1、精准医学时代的肿瘤疗效评价标准精准医学时代的肿瘤疗效评价标准传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准1.Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics.2.Miller AB,et al.Cancer.1981 Jan 1;47(1):207-14.3.Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst.2000 Feb 2;92(3):205-16.Twombly R.J Natl Cancer Inst.2006;98(4):232-4.M
2、ark Ratain芝加哥大学肿瘤学家if tumor change is the only criterion used in phase II testing,then effective agents such as Herceptin(trastuzumab),Tarceva(erlotinib),and Avastin(bevacizumab)would never have been approved because of their fairly low response rate of about 10%如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批
3、准内 容WHO和RECIST的比较Miller AB,et al.Cancer.1981 Jan 1;47(1):207-14Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst.2000 Feb 2;92(3):205-16RECIST：Response Evaluation Criteria In Solid TumorsRECIST 1.0和1.1的比较Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst.2000;92(3):205-16Eisenhauer EA,et al.Eur J Cancer.2009;45(2):228-47持续血管生成是
4、肿瘤生长发展的前提Hanahan D,et al.Cell,2011;144(5):646-7持续的VEGF高表达导致新生血管生成Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin抗肿瘤血管生成作用于肿瘤微环境，与抗增殖药机制不同Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenbe
5、rg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology 受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(瑞格非尼,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼，凡德他尼,阿帕替尼法米替尼)抗VEGFR MAbs(雷莫芦单抗)信号传导RRK KVEGF抗VEGF MAbs(贝伐珠单抗)可溶性受体(VEGF Trap,阿柏西普)VEGFRVEGFEGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K细胞增殖细胞存活作用于肿瘤微环境 vs 直接作用于肿瘤细胞Faivre S,et al.Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745抗细胞增殖肿瘤直径缩小抗血管
6、生成除直径变化还有密度减低分子靶向治疗后的肿瘤变化基于解剖影像学（CT/MRI）伊马替尼治疗后的间质瘤变化Choi H,et al.J Clin Oncol 2007;25:1753-9Choi标准Choi H,et al.J Clin Oncol 2007;25:1753-9 疗效 CHOI评价指标CT评价Hu值(肿瘤密度)的变化 CR所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶 PR肿瘤最长径之和缩小10%，或肿瘤密度下降(Hu)15%，无新病灶 SD非CR/PR/PD，肿瘤相关症状无加重 PD肿瘤最长径之和增加10%，或肿瘤密度(Hu)改变不符合PR标准；出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤
7、内新生结节体积增加PET的价值Choi H.Oncologist 2008;13:4-7CT上肿瘤尺寸的变化（上肿瘤尺寸的变化（cm）CT上肿瘤密度的变化（上肿瘤密度的变化（HU）18FDG-PET上平均糖代谢，上平均糖代谢，最大标准摄取值变化最大标准摄取值变化（SUVmax）舒尼替尼治疗后的肾癌肝转移变化MASS标准Smith AD,et al.AJR 2010;194:1470-1478疗效 MASS标准良好缓解Favorable Response未出现新病灶；并包括下列任何一项：1.肿瘤大小缩小20%2.一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度降低 40%中等缓解Intermediat
8、e Response不符合良好缓解或缓解不良的标准缓解不良Unfavorable Response符合以下任一标准：1.肿瘤大小增大 20%，且不伴有肿瘤中心坏死或密度降低2.新发转移灶，肿瘤中心变实，或治疗前密度较低无增强的病灶出现密度升高MASS=Morphology（形态）,Attenuation（衰减）,Size（尺寸）,Structure（结构）MASS标准和RECIST标准的比较Smith AD,et al.AJR 2010;194:1470-1478PFS：RECIST标准下，PR与SD患者无差异MASS标准和RECIST标准的比较Smith AD,et al.AJR 2010;
9、194:1470-1478索拉非尼治疗后的肝癌变化肝癌经抗血管生成治疗后的变化基线基线治疗后治疗后BFBV大小及密度大小及密度EASL标准EASL=European Association for the Study of the LiverBruix J,et al.J Hepatol 2001;35:421-30mRECIST标准AASLD-JNCI指南推荐：AASLD（美国肝脏疾病研究协会）JNCI（美国国立癌症研究所杂志）mRECIST标准以“存活肿瘤存活肿瘤”作为评估对象：动态CT或MRI时动脉期显示造影剂摄取的病灶。RECISTmRECISTCR所有目标病灶消失所有目标病灶动脉期增
