1、糖尿病肾病1目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病ESRD的治疗2慢性肾脏病(CKD)的诊断标准以下任何一种表现持续时间超过3个月:(一个或更多)白蛋白尿 AER30 mg/24h;ACR30 mg/g(3mg/mmol)尿沉渣异常肾脏受损的标志 由于肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常组织学检测异常影像学检查有结构异常有肾脏移植病史GFR降低GFR60 ml/min/1.73m2(GFR分期的3a期到5期)3CKD分期肾脏损伤：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常Kidney Disease
2、:Improving Global Outcomes(KDIGO)CKD Work Group.Kidney inter,Suppl.2013;3:1 150.4DM和HT是CKD发生及进展的最主要的危险因素Levev AS et al:Ann Intern Med 2003,139:137-141危险因素易感因素开始因素进展因素ESRD定义对肾脏损害的易感性直接引起肾脏损害发病后，引起肾脏损害加重，肾功能下降加速使肾衰竭发病率、死亡率增加实例老年，CKD家族史，肾脏质量下降，低出生体重，美国少数民族，低收入DM，HT，自身免疫病，系统感染，泌尿系感染，尿路结石，药物毒性大量蛋白尿，高血压，D
3、M血糖控制不佳，吸烟低透析量，临时血管通路，低血浆白蛋白，晚期进入DM:糖尿病HT：高血压CKD：慢性肾病 ESRD：终末期肾病5美国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达40%Koro CE,et al.Clin Ther;2009.31:2608-2617数据来自1999-2004年第4次美国国家健康与营养调查研究对象：年龄20岁的2型糖尿病患者，n=1462CKD40%3期6中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达64%研究对象：上海市区年龄30岁的2型糖尿病患者，n=1009CKD64%Lu B,et al.J Diabetes&its Complications.2008.96-103
4、7透析患者数（千人）糖尿病：ESRD最常见的病因透析的首要原因糖尿病50.1%肾小球肾炎13%高血压27%其他10%United States Renal Data System.Annual data report.2000.患者数预测95%可信区间19841988199219962000200420080100300200400700600500r2=99.8%243,524281,355520,2408患者数（千人）患者数（千人）对糖尿病和非糖尿病所致ESRD发病率和患病率增长的预测USRDS:2003 ADR.AJKD 42(Suppl 5):S55,20031980199020002
5、0102020 2030020015010050300250发病率糖尿病其他19902000201020202030019801,0007505002501,5001,250患病率糖尿病其他9目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病ESRD的治疗10关于糖尿病肾脏疾病传统概念：糖尿病肾病Diabetic nephropathy，DN2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病肾脏疾病Diabetic kidney disease，DKD糖尿病肾小球病Diabetic glomerulopathy，DGNa
6、tional Kidney Foundation.KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic KidneyDisease.Am J Kid Dis,2007,49(2 suppl 2):S1-S18211尿白蛋白排泄异常的定义由于尿白蛋白排泄具有较大的变异性，因此，至少需要有两次样本结果异常(首选晨尿，两次检查之间间隔3-6月)才能认为患者已经跨过上述某个阈值留样前24小时内曾进行体力活动，感染，发热，充血性心力衰竭，显著高血糖，怀孕，显著高血
7、压，尿路感染和血尿均可增导致尿白蛋白超过基线值分组正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿单一时间点样本(mg/g肌酐)3030-30030024h尿样本(mg/24h)3030-300300一定时间段内的尿样本(ug/min)2020-20020012糖尿病肾脏疾病(DKD)DKD定义包含了尿白蛋白排泄率增加：(1)微量白蛋白尿,白蛋白中度升高，目前认为这一现象与肾功能稳定但大量白蛋白尿和肾衰发生风险增加相关(2)大量白蛋白尿，白蛋白升高更为明显，与肾小球滤过率(GFR)进行性下降，血压升高和肾衰风险升高相关13NDRD非糖尿病肾病(non-diabetic renal disease，NDRD)回顾性
8、研究：8%-81%小样本前瞻性研究：20%-30%1.Eberhard R,Stephan RO.Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus.NEJM,1999,341(15):1127-1133.2.Eberhard R.Diabetic nephropathy.Saudi J Kidney Dis Transplant,2006,17(4):481-490.14不典型糖尿病肾损害不典型糖尿病肾损害-意大利的Fioretto等肾小球轻微病变基础上，又包含以下任意一项：严重的肾小管间质病变严重的与大血管动脉粥样硬化相关的肾小动脉玻
