，再到洁净更衣区制度。人员应根据符合逻辑的程序从普通工作服更衣区通过，再到洁净更衣区或无菌更衣区。在进入包括或无菌更衣区。在进入包括RABS的开放系统无菌生产区时，更衣室应尽可能设的开放系统无菌生产区时，更衣室应尽可能设计为进出隔离的通道，以防止对干净衣服的化学或生物污染。洁净和无菌生产计为进出隔离的通道，以防止对干净衣服的化学或生物污染。洁净和无菌生产的更衣区可以顺序并独立布置，的更衣区可以顺序并独立布置，HVAC和人员流动应高度可控的。因此，更衣设和人员流动应高度可控的。因此，更衣设施将涵盖从医药级到施将涵盖从医药级到7级或者更高的级别
