1、1/6/20231自由基与疾病生物工程系畜牧兽医教研室陈继武1/6/20232 人从出生开始就为疾病、衰老与死亡而烦恼，寿命亦可由短短数天、数年而至百岁不等。生活中常可见部份年轻人已老态龙钟，毫无生气，但有些老年人则仍然生龙活虎。为何不同的人身体状况有如此大差异？原因：A、（内因）基因不同；B、（外因）接受环境毒素刺激不同1/6/20233 医学上已发现癌症或其它疾病，大都可从各人基因上找出端倪。即是否会得到癌症或其它疾病，先天上已有迹象可寻。每个人拥有的外表、个性、体质、肤色及智力等，皆由其基因所控制。不同的基因表现，即有不同的长相、个性及健康状况。一般而言，基因有两类，一种是良好的基因，另
2、一种是不良基因。拥有不良基因 者远比拥有优良基因者更易患病及老化。因不良基因更易受到刺激而发生突变。1/6/20234生活中常遇到的环境毒素有哪些？1.生物毒素：如蛇毒、蜂毒、霉菌毒素及水产物之毒素；2.工业化学品：如溶剂、染剂、氨气，多环类碳氢化合物；3.重金属：砷、铅、汞等；4.药物：如安非它命、尼古丁、古柯碱等；5.农药：杀虫剂、除草剂等；6.家用清洁剂；7.其它：抽烟，油烟等。1/6/20235 环境毒素经由外界而进入体内，进而刺激细胞、基因及其它成分，而造成各种疾病。许多环境毒素进入体内后，以自由基的型态出现，在体内引起各种疾病。1/6/20236自由基是什么自由基是什么?自由基19
3、56年美国哈曼教授发现长期曝晒阳光的渔夫通常比较短命，首先提出自由基的概念。大多数化学键由双电子形成。这种键断裂时有二种可能：一种是异裂反应，成键的两个电子分给两种分裂产物之一，生成物为离子。另一种是均裂反应，两个电子均分给两个产物，此过程中产生的分裂物称为自由基，在溶液中呈均一状态。自由基就是带有一个单独不成对的电子的原子、分子、或离子。自由基就是带有一个单独不成对的电子的原子、分子、或离子。A:B=A+B 如上述反应中的A和B，还有NO、NO2、I及Na等均具有未配对电子。1/6/20237自由基的化学特性 带有不成对电子的自由基生成后不稳定、性质较活泼、寿命短，具有抢夺其他物质的电子，使
4、自己原本不成对的电子变得成对(较稳定)的特性。而被抢走电子的物质也可能变得不稳定，可能再去抢夺其他物质的电子，于是产生一连串的连锁反应，造成这些被抢夺的物质遭到破坏。（人体的老化和疾病，极可能就是从这个时候开始的。尤其是近年来位居十大死亡原因之首的癌症，其罪魁祸首便是自由基。）在化学反应机理的研究中，发现自由基参与的反应占相当大比例。1/6/20238疾病的发生与自由基的产生有关 体内的化学物质碳水化合物、脂肪、蛋白质、酶、DNA、RNA、微量元素、荷尔蒙（即激素）、氨基酸等在体内都需要均衡存在，才可以维持固定的功能；一旦发生不均衡，这些物质在体内的代谢就不正常，久而久之就发生疾病。疾病大体可
5、分为微生物性和退化性疾病，而这两类疾病的发生和自由基的产生有关，尤其退化性疾病和自由基的关连更密切。1/6/20239自由基的来源生物体的自由基可通过下面几种方式产生。（一）放射线照射（一）放射线照射 直接作用：-射线具有高能粒子作用，-射线具有电磁波作用，生物体组织成分的分子激活或离子化，化学键被切生成自由基。（少量的）间接作用：放射线首先使生物体内水分解，产生反应活性非常高的自由基 如H和OH等，H和OH可产生多种效应如破坏机体各组织细胞等。生物体还被外部宇宙线、伦琴射线以及射线包围，因而组织易遭损伤，加快老化过程。1/6/202310自由基的来源（二）机体周围自由基前身物的转变二）机体周
