1、第一节第一节 房室模型的概念房室模型的概念从速度论角度出发：一房室模型 二房室模型药物的体内过程房室模型的动力学特征房室模型的动力学特征v在这里不妨回顾一下化学反应动力学是如何将各种反应速度进行分类的。v 若反应速度与反应物的量(或浓度)成正比,则称为一级反应,用数学式表达为:v dxv =-k x1=-k xv dtv上式中x为反应物的量,dx/dt表示反应速度,k为速度常数,负号表示反应朝反应物量减少的方向进行。零级与二级反应零级与二级反应v 若反应速度不受反应物量的影响而始终恒定,则称为零级反应,用数学式表达为:v dxv =-k x0=-k v dtv 若反应速度与反应物的量的二次方成
2、正比,则称为二级反应,用数学式表达为:v dxv =-k x2v dtv k为N级反应的速度常数。二.拉普拉斯变换(Laplace transform)v 拉氏变换 拉氏逆变换v f(t)Lf(t)F(s)L-1F(s)v原函数 象函数 象原函数其定义为:将原函数乘以 e-st,然后从0积分即得象函数。几种常见函数的拉氏变换几种常见函数的拉氏变换:v 1.常数常数A的拉氏变换的拉氏变换v LA=Ae-stdt=-A/S de-stv =-A/S e-st=0-(-A/S)=A/Sv 2.指数函数指数函数e-at的拉氏变换的拉氏变换v L(e-at)=e-ate-stdt=e-(a+s)tdtv
3、 =-1/(s+a)e-(a+s)tdtv =0-1/(s+a)=1/(s+a)导数与和的拉氏变换v 3.导数函数导数函数df(t)/dt 的拉氏变换的拉氏变换v Ldf(t)/dt=df(t)/dt e-stdt=e-stdf(t)v =e-stf(t)0-f(t)de-stv =0-f(0)-s e-stf(t)dtv =SX-f(0)v 4.和的拉氏变换和的拉氏变换v Lf1(t)+f2(t)=Lf1(t)+Lf2(t)三三.房室模型的判别与选择房室模型的判别与选择v 1.残差平方和法 Re=Ci为实测浓度，为拟合浓度，Re0最好v 2.拟合度法：r21 最好 v 3.AIC法：AIC=
4、NlnRe+2P v n1i2ii)CC(iC关于房室模型拟合中的权重问题关于房室模型拟合中的权重问题v1 Wi=1v2 Wi=1/Civ3 Wi=1/Ci2四四 药动学参数的生理及临床意义药动学参数的生理及临床意义v 1 tmax 与 Cmaxv 二者是反映药物吸收快慢的两个重要指标，常被用于制剂的质量评价，药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值称药峰浓度（Cmax），达到Cmax所需时间为浓度达峰时间tmax。2 表观分布容积表观分布容积vVd是指药物在体内达到运态平衡时体内药量与血药浓度之比，其本身并不代表真实的容积，只反映药物在体内分布的广窄的程度v Vd=X0/C3 消除速率常数和消
5、除半衰期消除速率常数和消除半衰期v是指药物从体内消除速率的一个重要指标。v t1/2=0.693/k4 药药-时曲线下面积时曲线下面积AUC为血药浓度-时间曲线下面积，可用梯形面积法进行估算，它是评价药物吸收程度的一个指标，曲线上至少要有十个点，修正面积占总面积的15%以内。5 生物利用度生物利用度v指药物经血管外给药后药物的吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。v绝对生物利用度F=v相对生物利用度F=6 清除率清除率vCl是指单位时间内机体能将少毫升体液中的药物被清除掉，是反映药物从体内消除的另一个重要指标v Cl=kVdv 一房室模型是一种最简单的房室模型,
