1、肝功能异常的药物治疗四川省人民医院药学部临床药学科四川省人民医院药学部临床药学科主要内容?肝功能异常的主要因素?肝功能的实验室检查?肝功能异常的药物治疗肝功能异常的主要因素?肝功能：分泌、合成与分解代谢、清除能力-解毒?异常的因素：疾病因素：病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、感染性疾病（血吸虫等寄生虫）、胆道阻塞性疾病（结石、蛔虫等）药物因素肝功能实验室检查?肝细胞有无受损：1、肝细胞受损指示酶:谷丙ALT（GPT）、谷草AST（GOT）及AST/ALT、腺苷脱氨酶ADA（慢性肝损害）等2、血清总胆酸CCA3、血清铁肝实验室检查?排泄分泌功能1、胆红素2、胆汁淤积指示酶碱性磷酸酶ALP/AKP、谷氨酰
2、转肽酶r-GT3、血清铜的升高酶胆分离现象，酶下降而胆红素持续升高。肝实验室检查?代谢合成分解功能1、血清白蛋白、血清前白蛋白2、血浆氨基酸谱：支链氨基酸（BCAA）不会造成肝脏损害、芳香族氨基酸（AAA）及BCAA/AAA3、血氨4、血清总蛋白、白蛋白、球蛋白、白/球比值、血清免疫球蛋白5、凝血酶原时间PT肝细胞坏死的机制?肝细胞坏死的机制十分复杂，目前有以下几类：1、胞质膜完整性丧失2、胞内稳定的离子环境破坏3、细胞氧化4、线粒体功能障碍5、降解性水解酶激活(举例)胆囊炎-腹膜炎肝功能异常的药物治疗?降酶为主?退黄为主?解毒为主?肝细胞保护降酶为主五味子制剂?木兰科果实(尤核仁)：降酶最强
3、(近期，对ALT)?适应症：肝病(轻、中度)的辅助治疗不提倡湿热(黄疸、血脂)及AST、肝硬化?副作用：胃刺激ALT反跳，AST持续异常，少数出现黄疸病理改善不同步近年认识?适量应用可减轻心理压力，改善自觉症状?一味增加降酶药并非有益?不能替代抗病毒治疗?避免多种五味子类药物联用?它的降酶作用是通过降低ALT的活性，对肝细胞的水肿，变性，坏死等病理改变没有明显的改观，甚至还有加重作用，如AST会升高，黄疸的上升降酶为主-复方甘草甜素/甘草酸二胺?保护肝细胞膜，抗氧化作用通过抑制磷脂酶 A2活性，减少炎性介质，选择性的阻碍使其产生炎性介质的脂氧合酶（Lipoxygenase）磷酸化而抑制其活化，
4、从而阻止肝细胞损伤的发生。主要是通过抑制某些酶的活性，对细胞提供抗氧化保护。?抗炎作用类固醇样作用，抑制肝脏类固醇代谢酶和肾脏类固醇脱氢酶，减慢类固醇肝内失活。?只能防止肝细胞损伤的发生，不能直接修复肝细胞的膜损伤，不能从根本上阻止肝细胞内转氨酶的流失，因此停药后血清ALT、AST水平常会发生反弹。降酶为主-复方甘草甜素/甘草酸二胺?甘氨酸、半胱氨酸?解毒、抗变态反应、抵消甘草酸苷的水钠储留?不良反应?高醛固酮症?高血压?低血钾?高血糖腹水病人慎用适用范围?各种急性、慢性肝脏疾病(慢性乙型肝炎,慢性丙型肝炎,肝硬化、药物性肝病)?各种皮肤疾病(湿疹,接触性皮炎)?急性肝内胆汁郁积急性肝内胆汁郁
5、积降转氨酶?有效、快速降低血清转氨酶?停药后反弹改善脂质代谢-修复肝细胞膜没有证据改善肝脏组织学+预防肝纤维化、肝硬化没有证据提高肝脏解毒功能-副作用需监测血压、血钾、血钠、血糖复方甘草甜素/甘草酸二胺（早期、急性）退黄为主思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸)?内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织?生物活性仅次于 ATP?在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成?参与两大重要生化反应-转甲基和转巯基腺苷蛋氨酸的代谢腺苷蛋氨酸Na+/K+/ATP酶活性刺激了钠泵的动力胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸还原性谷胱甘肽牛磺酸硫酸盐腺苷丝氨酸半胱氨酸合成酶CH3转甲基反应转硫化通路腺苷蛋氨酸治疗肝内胆郁的机制膜磷脂