6、围自由基前身物的转变 周围环境有各种自由基或产生自由基的多种物质存在，如较稳定的氮氧化合物NO、NO2自由基，在大气中还有汽车排出的碳化氢，空气烟雾中的氟利昂等经太阳紫外线照射及光分解产生多种碳的自由基及卤原子；大气中的臭氧也可能转变成过氧化物自由基。食物中某些成分如茶叶在空气中放置过久，自由基含量会升高，还有一些脂类含有自由基的前身物以及过氧化物、某些药物、激素和类固醇等经机体摄取后，在代谢过程中也容易产生自由基。1/6/202311自由基的来源（三）生物体内活性氧的生成（三）生物体内活性氧的生成 机体在代谢中不断产生的自由基，种类繁多，其中以活性氧最多。氧是生命的必需，但“氧也可能是生命杀
7、手”。通常人体吸进体内的氧气，有98%被正常利用，还有2%形成活性氧。自由基可能在人体的任何部位产生。例如线粒体是细胞内产生能量(进行氧化作用)的主要位置，也是产生自由基(过氧化物)的主要地点。1.氧自由基系统自然生成：氢过氧基、超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基、氧有机自由基、有机过氧基和单线态氧。2.氮自由基系统：主要是一氧化氮，在NO合成酶的作用下，精氨酸分解NONOS，大量存在与许多细胞中。1/6/202312自由基的来源（三）生物体内活性氧的生成（三）生物体内活性氧的生成 氧分在粒线体进行电子传递链产生能量的过程中，氧和氢质子反应，而被还原成为水分子。如果氧的还原性反应进行得不完全，则可
8、能会导致超氧自由基的生成，超氧自由基可由超氧化物歧化酶(SOD)，或者自发性反应而产生过氧化氢。过氧化氢还要再经过过氧化氢酶催化才能转变成水分子。过氧化氢如果遇到金属离子(如铁离子 或铜离子)催化，会产生更具活性的自由基叫做氢氧自由基(OH)。过氧化氢虽然不是自由基，但很活跃，容易产生氢氧自由基；因此把过氧化氢和超氧自由基、氢氧自由基三者合称为具有反应活性的氧自由基。1/6/202313自由基的致病机理伤害细胞的遗传因子DNA；引发DNA碱基的氢氧化，造成突变，引起细胞的恶性变形与死亡。破坏不饱和脂肪酸（亚油酸、亚麻酸及花生四烯酸），引发脂质过氧化作用；攻击花生四烯酸，产生脂质氢过氧化物。脂质
9、氢过氧化物会破坏细胞膜、核膜、粒线体膜等的保护功能，而且可以持续分解成具有毒性的醛类(丙二醛等)，毒害细胞。亦会增强自由基的连锁反应。破坏蛋白质分子；直接或间接阻断ATP的形成；1/6/202314自由基的致病机理氧化体内酶，干扰其活性；脂质过氧化造成细胞内钙离子失去平衡，钙离子逐渐堆积于细胞内，影响酶的活性。过多的钙离子，可能导致细胞死亡。刺激单核白细胞及巨噬细胞的不正常反应，释放发炎原，造成炎症；耗竭细胞内具抗氧化作用的硫醇化合物GSH；刺激细胞核因子的活化，细胞核因子进入细胞核内与DNA结合且活化，产生引起发炎的蛋白质，触动一连串的发炎反应。1/6/202315自由基是体内的敌人，是危险
10、又必须的朋友 一般情况下，生命活动是离不开自由基活动的。身体每时每刻都在燃烧着能量，而负责传递能量的就是自由基；自由基还参与免疫和细胞信号传导过程。机体在代谢中不断地产生自由基，在酶催化的电子转移及氧化还原反应中，有许多自由基中间体参与；某些药物在体内以自由基中间体的活性形式发挥作用；在光化学反应及放射中多以自由基发挥作用。当这些帮助能量转换的自由基被封闭在细胞里不能乱跑乱窜时，它们对生命是无害的。但如果自由基的活动失去控制，超过一定的量，生命的正常秩序就会被破坏，疾病可能就会随之而来。1/6/202316自由基是体内的敌人，是危险又必须的朋友 自由基的杀伤力极大，然而，并不是所有的自由基都是
