1、第六章精神疾病治疗药2优选第六章精神疾病治疗药作用机理n主要是降低中枢神经多巴胺的活性n属作用强大的多巴胺受体阻滞剂n对精神活动有选择性抑制 作用n在不影响病人意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状化学结构分类n1,吩噻嗪类 n2,噻吨类（硫杂蒽类）n3,丁酰苯类 n4,二苯氮卓类n5,苯甲酰胺类NS ClN.HClOFNOHClSNClNN.HCl510SONHNOH2NOO*a=-66.8(DMFc=0.5)一、吩噻嗪类盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）p99n化学名 N,N二甲基2氯10H吩噻嗪10丙胺 盐酸盐NSClCH2CH2C
2、H2N(CH3)2HCl.三环类抗精神病药物n母环吩噻嗪的基本结构n两个苯环，并噻嗪环 NS ClN理化性质n还原性NS ClN.HCl还原性n 苯并噻嗪母环，易氧化NSRHOONSRO 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 变红色变红色 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光化毒反应光化毒反应 抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍B 七环变六元环（氧化）10位上的侧链可以改变二、5HT重摄取抑制剂(SSRIs)5位
3、硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性(三环类抗压抑药)具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同时还有止吐作用。尚未见该类药物构效关系的研究3苯基3（4三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐氟哌啶醇 haloperidol注射液 在日光作用下 变红色将N10更改为碳原子，再通过双键与侧链相连，而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除用于治疗精神分裂症、躁狂症等经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类光化毒反应日光hvH2ONSHOR+2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+2H+H2OCl
4、蛋白质-e+e2+NSClRhv用抗氧剂n注射液中加入抗氧剂可阻止变色n对氢醌n连二亚硫酸钠n亚硫酸氢钠n维生素C等OHOHNa2S2O4NaHSO3OOOHHOHOOH鉴别反应na,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 n加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色NSOHNSOHOH+氯丙嗪体内代谢n主要在肝脏代谢，经微粒体药物代谢酶氧化。n代谢过程主要有：N-氧化硫原子氧化苯环的羟基化侧链去N-甲基侧链的氧化等（详见P99）NSNClchlorpromazine代谢过程NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHN
5、H2侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化氯丙嗪用途n抗精神病药n用于治疗精神分裂症、躁狂症等n也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等对精神活动有选择性抑制 作用也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等结构差异较大，似无共同的结构为近年上市的新药，无粒细胞减少，副作用小将N10更改为碳原子，再通过双键与侧链相连，而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的在不影响病人意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状五氟利多（Penfluridol）在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色这是
6、由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并缓慢释放。为近年上市的新药，无粒细胞减少，副作用小氟西汀，SSRIs的结构差异比较大。将N10更改为碳原子，再通过双键与侧链相连，而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。一、单胺氧化酶抑制剂P112用于抗抑郁，选择性强，代谢慢，易蓄积中毒，肝肾功能不全者慎用。10位上的侧链可以改变如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍 苯环上取代基的影响X线衍射结构测定ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象和多巴胺的构象能部分重叠能部分重叠Chlorpromazin
7、e多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象2位的氯原子的作用n 引起 分子 不对称性 n抗精神病作用药物的重要的结构特征n侧链倾斜于 含氯原子的苯核 n失去氯 无抗精神病作用构效关系与结构改造 苯环上取代基的影响2位氯原子取代是活性必必需的以硫取代，可降低锥体外系副作用n用其他吸电子基取代也有效n取代基的吸电子作用越强，活性越强，其中CF3C1COCH3Hn见96NSNClchlorpromazine 10位上的侧链可以改变如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍10位N原子与碱性氨基间保持直链3碳原子作用最强NSNRR=CF3:Tri