6、甲基化质膜流动肝内胆汁郁积肝内胆汁郁积SH2思美泰?直接胆红素的转运拮抗氧应激细胞膜脂质过氧化损伤肝细胞恢复退黄保肝双效合一胆汁流动和排泄转巯基作用胆汁流动和排泄急慢性病毒性肝炎酒精性肝病(包括脂肪肝,肝炎)自身免疫性肝病:PBC,PSC毒物性,药物性肝损:?肿瘤化疗?肝 癌 介 入 治 疗（动 脉 插 管 化 疗）?抗精神病/癫痫药物；抗结核药物等?雌激素?器官移植术后使用免疫抑制剂代谢性:妊娠性(ICP)；完全肠外营养(TPN)梗阻性黄疸术后，肝移植无功能肝期思美泰思美泰,应用领域应用领域治疗各种原因肝内胆汁郁积?思美泰应用注意：思美泰应用注意：中枢：兴奋、昼夜节律紊乱胃肠：烧心感?门冬氨
7、酸钾镁：门冬氨酸是草酸乙胺的前体，能够促进肝三羧酸和鸟氨酸的循环，补充钾镁。有降酶和降黄作用?UDCAUDCA（优思弗）：为鹅去氧胆酸的7-异构体，促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收。增加胆汁转运蛋白活性。（解决胆管阻塞淤积型）解毒为主-还原型谷胱甘肽（GSH）?GSH分子具有活性巯基（-SH）和-谷氨酰键，主要通过参与体内的氧化还原过程，和过氧化物和自由基结合，以对抗氧化剂对巯基的破坏，从而保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基酶不被破坏，?对抗自由基对重要脏器的损害；?通过谷氨酰循环转运氨基酸促进细胞蛋白质的合成，达到保护肝细胞的目的。?但从整个过程来看，GSH只是防止肝细胞损伤的发生，而对于已
8、受损的肝细胞则无能为力，因此，对于肝功能改善作用较弱适用范围?各种肝脏疾病?化疗辅助治疗?外科手术?心脏传导阻滞?肾衰降转氨酶?有效降低血清转氨酶，尤其对于药物导致的肝中毒改善脂质代谢-修复肝细胞膜没有证据改善肝脏组织学+预防肝纤维化、肝硬化没有证据提高肝脏解毒功能外源性谷胱甘肽提高肝脏解毒功能副作用皮疹还原型谷胱甘肽（还原型谷胱甘肽（GSH）抗氧化稳定细胞膜-硫普罗宁PS 国家药品不良反应监测中心发布第12期药品不良反应信息通报:鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导致死亡，需严格掌握适应症，并严格按照说明书的特殊要求贮存和配制，还要加强 临床用药的监护。?提示：对低血压患者应慎用，初
9、用者注意观察血压变化。?鉴于本制剂有轻微过敏反应，对本品过敏患者应禁用。?硫普罗宁含有巯基，能与自由基可逆性结合生成二硫化合物，清除自由基，在体内形成一个再循环的抗氧化系统；通过活化超氧化物歧化酶，增强肝脏解毒功能，稳定肝细胞膜和线粒体膜，促进肝细胞的再生；?硫普罗宁降低肝细胞线粒体中ATP酶活性，使ATP含量升高,电子传递功能恢复正常，改善肝细胞结构和功能。?硫普罗宁能直接抑制胆固醇和甘油三酯在肝内的堆积，防止脂肪肝的发生。?过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况，应停服本品。?消化系统：可有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，罕见味觉异常。可减量或暂时停服。?长期、大量服用罕见蛋白尿或肾