11、有害的并不是所有的自由基都是有害的。例如：超氧阴离子自由基、在牙周组织内即可当作一种杀菌剂；当牙周组织受到细菌入侵时，免疫系统会通知吞噬细胞(包括多形核白血球、巨噬细胞、嗜伊性红血球和淋巴细胞)准备应敌，于是吞噬细胞由相关酶的催化，产生超氧阴离子自由基，作为清除细菌与受感染细胞的利器。一氧化氮(NO)是人体自行产生、具有许多功能、且相当重要的物质。体内具备一定量的自由基具有预防、抵御疾病的功能体内具备一定量的自由基具有预防、抵御疾病的功能。1/6/202317自由基与疾病自由基与疾病（一（一)自由基与衰老自由基与衰老英国Harman于1956年率先提出自由基与机体衰老和疾病有关 1、生命大分子
12、的交联聚合和脂褐素的累积。自由基作用于脂质过氧化反应，氧化终产物丙二醛等引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合；脂褐素不溶于水故不易被排除，在细胞内大量堆积，在皮肤细胞堆积，即形成老年斑（外表象征）：而皮肤细胞的堆积，则会出现记忆减退或智力障碍，甚至出现老年痴呆症。胶原蛋白的交联聚合，会使胶原蛋白溶解性下降、弹性降低及水合能力减退，导致老年皮肤失去张力而皱纹增多以及老年骨质再生能力减弱等。脂质的过氧化导致眼球晶状体出现视网膜模糊等病变，诱发出现老年性视力障碍(如眼花、白内障等)。皮肤衰老，出现皱纹，脂褐素的堆积使皮肤细胞免疫力的下降导致皮肤肿瘤易感性增强。1/6/202318（一（一)自由基与
13、衰老自由基与衰老2、器官组织细胞的破坏与减少 器官组织细胞的破坏与减少，是机体衰老的症状之一。例如神经细胞数量的明显减少，是引起老年人感觉与记忆力下降、动作迟钝及智力障碍的又一重要原因。器官组织细胞破坏或减少主要是由于基因突变改变了遗传信息的传递，导致蛋白质与酶的合成错误以及酶活性的降低，造成了器官组织细胞的老化与死亡。自由基通过对脂质的侵袭加速了细胞的衰老进程。1/6/202319（一（一)自由基与衰老自由基与衰老3、免疫功能的降低 自由基作用于免疫系统，或作用于淋巴细胞使其受损，引起老年人细胞免疫与体液免疫功能减弱，并使免疫识别力下降出现自身免疫性疾病。所谓自身免疫性疾病自身免疫性疾病，就
14、是免疫系统不仅攻击病原体和异常细胞，同时也侵犯了自身正常的健康组织，将自身组织当作外来异物来攻击。如弥散性硬皮病、溃疡性结肠炎、局部性回肠炎之类的自身免疫性疾病。研究表明，自身免疫病的病变过程与自由基有很大的关系。1/6/202320(二)自由基与癌症 不少致癌物必须在体内经过代谢活化形成自由基并攻击DNA才能致癌，而许多抗癌剂也是通过自由基形成去杀死癌细胞。一个正常细胞发生癌变必须经历诱发和促进两个阶段。自然界中的促诱剂种类繁多，巴豆脂、巴豆油，香烟烟雾凝聚物、未燃烧烟草提取物、十二烷基磺酸钠及吐温60之类表面活性剂、脂肪酸甲酯、酚类和直链烷烃类等等。诱发阶段与自由基关系密切。自由基作用于脂
15、质产生的过氧化产物既能致癌又能致突变。促癌阶段也与自由基有关，促癌能力与其产生自由基的能力相平行。在化疗过程中，由于药物的毒性导致细胞内产生大量的自由基往往会引起骨髓损伤、白血球减少，致使化疗减慢、药量减少或被迫停止化疗。1/6/202321(三)自由基与糖尿病 正常情况下，胰脏中的细胞会分泌胰岛素,帮助血液中的葡萄糖进入细胞中,转换成组织运作所需要的能量,或将多余的糖分储藏在肝,肌肉或脂肪细胞中。一旦细胞被自由基氧化，并受自由基攻击积累到一定量时，细胞即失去分泌胰岛素的能力形成糖尿病。同时，自由基能促进四氧嘧啶诱发胰岛素依赖型糖尿病。1/6/202322(四)自由基与肺气肿 肺气肿的特点是细
