1、肝硬化腹水合并低钠肝硬化腹水合并低钠血症的诊治血症的诊治1、肝硬化患者出现昏迷肝性脑病？低渗性脑病？2、肝硬化腹水出现低钠血症 限水限钠or补钠？1.定义及分类2.对肝硬化的影响3.原因及发生机制4.临床表现5.诊断及鉴别诊断6.治疗低钠血症的定义及分类低钠血症的定义及分类 定义：血清钠135 mmol/L 分类轻度轻度 130-135 mmol/L中度中度 120-130 mmol/L重重度度 120 mmol/L实用内科学第11版 人民卫生出版社低钠血症的定义及分类低钠血症的定义及分类2014 欧洲低钠血症诊断和治疗的临床实践指南。欧洲低钠血症诊断和治疗的临床实践指南。European J
2、ournal of Endocrinology(2014)170,G1G47 肝硬化腹水与低钠血症肝硬化腹水与低钠血症1.PorceiA,Diaz F,Rendon P,et a.l Dilutional hyponatremia in patients with cirrhosis and ascites.Arch InternMed,2002,162:323-328.2.Gross PTreatment of hyponatremiaJInter Med，2008，47(10)：885 8913.王文虎,王鲁文,龚作炯.肝硬化腹水患者低钠血症与病情严重程度的关系.临床内科杂志,2007,2
3、4(9):636-637.肝硬化低钠血症多血钠肝硬化低钠血症多血钠130 mmol/L。但也有学者认为该定义过于严格，但也有学者认为该定义过于严格，应当放宽为应当放宽为135 mmolL 综合国内报道综合国内报道,肝硬化腹水并发低钠血症的发生率在肝硬化腹水并发低钠血症的发生率在50%60%，国外报道的比例在国外报道的比例在30%左右。左右。肝硬化腹水血清钠水平分布肝硬化腹水血清钠水平分布135 mmol/L:49.4%,130 mmol/L:21.6%,125 mmol/L:5.7%,120 mmol/L:1.2%,Angeli P et al.HEPATOLOGY 2006;44:1535-
4、1542.)49.4%mmol/LAngeli P,et al.Investigators.Hyponatremia in cirrhosis:results of a population survey.Hepatology.2006;44:1535-1542.住院住院/门诊肝硬化腹水病人低钠比例门诊肝硬化腹水病人低钠比例135 mmol/L:inpatients 57%;outpatients 40%1.WONG F，et al New challenge of hapatorenal syndrome：prevention and treatmentJ Hepatology，2001，3
5、4：124212512.陈刚 肝硬化低钠血症临床分析J 实用肝脏病杂志，2007，10（3）：190-191 3.Haussinger D.Low grade cerebral edema and the pathogenesis of hepatic encephalopathy in cirrhosis.Hepatology,2006,43:1187-1190.肝硬化低钠血症的危害肝硬化低钠血症的危害血钠下降可导致降低利尿剂排钠利尿作用，使腹水消退减慢，甚至造成顽固性腹水诱发或加重肝肾综合征诱发肝性脑病引起低渗性脑病低血钠与肝硬化并发症的关联肝硬化伴低钠血症患者并发症发生率高风险随着血钠降
6、低而增加Angeli P et al.Hepatology.2006;44:1535.相对危险性相对危险性Na+131-5 Na+131-5 Na+130 Na+130 HEHE 1.71.7 3.43.4 HRSHRS 1.81.8 3.53.5 SBPSBP 1.41.4 2.42.4低钠血症与肝病严重性、肝性脑病关系低钠血症与肝病严重性、肝性脑病关系Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan 2014,Vol.24(2):135-137不同血钠浓度对生存不同血钠浓度对生存率的影响率的影响Paul Gaglio Kw