8、fluoperazineNNSNRR=Cl:PerphenazineR=CF3:FluphenazineNOH 修饰成前药可延长作用时间一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长n这是由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并缓慢释放。97氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯NSFFFNNOONSFFFNNOO药效两周药效两周药效四周药效四周 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性(三环类抗压抑药)10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效NSNClchlorpromazine如五氟利多（Penfluridol）Chlorpromazine硫醚代谢物导致毒性，杀灭白细胞产物又与一个4(4氯苯
9、基)4哌啶醇脱HCl的缩合产物一、单胺氧化酶抑制剂P112选择性5羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等氟西汀，SSRIs的结构差异比较大。氟伏沙明Fluvoxamine抗精神病作用 顺式比反式强7倍抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围为近年上市的新药，无粒细胞减少，副作用小氟原子取代中枢抑制作用最强加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色一、单胺氧化酶抑制剂P112产物又与一个4(4氯苯基)4哌啶醇脱HCl的缩合产物 10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长去甲基肾上腺素重摄取抑制剂（三环类
10、抗抑郁药，TCAs）第三节 抗抑郁药(antidepressant drugs)在体内S体的代谢消除较慢Chlorpromazine类的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。二、硫杂蒽类（噻吨类）p101SNCl氯普噻吨(泰尔登，Chlorprothixene，Tardan)将N10更改为碳原子，再通过双键与侧链相连，
11、而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。NSNClchlorpromazine结构特点n有双键 n存在几何异构体n顺式（）和反式（）n抗精神病作用 顺式比反式强7倍 SClNSNCl解释n顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠 作用n与Chlorpromazine相似 n用于 n伴有抑郁和焦虑的精神分裂症n更年期抑郁症n焦虑性神经官能症 SNCl结构改造泰尔登类似物SClNCH2CH2OHN珠氯噻醇珠氯噻醇SCF3NCH2CH2OHN氟哌噻吨氟哌噻吨三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类n在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的n经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类氟哌啶醇氟哌啶醇 ha
12、loperidolhaloperidolNClOHOF此类中最早应用于临床的抗精神失常药此类中最早应用于临床的抗精神失常药本品的锥体外系的副作用较强p105NClOHOF氟哌啶醇氟哌啶醇 haloperidolhaloperidol氟哌啶醇的合成ONHOHClFClONOHClF氟哌啶醇(Haloperidol)KINHOClONOHCl合成中的主要杂质n产物又与一个4(4氯苯基)4哌啶醇脱HCl的缩合产物SAR氟原子取代中枢抑制作用最强酮基若被其电子等排体取代，作用减弱3个碳最好六元环碱基活性最好对位应有取代基NClOHOF二苯丁基哌啶类n在结构改造中还发现了二苯丁基哌啶类药物n不仅是多巴胺
13、受体阻滞剂，也是钙离子通道的拮抗剂n作用时间长而广谱n如五氟利多（Penfluridol）可看成是羰基被还原的产物NClOHFFF3C五氟利多（Penfluridol）四、苯甲酰胺类药物NHOSONH2ONO舒必利(sulpiride)具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同时还有止吐作用。五、二苯并二氮卓类n非经典抗精神病药，选择性拮抗D2受体n中间环扩环成七元环，且结构改变比较大，是一种非典型精神病药。n代表药物有氯氮平和奥氮平，锥体外系和迟发性运动障碍副作用很轻。NHNNNCl氯氮平（clozapine）代谢n哌嗪环上的N氧化n脱甲基n苯环上的氯取代基羟基化n硫醚化n硫醚代谢物导致毒性，杀灭白细
14、胞NHNNNCl氯氮平（clozapine）NNNNClNNNNClONNNNHClNNNNSNNNNHONHNNNS奥氮平（olanzapine）第三节 抗抑郁药(antidepressant drugs)n抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围n常有强烈的自杀倾向抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。经过诊断的人群发病率为2%3%。在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的属作用强大的多巴胺受体阻滞剂抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围五氟利多（Penfluridol）10位上的侧链可以改