9、璃样变系膜区无或仅轻度增宽，但肾小球球性硬化比例超过251.Fioretto P,Mauer M,et al.Patterns of renal injury in NIDDM patients with microalbuminuria.Diabetologia,1996,39:1569-1576.2.李学旺,李航.中华肾脏病杂志,200815如何解读尿白蛋白排泄的异常只用白蛋白尿的排泄诊断DKD的局限在大多数情况下，仍然可使用临床指标诊断DKD尿蛋白排泄率正常的患者可以存在晚期DKD微量白蛋白尿患者可能存在显著的肾脏损害，也可能没有肾脏损害的病理学证据由于总人群的糖尿病患病率高，部分患者可
10、能患有其他类型CKD16其他病因引起的诊断线索KDOQI.Am J Kidney Dis.2007;49(2 Suppl 2):S12-154无视网膜病变GFR低或迅速降低蛋白尿急剧增多或出现肾病综合征顽固性高血压ACEI/ARB治疗2-3月GFR下降30%17国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能血清肌酐(sCr)水平每年监测一次*尿白蛋白/肌酐比值每年监测一次1.MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估.中华肾脏病杂志.2006;22(10):589-595.2.中国2型糖尿病防治指南.北京大学医学出版社.2010年.估算的肾小球率过滤(eGFR)男性 eGFR(mlmin-
11、1/1.73m2)=175X血肌酐-1.234X年龄-0.179女性 eGFR(mlmin-1/1.73m2)=0.79X175X血肌酐-1.234X年龄-0.179sCr单位：mg/dL根据GFR进行CKD分期*无论患者尿白蛋白/肌酐比值是否正常18目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病ESRD的治疗19进展和逆转：CKD防止新概念Conceptual Model for CKD2002 KDOQI GuidelinesConceptual Model for CKD(revised)Levey A
12、S.Am J Kidney Dis 2009ComplicationsNormalIncreasedriskDamageGFRKidneyFailureCKDdeathComplicationsNormalIncreasedriskDamageGFRKidneyFailureDeath20糖尿病肾病肾脏病进展的防治糖尿病肾保护及治疗四原则Miyata T.Nephrol Dial Transplant 2006;10:14肾脏疾病进展的促进因素降低血压、治疗微量白蛋白尿，降低血压是基石对任何阶段的糖尿病将血糖控制在正常调整血脂停止吸烟、减肥、锻炼高血压，尤其是肾小球毛细血管内高血压以及产生的高
13、滤过饮食蛋白的供应长期糖尿病继发性甲状旁腺机能亢进脂代谢异常(高甘油三酯血症、高胆固醇血症)蛋白尿代谢性酸中毒21早期诊断显著减少慢性肾脏病进展为终末期肾病的可能研究对象N=121395年龄18T2DM合并CKD回顾性观察性研究，Logistic回归分析评估患者进展为终末期肾病的可能性早期诊断定义：检测sCr的两周内医生做出CKD诊断Meyers JL,et al.Postgrad Med.2011;123(3):133-43研究方法研究结论早期诊断可使患者进展为终末期肾病的危险性减少80%(p0.0001)22慢性肾脏病/终末期肾病中葡萄糖/胰岛素的动态平衡Garg R et al:Diab
14、etes Management in the Kidney Patient.Med Clin N Am 97(2013)135 15623严格控制血糖与肾脏病预后糖尿病患者血糖控制不好会导致微血管及大血管疾病及不良预后，无论在1和2型糖尿病严格控制血糖，可推迟DN和减缓DN的发展速度在明显的糖尿病肾病患者尤其是GFR已经下降者，严格控制血糖能否减缓CKD的进展仍未明确CKD3-5期的CKD患者，严格控制血糖可导致严重的低血糖，3-5期CKD患者个体化的控制血糖是明智的Jun M,et al:Contrib Nephrol.2011;170:196-208.doi:10.1159/0003256
15、64.Epub 2011 Jun 924CKD患者低血糖比高血糖的危害更大加重肾功能不全内分泌学(廖二元主编)急性低血糖减少约22的肾血流肾功能不全肾小球滤过降低1925不同肾功能分期患者的口服降糖药选择一览表26控制血压Hopkins K et al.Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:S92S94糖尿病患者，GFR为50ml/min若收缩压为160mmHg平均每年GFR丢失约为12-14ml/min/yr大约4-5年后透析治疗若收缩压低于130mmHg平均每年GFR丢失约为2-5ml/min/yr10-20年内不需要透析治疗27GFR(mL/min/y)Bakris
16、et al.Am J Kidney Dis.2000;36:646-661.-14-2-4-6-8-10-1209598101104107110113116119BP与GFR下降的关系9 项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究平均动脉压(mmHg)r=0.69;P.05未治疗高血压140/90130/8528降压与肾脏保护的关系降压治疗新观点血压能否达标是有无肾脏保护作用的关键，如能将血压控制达目标值即能有效保护肾脏降压水平的一致可带来相似的肾保护系统血压的降低可减少蛋白尿、改善肾小球滤过率、降低肾损害的发生血压达标的前提下进一步降低血压可更多获益血压的下降比降压药物的种类更为重要特殊的药物对特殊