7、aku Marfo Joseph Chiodo III Hyponatremia in Cirrhosis and End-Stage Liver Disease:Treatment with the Vasopressin V2-Receptor Antagonist Tolvaptan 20 December 2011常因胃肠道丢失或过度利尿常因胃肠道丢失或过度利尿使水钠从肾排出，导致细胞使水钠从肾排出，导致细胞外液减少，表现为血容量减外液减少，表现为血容量减少伴低血钠，无水肿，有脱水少伴低血钠，无水肿，有脱水貌及肾前性肾功能衰竭，貌及肾前性肾功能衰竭，部分患者可能因血浆渗透压部分患者可能
8、因血浆渗透压快速降低对大脑功能的影响快速降低对大脑功能的影响导致肝性脑病。导致肝性脑病。低容量性低钠低容量性低钠 高容量性低钠高容量性低钠由于肾排水障碍，导致水由于肾排水障碍，导致水潴留与钠潴留不成比例，大潴留与钠潴留不成比例，大部分肝硬化患者表现为细部分肝硬化患者表现为细胞外液和血容量的增加伴胞外液和血容量的增加伴腹水和浮肿。这类低钠血腹水和浮肿。这类低钠血症患者肾功能损害虽常发生症患者肾功能损害虽常发生但不是一直存在。但不是一直存在。1.Gin&P，Chrdenas A，Schrier RWLiver disease and the kidneyDiseases of the Kidney
9、Urinary ractMVo138thedPhila-delphia，PA：Lippincott Williams Wilkins，2006，217922052.Gins P,et al.Hyponatremia in cirrhosis:pathogenesis,clinical significance,and management.Hepatology,2008,48:1002-1010肝硬化腹水低钠血症的原因及肝硬化腹水低钠血症的原因及发病机制发病机制肝硬化腹水低钠血症的原因及肝硬化腹水低钠血症的原因及发病机制发病机制-低血容量性低钠低血容量性低钠医源因素医源因素呕吐上消化道出血腹泻
10、大量引流腹水反复利尿排泄排泄增多增多GINES ET AL.Hyponatremia in Cirrhosis:From Pathogenesis to Treatment。HEPATOLOGY。1998，28,851855 杨继鑫,等.重型肝炎与肝硬化腹水患者并发低钠血症的研究现状及进展.中西医结合肝病学杂志,2007,17(1):21-22.钠泵衰竭钠泵衰竭血钠含量减少Na+-K+-ATP酶受抑制细胞膜上钠泵活性降低胞内钠不能主动转到细胞外肾小管细胞膜上的钠泵功能障碍钠的重吸收减少肝功能障碍体内ATP合成减少Radley EA.Transcatheter Uterine Artery Em
11、bolisation toTreat Large Uterine Fibmids.Br J Obstet Gynecol,1999,105:235.基底侧 腔面肾回吸收障肾回吸收障碍碍高血容量性低钠高血容量性低钠经典学说腹水形成有效血容量容量感受器及肾小球旁装置交感神经活性肾素血管紧张素醛固酮系统激活抗利尿激素 钠水潴留肾血流量肾小球滤过率肾小管回吸收钠水潴留泛溢学说 认为肝硬化患者形成腹水前已有钠水潴留现象 限制钠摄入量或使用利尿药排钠可使腹水消退 增加钠摄入,腹水可再出现 钠潴留在前,腹水形成于后高血容量性低钠高血容量性低钠 Galambo认为腹水早期以泛溢学说解释,晚期以经典学说解释。腹
12、水早期既已存在钠水潴留,限制或排钠可获明显效果。晚期时门静脉高压、低蛋白血症,淋巴回流量增加显著,大量细胞外液、血浆容量被隔于门脉血管床及腹腔,此时不足以充盈扩张的血管及重要内脏的灌注,肾血液动力学出现严重障碍,这时腹水的形成加重钠水潴留。高血容量性低钠高血容量性低钠临床表现临床表现 缺乏特异性,易被原发病肝硬化表现掩盖1 食欲不振、恶心、频繁呕吐、腹胀、乏力、消瘦、表情淡漠、视力下降、肌张力降低、腱反射减弱等。2 当115 mmol/L 时,症状明显,乏力、头痛、肌肉痉挛,表情淡漠、嗜睡,精神失常、谵妄、惊厥或昏迷,甚至因低钠性脑病而呼吸心跳骤停。3 急性低钠综合征(ALNS)表现为恶心、呕