16、支气管和肺泡管被破坏、肺泡间隔面积缩小以及血液与肺之间气体交换量减少等，这些病变起因于肺巨噬细胞受到自由基侵袭，释放了蛋白水解酶类(如弹性蛋白酶)而导致对肺组织的损伤破坏。吸烟很容易引起肺气肿，原因在于香烟烟雾诱导肺部巨噬细胞的集聚与激活，吸烟者肺支气管肺泡洗出液中的嗜中性白细胞内水解蛋白酶活性高于不吸烟者。1/6/202323(五)自由基与眼病 老年性眼睛衰老(特别是白内障)与自由基反应有关。研究表明，老年人由于全身机体的衰老使得眼球晶状中自由基清除剂的含量与活性降低，导致对自由基侵害的抵御能力下降。事实表明，白内障的起因和发展与自由基对视网膜的损伤导致晶状体组织的破坏有关。角膜受自由基侵袭
17、引起内皮细胞破裂，细胞通透性功能出现障碍，引起角膜水肿。自由基会对眼晶状体产生直接的损伤破坏。1/6/202324(六)自由基与炎症 关于机体发炎的机理，有人认为局部氧量过少或某些外来物质(包括病原菌和能量)引起溶酶体酶的释放而造成细胞死亡，这些白细胞由于特殊代谢剌激物的作用而激活。自由基一方面破坏病原茵和病变细胞，另一方面又进攻白细胞本身造成其大量死亡，结果引起溶酶体酶的大量释放而进一步杀伤或杀死组织细胞，造成骨、软骨的破坏而导致炎症和关节炎。有科学家认为自由基诱发关节炎的原因在于导致了透明质酸的降解，因为透明质酸是高粘度关节润滑液的主要成分。1/6/202325(七)自由基与其他疾病 自由
18、基攻击动脉血管壁和血清中的不饱和脂肪酸使之发生氧化反应而生成过氧化脂质：后者能刺激动脉壁增加粥样硬化的趋势。动脉硬化的程度与硬化斑中脂质过氧化程度呈正相关。粥样硬化症随年龄增大而增多，与老年人动脉壁不饱和脂肪酸含量高、血清中Fe2和 Cu2含量高有直接的关系。过氧化物丙二醛促使弹性蛋白发生交联，破坏了其正常的结构与功能，其应有的弹性与水结合能力丧失，最终产生了动脉硬化症，并进一步诱发冠心病等其他心血管疾病。1/6/202326(七)自由基与其他疾病 大骨节病和克山病是两种分布在我国东北到西南地区的呈断带状的低硒地带的地方性疾病。前者表现为骨髓损伤、短脚畸形、身体矮小和丧夫劳动力等症状，后者表现
19、为心肌坏死、心功能出现障碍等症状。两种疾病与体内自由基反应有密切关系。自由基破坏脑部细胞,使和运动有关的神经传导物质多巴胺缺乏,从而造成手部不自主颤抖,肌肉麻痹、动作迟缓等临床症状。（帕金森病）1/6/202327自由基的清除系统健康健康年青年青生病生病老化老化自由基自由基抗自由基抗自由基1/6/202328自由基的清除系统 自由基的伤害尽管可怕，不过也不必过分惊慌，人体也富含许多保护身体的抗氧化物，可以清除活性氧物种，并且修复遭氧化伤害的组织。身体内消除自由基的方式，可以分为酵素系统和非酵素系统两大途径(防御系统)。酵素防御系统非酵素防御系统1/6/202329自由基的清除系统酵素防御系统：
20、(a)超氧化物歧化酶(SOD)。SOD的主要功用是把两个超氧自由基合并变成过氧化氢。(b)过氧化氢酶。将刚才产生的过氧化氢分解变成水。(c)谷胱甘肽过氧化酶(GSH)。注：这一类酵素须要靠GSH来参与作用，把过氧化物消除。例如，从上述可以看出过氧化氢是经由SOD，将超氧自由基变成为过氧化氢，它是一个抗氧化的前锋，具有很强的活性，会引发产生更多的过氧化氢，过氧化氢如不消除，就会产生更多的自由基如氢氧自由基(OH)。所以，有一些健康食品标榜它的SOD力价是多么的强，这是一个不对的说法；假定SOD太多，会产生很多的过氧化氢，进而产生很多的氢氧自由基。何况SOD又是一种蛋白质，它进入胃肠内可能会被分解