10、病综合症，应减量或停用。?其他：罕见胰岛素性自体免疫综合症，疲劳感和肢体麻木应停服。?孕妇及哺乳期妇女用药：禁用孕妇及哺乳期妇女用药：禁用?儿童用药：禁用?药物相互作用：不得与具有氧化作用的药物合并使用。?硫普罗宁不良反应适用范围?治疗各种急性慢性肝病?减轻化疗放疗的副作用?升白细胞升白细胞?肝中毒降转氨酶?降低血清转氨酶改善脂质代谢-修复肝细胞膜没有证据改善肝脏组织学+预防肝纤维化、肝硬化没有证据提高肝脏解毒功能提供巯基，提高肝脏解毒功能副作用皮疹/胃肠道反应/过敏性休克硫普罗宁硫普罗宁抗氧化稳定细胞膜-水飞蓟素?由于水飞蓟素对自由基的捕获能力,水飞蓟素具有抗过氧化活性。脂类化合物过氧化的病
11、理生理过程(造成细胞膜的损坏),可被水飞蓟素阻断或预防。?水飞蓟素可限制某些肝毒性物质穿透进入细胞内部.?水飞蓟素最大的作用是对肝细胞膜有稳定作用,不能直接修复细胞膜,它阻止或避免溶解性细胞成分的流失。?但此药不适用于治疗急性中毒，对于出现黄疸的病例，应咨询医师。孕妇和哺乳期妇女，儿童，老年人需慎用。过量使用会使原有不良反应扩大。当飞利肝宁配方当药水飞蓟当飞利肝宁胶囊当药?减轻肝细胞的变性和坏死?抑制肝细胞间质的炎性反应和纤维化?稳定溶酶体膜?恢复受损肝细胞中肿大的线粒体和扩张的粗面内质网水飞蓟素?稳定细胞膜?捕捉氧自由基，抗氧化?促进蛋白质生物合成?抗纤维化适用范围中毒性肝脏损害，慢性肝炎及
12、肝硬化的支持治疗。降转氨酶可以降低转氨酶，需长期治疗对自由基有捕获能力，具有抗过氧化活性修复肝细胞膜不能直接修复肝细胞膜，对肝细胞膜有稳定作用改善肝脏组织学通过刺激蛋白质的合成增强肝细胞的修复能力和再生能力预防肝纤维化、肝硬化 有少量动物试验（大鼠）提高肝脏解毒能力可以限制某些肝毒性物质穿透进入细胞内部，所以是抗毒作用，但不能提高肝脏解毒能力副作用腹泻水飞蓟素肝细胞保护肝细胞保护-多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱生物膜构成糖蛋白胆固醇膜外液体环境糖酯类糖类胞浆镶嵌蛋白质表层蛋白质磷脂双分子层(1)脂质：磷脂双分子层,构成生物膜的基本骨架；磷脂，胆固醇；(2)糖类：糖蛋白，糖脂（3）蛋白质：在磷脂双
13、分子层的外侧和内侧，许多球形的蛋白质分子以不同深度镶嵌在分子层中，即镶嵌蛋白。或覆盖在分子层表面。不同的细胞，磷脂和蛋白质含量不同。蛋白质越多，细胞膜的生理功能越复杂、多样；相互作用进入肝脏,补充丢失的磷脂易善复(多烯磷脂酰胆碱PPC)Lieber CS,et al.Alcohol 2004;34:919多烯磷脂酰胆碱修复损伤的肝细胞膜(PPC)恢复肝细胞膜完整结构GSH-R易善复易善复易善复治疗代谢综合症治疗酒精性肝损害的机制酒精乙醛免疫应答乙醛氧化应激线粒体纤维化星形细胞TGF-KUPFFER 细胞激活GSH降低TNF-?敏感性线粒体损伤化学增活素(氧化亚氮)细胞因子(TNF-?,othe
14、rs)类花生酸类物质(血栓素)Schenker S,Hoyumpa AM:J.Lab.Clin.Med.1999;134:433-436TNF-?:肿瘤坏死因子?GSH:谷胱甘肽TGF-:转化生长因子炎症/免疫/坏死/细胞凋亡易善复GSH升高修复肝细胞膜，减少细胞凋亡，促进肝细胞再生抑制星形细胞增殖抑制KUPFFER 细胞减少线粒体损伤阻止肝纤维化进程易善复治疗酒精性肝病高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第二相反应（结合）脂溶性药物水溶性代谢产物P450 细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）抑制P450含量及活性增强谷胱甘肽还原酶活性易善复易善复治疗药物性肝损害的机制治疗药物性肝损害的机制