10、强显影均消失PR基线病灶长径总和缩小30%目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和缩小30%SD缩小未达PR或增加未到PD缩小未达PR或增加未到PDPD病灶长径总和增加20%或出现新病灶目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和增加20%或出现新病灶Lencioni R,et al.Semin Liver Dis.2010;30(1):52-60不同测量方式的区别Lencioni R,et al.Semin Liver Dis.2010;30(1):52-60 平扫期 动脉期 门静脉期 该病灶不应选为靶病灶The lesion does not show typical vascular pattern
11、:it does not appear as a clear-cut hypervascular mass in the arterial phase.mRECIST：肝内靶病灶选择RECIST标准 vs mRECIST标准治疗前治疗后 RECIST=SD mRECIST=CRRECIST标准 vs mRECIST标准治疗前治疗后 RECIST=PD mRECIST=CRRECIST标准 vs mRECIST标准治疗前治疗后 RECIST=SD mRECIST=PR采用mRECIST标准评估TACE疗效RECISTmRECIST比较RECIST、mRECIST在TACE治疗中晚期HCC疗效评估
12、中的作用（N=83）Gillmore R,et al.J Hepatol.2011;55(6):1309-16更能准确评估ORRmRECIST标准评价靶向药物疗效2012 Gastrointestinal Cancers Symposium 比较比较RECIST、mRECIST在索拉非尼治疗晚期在索拉非尼治疗晚期HCC疗效评估中的作用疗效评估中的作用更能准确评估ORRmRECIST疗效评估与靶向药物治疗后的生存预后Julien Edeline,et al.Cancer 2012;118:147-56n以mREICST标准评估为 ORR的患者预后明显好于SD/PD病人n中位OS为：18.2个月v
13、s 7.7个月，N=53n以REICST标准评估为SD的42名；n以mRECIST标准评估为ORR 11名，SD 29名，PD 2名 n中位OS分别为 17.1个月，9.7个月以及3.7个月OS（mREICST标准）标准）OS（REICST标准）标准）For patients with HCC,mRECIST should be used for the standard assessment of treatment efficacy,particularly in patients who are receiving antiangiogenic drugs.2012 EASL/EORTC
14、 临床实践指南J Hepatol.2012 Apr;56(4):908-43专家推荐mRECIST评价肿瘤缓解贝伐珠单抗治疗后的NSCLC变化Crabb SJ,et al.J Clin Oncol 2009;27(3):404-10Crabb SJ,et al.J Clin Oncol 2009;27(3):404-10空洞样改变的测量标准Crabb SJ,et al.J Clin Oncol 2009;27(3):404-10疗效转变基于代谢核医学（PET/CT）mTOR抑制剂治疗后的胰腺癌变化伊马替尼治疗后的间质瘤肝转移变化PERCIST标准Wahl RL,et al.J Nucl Med
15、 2009;50(suppl 1):122S-150S利妥昔单抗治疗后的淋巴瘤变化Cheson标准（2007版）Cheson BD,et al.J Clin Oncol 2007;25:579-865分类（five-point scale,5-PS）Barrington SF,et al.J Clin Oncol 2014;32:3048-58Cheson标准（2014版）Cheson BD,et al.J Clin Oncol 2014;32:3059-67免疫相关疗效评价标准(immune-related Response Criteria,irRC)Ipilimumab治疗后的恶黑转移变
16、化基线 3个月 4个月 2年Ipilimumab治疗后的肿瘤负荷变化类型起始肿瘤体积增大后发生缓解起始肿瘤体积增大后发生缓解 出现新的病灶后，肿瘤体积缩小出现新的病灶后，肿瘤体积缩小25-100-50时间时间 (天天)时间时间(天天)肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)治疗开始治疗开始治疗开始治疗开始500-25-75-125-6321105189273357441525-125-63-212163105 147189 231273315 357-100-75-50-2502550虚线为进展性疾病虚线为进展性疾病的疗效阈值的疗
17、效阈值(RECIST)时间时间(天天)肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)治疗开始治疗开始150-125-100-75-50-2502550100-63-212163105 147189 231273315 357时间时间(天天)肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)治疗开始治疗开始总体总体基线基线新病灶新病灶-63-212163105 147189 231273315 357-125-100-75-50-2502550基线病灶的反应基线病灶的反应疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降Wolchok JD,et al.Clin Cancer Res
18、2009;15(23):7412-20假性进展（pseudoprogression）Agarwala S.Semin Oncol 2015;Suppl 3:S20S27假性进展（pseudoprogression）West HJ.JAMA Oncol 2015;1(1):115irRC标准Wolchok JD,et al.Clin Cancer Res 2009;15(23):7412-20评价WHO标准irRC标准新可测量病灶(5 5 mm)PD算入肿瘤负荷新不可测量病灶(5 5 mm)PD非PD，但不能纳入irCRCR连续两次观察（间隔4周）所有病灶消失连续两次观察（间隔4周）所有病灶消失PR连续两次观察（间隔4周）所有病灶直径减少50%连续两次观察（间隔4周）肿瘤负荷减少50%SD病灶直径较基线下降不足50%，或增大不足25%肿瘤负荷较基线下降不足50%，或增大不足25%PD病灶直径较基线增加至少25%，和(或)出现新发病灶连续两次观察（间隔4周）肿瘤负荷较基线增加至少25%肿瘤负荷=靶病灶+新可测量病灶irRC标准的理念和发展小 结