21、。所以大家要小心，SOD有一定的活性，但不能太强。1/6/202330自由基的清除系统非酵素防御系统。身体内有很多蛋白质具有消除自由基的作用。如(a)运铁蛋白；(b)蓝胞浆素；(c)白蛋白；(d)乳铁蛋白。这类蛋白会将促发自由基的重金属抓住，它们被抓住，就不会引发自由基了。(e)尿酸；(f)维生素C；(g)维生素E；(h)谷胱甘肽(GSH)；(i)其它。如果能多提高抗自由基的防御系统，就可以减少自由基对细胞的伤害。1/6/202331自由基的清除系统 “超氧化物歧化酶”（SOD随着年龄的增长而减弱的，老年时达最低点。GSH由半胱胺酸、谷胺酸及甘胺酸组成的三肽，是人体最重要的抗氧化剂，凡自由基引
22、起的伤害，都能藉GSH加以防治，而缺乏GSH，也将引发一连串的氧化伤害。1/6/202332自由基的清除系统 很多厂商制造口服或注射的GSH，对细胞不大有用，因为细胞要自己进行合成才能利用。即要在细胞内重新将三种胺基酸(半胱胺酸、谷胺酸及甘胺酸)加以合成，其中之半胱 胺酸是限制因素，细胞内常常缺乏，但又不能直接提供半胱胺酸给细胞，因为它有毒性，也容易被氧化。一九七八年底，加拿大学者布诺斯(Dr.Bounous)把半胱胺酸用双肽的方式形成，蕴含在乳浆蛋白浓缩物内。（目前所知最好的保健食品，一种免疫调节剂，不是药物）1/6/202333抗氧化、清除自由基的食品1、蔬菜中的四季豆、青菜、芹菜、菠菜、
23、韭菜、葱、茄子、胡萝卜、西红柿、黄瓜、南瓜和土豆（富含SOD，延缓衰老）2、抗氧化剂有清除氧自由基的作用，常见的抗氧化剂有维生素C、E和-胡萝卜素，西红柿、草莓、柑桔、山楂等中含有维生素C最多，而甘薯、胡萝卜和多叶绿色蔬菜富含-胡萝卜素。3、茶叶中的茶多酚有强大的抗氧自由基损伤组织的功能。4、微量元素硒的抗氧化能力比维生素类高500倍，含硒丰富的食物有玉米、熟毛豆、大蒜、海带、洋葱以及肉食类、茶、茹菌类、全麦面包、鱼虾等1/6/202334抗氧化、清除自由基的食品5、花色素有强大的抗氧化功能，能清除氧自由基。花色素普遍存在于植物的花瓣、叶子、果实、种子和水果蔬菜中。此外，葡萄酒尤其是红酒中富含
24、大量花色素，法国人红酒的消费量最多，而心血管病的死亡率却是较低的，可能与此有关。6、发酵食品：酱油、味精、酒、面包、优酪乳等7、黄豆：含有异黄酮和黄豆皂甙，是一种天然抗氧化剂，常喝豆浆可以防癌和预防老年痴呆症的作用。对女性有很好的美容养颜的功效。8、新鲜橄榄油：含单不饱和脂肪酸具有抗氧化作用 1/6/202335你抗氧化的能力下降了吗？*你在工作上承受了很大的压力；*你有抽烟的习惯或常身处被动吸烟的环境下；*你有过敏的毛病；*你有服用药物(如止痛药,安眠药,感冒药,毒品)的习惯；*你是肉食主义者,不喜欢吃鱼或蔬菜水果；*你常吃加工食品,油炸食物,高脂肪食物；*常接触汽车废气；*你常常必须要暴露在太阳底下；*本身是慢性疾病患者,并接受药物或放射线治疗；*你是全素食者；*你的生活中常接触化学药品；*没有服用维生素或其他营养补充品的习惯；*你有酗酒的习惯；*你是个运动员或常从事剧烈的运动；*你的年纪超过40岁。如果勾选3个以上者,可能已面临身体抗氧化能力降低的危险。