15、易善复治疗药物性肝损害特异体质性肝毒素结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞增强细胞膜稳定性降低抗原作用刺激细胞膜的合成和再生保护及修复肝细胞易善复易善复 治疗药物性肝损害的机制治疗药物性肝损害的机制易善复治疗药物性肝损害适用范围?各种急性、慢性肝脏疾病?怀孕导致的肝脏损害?肝硬化、前驱肝昏迷,肝昏迷?手术前后的治疗?预防胆结石复发?银屑病?放射综合症降转氨酶和提供能量?有效降低血清转氨酶不反弹、需长期治疗?提供肝细胞能量，改善细胞代谢改善脂质代谢有临床数据支持修复肝细胞膜有效修复细胞膜及细胞器膜改善肝脏组织学+预防肝纤维化、肝硬化有临床数据和动物试验提高肝脏解毒功能提高肝细胞内谷胱甘
16、肽含量和活性以提高肝脏解毒功能副作用安全性好易善复1.对脂肪肝的影响：A.消耗肝脂肪：本品体内分解为二异丙胺和二氯醋酸，前者在ATP活化作用下生成甲硫氨酸，后者代谢为甘氨酸，在甘氨酸裂解酶作用下生成N5N10CH2FH4（甲基四氢叶酸），同时供能。二者均可提供甲基，促进胆碱合成，胆碱与肝脂肪作用，生成卵磷脂，促进肝脂肪分解。B.转运肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运到肝外，减少肝内脂肪聚集。C.降低动脉血中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少肝脏对甘油的吸收。同时刺激甘油三酯以极低密度脂蛋白(VLDL)入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。2
17、.对脂代谢的影响：通过抑制激素敏感性脂肪酶的活性，抑制脂肪动员；通过抑制合成胆固醇限速酶(HMGCoA还原酶)的活性，抑制胆固醇的合成；通过抑制柠檬酸丙酮酸循环中的柠檬酸合成酶及乙酰辅酶A羧化酶的活性来抑制脂肪酸的合成。注射用复方二氯醋酸二异丙胺3.肝保护作用：改善肝细胞的能量代谢。通过促进膜磷脂的序贯甲基化，增强肝细胞膜的流动性，提高作为胆汁分泌和流动之主要动力的Na+K+ATP酶的活性；促进受损肝细胞的功能修复，提高组织细胞呼吸功能及氧利用率；提高脂肪酸的代谢活性，加速脂肪酸的氧化，为肝脏功能恢复创造条件。【适应症】治疗脂肪肝；促进受损的肝细胞再生作用，用于急慢性肝炎，早期肝硬化。【不良反
18、应】偶见眩晕，口渴，食欲不振等，【注意事项】滴注时需减慢滴速，并使病人卧床，低血压者慎用。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期未见不良影响，但建议慎用。哺乳期不受影响。【儿童用药】无特殊禁忌。【老年患者用药】无特殊禁忌注射用复方二氯醋酸二异丙胺前列腺素E1药理：能够抑制血清TNF水平升高而保护肝细胞，能够改善微循环、保护肝细胞膜和溶酶体膜防止和减轻肝细胞的坏死，主要用于肝衰竭的早期副作用：血小板及出凝血异常，可促进子宫收缩作用，可有发热头疼，可有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状，可有静脉炎以及心悸、低血压等结结 语语?有价值的肝炎治疗药物不断涌现 新品种、新剂型、新用法 治疗机制上的突破?药物分类难以确切 治疗作用的多样性 主观因素的影响?药物选择时的注意点 高价者未必高效、新药未必优于老药 个体化原则及不同病程阶段的选择 联合用药与合理应用