15、变五氟利多（Penfluridol）在体内S体的代谢消除较慢提高5羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪可能与脑内神经递质浓度的降低有关用其他吸电子基取代也有效A N脱甲基或脱侧链在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的Chlorpromazine类的构效关系如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的用外消旋体，S体的活性较强，R体有毒性部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应2位氯原子取代是活性必必需的氟西汀，SSRIs的结构差异比较大。主要是降低中枢神经多巴胺的活性抑郁症的机制n可能与脑内神经递
16、质浓度的降低有关n去甲肾上腺素（NE）n5羟色胺（5HT）NH2HOHOOHNHONH2H抗抑郁药(antidepressant drugs)多数是去甲基肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药，TCAs）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5HT再摄取抑制剂（SSRIs）2肾上腺受体阻滞剂一、单胺氧化酶抑制剂P112n吗氯贝胺n托洛沙酮n均为可逆性酶抑制剂，不良反应轻，但体内代谢较快。二、5HT重摄取抑制剂(SSRIs)n氟西汀，SSRIs的结构差异比较大。FFFOHN氟西汀nFluoxetinen百忧解 OHNFFFHCl*结构与化学名n3苯基3（4三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐nNMethyl3
17、4(trifluoromethyl)phenoxy benzenepropanamine OHNFFFHCl*立体结构和代谢n含手性碳原子n 用外消旋体，S体的活性较强，R体有毒性 n本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 n在体内S体的代谢消除较慢 ONH2FFF*作用与机制n选择性5羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）n提高5羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 n用于抗抑郁，选择性强，代谢慢，易蓄积中毒，肝肾功能不全者慎用。n与三环类抗抑郁药相比n疗效相当 n较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性 同类药物其临床用途和氟西汀类似其临床用途和氟西汀类似帕罗西汀帕罗西汀 P
18、aroxetine氟伏沙明氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林舍曲林Sertraline 西酞普兰西酞普兰 Citalopram NOONH2FF FHNClClNOOOFHONFNC同类药物n 结构差异较大，似无共同的结构n但作用机制相似 n尚未见该类药物构效关系的研究 ClNOONH2HNClClNHHNOHNFFFHCl*三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要有丙米嗪阿米替林多塞平盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloriden乙撑基替代吩噻嗪的硫NNHClNS ClN.HCl丙米嗪的降解A N脱甲基或脱侧链B 七环变六元环（氧化）在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的 10位上的侧链
19、可以改变氟哌啶醇 haloperidol取代基的吸电子作用越强，活性越强，其中CF3C1COCH3H对精神活动有选择性抑制 作用五氟利多（Penfluridol）结构差异较大，似无共同的结构抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围将N10更改为碳原子，再通过双键与侧链相连，而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。用其他吸电子基取代也有效加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类一、单胺氧化酶抑制剂P112B 七环变六元环（氧化）在结构改造中还发现了二苯丁基哌啶类药物抗精神病作用 顺式比反式强7倍为近年上市的新药
20、，无粒细胞减少，副作用小属作用强大的多巴胺受体阻滞剂结构差异较大，似无共同的结构氟哌啶醇 haloperidol盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）p99NNHMeNHNNMeMeNNMeMeOHNNMeMeO丙米嗪的代谢提高5羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪化学名 N,N二甲基2氯10H吩噻嗪10丙胺 盐酸盐五氟利多（Penfluridol）两个苯环，并噻嗪环第三节 抗抑郁药(antidepressant drugs)抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围氟西汀，SSRIs的结构差异比较大。苯环上取代基的影响五氟利多（Penfluridol）5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性(三环类抗压抑药)Citalopram如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍Chlorpromazine类的构效关系两个苯环，并噻嗪环可能与脑内神经递质浓度的降低有关氟西汀，SSRIs的结构差异比较大。优选第六章精神疾病治疗药在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的Chlorpromazine代谢途径n在肝脏代谢n生成活性代谢物去甲丙咪嗪 nImipramine和Desipramine均可进入血脑屏障NNHCl