6、将整个机体描述为动力学上均一的单元(homogeneous unit),其动力学特征如下:v 1.药物进入体内后迅速在体内各组织达到动态平衡v 2.达到动态平衡后各组织部位的药量不等v 3.药物在体内按一级过程消除v 4.logc-t呈直线关系v v log c v t第二节第二节 一房室模型一房室模型v药物经快速静注(bolus),药物在体内迅速达到动态平衡,此时把整个机体看作一房室模型,其模型如下:v v X0 kvv图图1.一房室模型静脉注射示意图一室模型静脉注射一室模型静脉注射X公式推导半衰期的计算半衰期的计算二、静脉滴注给药动力学kxkdtdx0 xkskxs0kskx0)e1(Vk
7、ktk0由模型经拉氏变换：整理得 C=s()静注滴注血药浓度与时间的关系v v图2.静注滴注血药浓度与时间的关系 图3.Css与k0的关系动力学特征v血药浓度随时间而增加，当t，ekt0v血药浓度达到稳态，稳态血药浓度为Css=K0/VKv从上式可看出，稳态与水平高低取决于滴注速度k0，Css与k0成正比关系v达到坪水平所需要的时间取决于药物药物的t1/2，而与滴注速率无关，当t=3.32t1/2时，C=0.9 Css；当t=0.64t1/2时，C=0.99Css，即经3.32t1/2时即可达到坪水平的90%，经6.64t1/2时血浓即可达到坪水平的99%。v期望稳态水平确定后，滴注速率可确定
8、，k0=CssVk，k0变大，则Css平行上升，时间不变。k0Vk（二）静脉滴注给药的药动学参数计算kcdtdcCkVkCk0)ks(kVkC0t k0ekVkC拉氏逆变换t303.2kkVklogClog0图4 静脉滴注的血药浓度-时间曲线1达稳态后停止滴注，拉氏变换得 经整理得t为滴注后时间经线性回归，由斜率得k值，由截距得V值。尚未达到稳态时停止滴注t kkT0kT0kT0e)e1(VkkC)e1()ks(kVkCCkkV/)e1(kCskcdtdc拉氏逆变换整理拉氏变换t303.2k)e1(Vk0klogClogkT2尚未达到稳态时停止滴注，血药浓度比速率的微分方程是：经线性回归，由斜
9、率得k值，由截距得V值。三、静脉注射加静脉滴注给药动力学v临床上对于t1/2较长的药物采用iv+inf给药时，欲达到期望的稳态水平需要较长的时间，为迅速到达该水平，并维持在该水平上，可采用滴注开始时先予静注负荷剂量x2（loading dose），要使血浓达到期望的水平Css，其负荷剂量x2=CssV，为维持该水平所需要的静滴速度为k0=CssVk，则ivgtt后体内药量的时间过程的公式为)e1(kkexxkt0ktLkkx02 (iv项)(inf.项)当t时，xx2，ekt0即为负荷剂量的计算方法。四、血管外给药的动力学体内药量变化为:ksxkxxkxk0 xskxxkdtdxaaaaaa吸
10、收部位药量变化为a0aaa0a)2(aaaksFxxxkFxsxxkdtdx拉氏变换)ee()kk(Fxkx)ks)(ks(Fxkxtkkta0aa0aa拉氏逆变换)()(0tkktaaaeekkVFxkVxC血药外给药的药动学特征v（1）血药-时间曲线为一条双指数曲线，这条曲线可以看成是由两条贿相同截跟的责两条直线相减而成C=Iekt v（2）双指数曲线中因为kak，当t时，先趋于零，所以以曲线末端的几个点（一般为5个）做线性回归得C=Iekt为清除相，由该直线的斜率得k值，由截距得I值，再由该直线逆向延伸的时间点得C外推值，由C外推值做线性回归得直线，由其斜率得ka值，由其截距得I值。v（3）血浓-时间曲线可分为三级：吸收分布相、平衡相和消除相tkaIe tkae（二）血管外给药的药动学参数估算方法v采用残数法,做法如特征（2）所述 1k和ka的估算法2分布容积的估算方法3滞后时间t0(lag time)的估算4药峰时间tmax和药峰浓度cmax的估算方法