17、的高血压有好处联合用药，GFR越低，降压药物需要的种类越多29蛋白尿形成的机制肾小球内囊压力肾小球通透性30肾血流(变化率%)高血压伴糖尿病状态下，肾脏自调能力下降，使收缩压与肾小球内压成正相关6090120150180210240平均动脉压(mmHg)Ravera,et al.JASN.2006;17:S98-S103高血压失代偿150或糖尿病正常肾脏100高血压代偿期5031高血糖RAS激活与足细胞损害糖尿病时由高糖引致的肾脏局部RAS过度兴奋，直接、间接(ROS)造成内皮、足突细胞病变导致蛋白尿以及全身内皮病变血管紧张素 IIAT1R血管紧张素原肾素血管紧张素 I高糖糜酶(前)抑制受体A
18、CE高糖足细胞受损AT2R+32糖尿病MAU流行病学现状DEMAND研究*全球32,208 例(中国5,143例)2型糖尿病患者MAU的发生率全国和中国分别为39%和41%临床蛋白尿的发生率分别为10%和12.4%MAPS研究：MAU Prevalence in Asia*中国2,466名2型糖尿病合并高血压患者MAU发生率为43%DEMAND研究糖尿病患者MAU发生率为40转化为临床蛋白尿的比例为2-2.5/年1.Zeeuw DD,et al.J Am Soc Nephrol 2006;17:210021052.2.Parving HH et al.Kidney Int 2006;69:20
19、57-206333MAU是糖尿病肾病的最早且可逆性标志40-50%5-10年持续性微量蛋白尿(MAU)DM10-15年50%5-10年高灌注、高滤过期DM5年肾功能衰竭期(肾脏终点事件)DM25年临床蛋白尿期糖尿病肾病DM15-25年34Hazardratio3)Hazardratio3)GFR 60ADVANCE研究:MAU与高血压伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡显著相关Ninceriya T et al.,J AM Soc Nechrol 2009(ccs-line)104321.2Macro1.5*Micro1.0(Rec)Normo1.7*1.8*1.0GFR 60-89GFR 90
20、1.2*2.0*大血管事件3.2*21065432.9Macro2.0*Micro1.0*Normo1.2 GFR 60GFR 60-89GFR 902.5*3.6*3.4*1.9*心血管死亡5.9*35TERALBUMINvWF(%)MAU和全身血管内皮病变是同步的1.Deckert et al.,Diabetologia,1989.32:219-226.2.Pedrenelli et al.,Lancet,1994.344:14-18TER:Transendothelial Escape Rate；VWF:von Willebrand Factor antigen糖蛋白，血管内皮受损时释放
21、至血管中的浓度增高MAU与TER*呈正相关N 30Do300 mg/24h12.5107.552.50尿蛋白p0.0001Dinc101300200180160140120100806040200MAUNon-MAUMAU与VWF血浆浓度呈正相关36全身血管通透性增加脂质渗漏至受损血管壁激发炎症反应启动动脉粥样硬化冠心病、卒中、PADZeeuw DD,et al.J Am Soc Nephrol 2005;16:18831885微血管通透性增加蛋白渗漏至肾小管形成蛋白尿肾小球硬化终末期肾病MAU是全身血管内皮细胞受损的标志高血压糖尿病RAS过度激活血管内皮细胞受损37ACRmg/gACRmg/
22、gMAU与冠状动脉粥样硬化程度正相关使用Gensini评分系统评估冠心病严重程度Deveci,OC et al.Angiology 2010;61;184-191ACR：尿白蛋白和肌酐比值糖尿病300A2001000020 40 60 80 100 120 140 160Gensini 评分r=0.584非糖尿病B0 20 40 60 80 100 120140160180 200Gensini 评分2001000300r=0.54538Patients%年龄校正患者比率（每100病人年）50ESRD10.3310.9410CKD患者发生CV事件及死亡的数量远超过进展到ESRD的患者数量302
23、010041.119.521.324.319.93K/DOQI CKD 分期对27,998例CKD患者进行为期最长66个月的随访45.7DEATH406420All CauseMortality0.671.22EARDCVEVENTS对39,550例CKD 3-4期的患者(Scr 1.320.35)平均随访3.83年(最长达7年)12白种人西班牙裔85.254.081.Peralta CA,et al.J Am Soc Nephrol 2006;17:2892-2899.2.Keith DS et al.Arch Intern Med 2004;164:659-66339eGFR 和各种风险的
24、关系(Kaiser Permanente Renal Registry)全因死亡心血管事件住院率1512963060 45-59 30-44 15-29 15150120906030060 45-59 30-44 15-29 15403530252015105060 45-59 30-44 15-29 15June 18 2010Go,et al.NEJM;2004;351;1296-130540(ml/min/year)GFR下降率降低蛋白尿与肾脏保护Delta尿蛋白(较治疗前改变%)Apperloo AJ et al;Kidney Int 1994;45:S174-8.Rossing P
25、et al.Diabetologia.1994;37:511-516.糖尿病非糖尿病1050-515-100-50050100r=0.47p.0011151050-5-100-50050100r=0.73p.00141(ml/min/year)GFR下降率降低蛋白尿与肾脏保护delta 尿蛋白(较治疗前改变%)2.Apperloo AJ et al;Kidney Int 1994;45:S174-8.1.Rossing P et al.Diabetologia.1994;37:511-516.糖尿病151050-5-100-50050100r=0.73p.001非糖尿病1050-515-100
26、-50050100r=0.47p300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD患者应考虑使用他汀 a/B 对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)a/C中重度CKD患者的治疗推荐(GFR 15-89mL/min/1.73m2)European Heart Journal 2011;32:1769181844目录糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的早期防治控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入糖尿病肾病ESRD的治疗45DN-ESRD替代治疗时机的确定依据系统并发症严重，毒素储留加重这些器官损害多数存
27、在严重的水钠储留，加重心脏负荷蛋白质合成障碍，血肌酐水平低于非糖尿病者贫血的程度较非糖尿病者严重尿毒症的症状开始的更早肾功能的下降更为迅速大多数透析中心开始早于非糖尿病患者；GFR15ml/min，或在20ml/min时即可开始透析Oxford handbook of Dialysis,2005:572-57746糖尿病肾病替代治疗生存率JASN 15:S25-29,2004累计生存治疗方式血透（HD)腹透(PD)47生存分析：比较台湾血透和腹透(%)48HD？PD？如何选择合并症的情况家庭状况病人的独立性和情绪能否耐受容量的改变血管和腹部状况感染的病史和危险性基于个人的特点确定透析方式Oxf
28、ord handbook of Dialysis,2005:572-57749透析中西学院患者百分比KDOQI BP控制目标增加透析中低血压发生率Davenport et al.Kidney Int.2008;73:759-754n=2630,观察1周时间透析后血压130/80mmHg透析后血压达标患者百分比50糖尿病HD患者血糖控制与生存率10.0 mmol/L PPG 11.1 mmol/L,11.1 PPG 12.2 and PPG 12.2 mmol/L累计存活率显著低于 PPG 8.9 mmol/L(P=0.016,0.009 and 0.031)死亡率的HR PPG 10.0 mm
29、ol/L 高于 PPG 8.9 mmol/L(P=0.002-0.021)糖尿病血液透析的患者，严格控制血糖，使PPG 10.0 mmol/L 会改善患者的预后Shima K,et al.Nephrology(Carlton).2010 Sep;15(6):632-8.51糖尿病HD患者血糖控制与生存率为降低死亡率，严格控制血糖并不能作为常规推荐给所有的糖尿病透析患者Clin J Am Soc Nephrol.2010 Sep;5(9):1539-41521.21.00.80.60.40.2Group 4*Group 4Group 3%100806040200%1008060402008060
30、402038Group 131111541Group 210Group 334Group 411Group 128Group 25Group 316Group 4*28Gowiska I et al:POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNTRZNEJ 2008;118(7-8)DN透析患者CVD 病率会更高4组患者 Group 1：71例透析的非DM；Group 2：29例透析的DM；Group 3：50例非DM非透析患者(GFR75%狭窄 100例中52发生心梗，其中11无冠脉狭窄55支架术旁路手术院内死亡5.4%12.5%2年生存率52.9%56.9%糖尿病肾病心血管
31、合并症NDT 18:1993-1998,200356DM患者冠脉成形术危险性比较CABG vs PTCA各种原因死亡心脏病死亡0.81(95%CI 0.75-0.88,p0.0001)0.71(95%CI 0.64-0.78,p0.0001)Sten vs PTCA各种原因死亡心脏病死亡0.99(95%CI 0.91-1.08,p=ns)0.99(95%CI 0.89-1.11,p=ns)Herzog CA,et al.Comparative survival of dialysis patients in the United States after coronary angioplasty,coronary artery stenting,and coronary artery bypass surgery and impact of diabetes.Circulation.2002 Oct 22;106(17):2207-11.57小结糖尿病肾病是ESRD的主要病因，未来会成为我国第一位的病因糖尿病肾病的防治要关注血压、蛋白尿、血脂、血糖；而心血管合并症及死亡率是糖尿病及非糖尿病CKD患者的主要死因替代治疗后糖尿病心血管合并症并未被抑制，肾移植在替代治疗中是需要着重发展的方式58