13、吐、乏力、定向力丧失、视力模糊、躁动、昏迷及周围循环衰竭。诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断1.符合肝硬化诊断标准2.血清钠 125 mm o l/L3.头昏嗜睡,精神淡漠,肌张力下降,深反射消失或减弱或缓慢进入昏迷4.没有肝性脑病明显症状体征5.补钠后症状有所好转肝硬化低钠血症时,要注意发生低渗性脑病,因为低渗性脑病无明显临床表现,所以在临床中要警惕,及早给予防治。如符合以下几点,应考虑可能有低渗性脑病:杨 清,龚作炯,张全荣,等1 慢性重型病毒性肝炎并低钠血症的治疗与转归 J 1 中华传染病杂志,2004,22(3):2111低渗性脑病的诊断低渗性脑病的诊断治疗 治疗原则需根据病因、低钠类型等方
14、面采取方案。特别是注意区分患者低钠类型。1、如何控制水、钠的摄入2、利尿剂的应用3、静脉补充高渗盐水4、精氨酸加压素（AVP）拮抗剂的应用（普坦类）治疗治疗水摄入限制的争议水摄入限制的争议1.P.Y.Kwo.Management of Hyponatremia in Clinical Hepatology Practice.Curr Gastroenterol Rep(2014)16:3823872.EASL clinical practice guidelines on the management of ascitis,spontaneous,bacterial peritonitis,a
15、nd hepatorenal syndrome in cirrhosis J Hepatol，2010，53：3974173.Runyon BAManagement of adult patients with ascites due to cirrhosis：update 2012Hepatology，2013n限制论（限制论（Sherlock)：水摄入11.5L/d，大量腹水患者一天限水在1000ml以内，甚至500ml以内。液量限制(1015 Ld)是传统治疗肝硬化稀释性低钠血症的标准方案。然而，这一方案易致患者感到口渴，从而难以长期坚持。水摄入限制的争议水摄入限制的争议不限制论（不限制
16、论（Runyon）:无症状时不限水 前瞻性随机对照研究将普坦类和安慰剂作比较，所有患者均严格限水，结果发现限水在安慰剂组血钠浓浓度提高超过5 mmoLL的比例仅占02.6.水摄入限制的争议水摄入限制的争议 尽管如此，对这些病人的最佳处理仍有争议，目前尚不知道最有效的方法。目前共识目前共识:无并发症的腹水，限制水的摄入没无并发症的腹水，限制水的摄入没有益处。有益处。除非血钠水平低于除非血钠水平低于125mm/L，否，否则无需限制水的摄入则无需限制水的摄入严格限制（严格限制（Sherlock）尿钠10 mmol/24h（相当于0.23克Na+），肾外失钠为0.5g/24h时，每天Na+摄入要0.5
17、克（相当于NaCl 1.25克），若0.75克，即可形成腹水。钠限制的争议钠限制的争议一般限制（一般限制（Runyon）无发热及腹泻时，每天肾排钠10mmol/24h（相当于0.23克Na+），钠摄入限制可在88mmol/24h（相当于2克Na+或5克NaCl）钠的限制的争议钠的限制的争议推荐：适度限钠推荐：适度限钠 80 120 mmol/d 钠（或 4.6 6.9 g/d NaCl)并配合利尿剂治疗 普通中国人一天不加盐饮食的含钠量约40 50 mmol(相当于钠1 g，或盐2.5 g左右)80 120 mmol/d的钠摄取量相当于每天烹调食物给予食盐2 3 g 或酱油10 15 mlP.
18、Y.Kwo.Management of Hyponatremia in Clinical Hepatology Practice.Curr Gastroenterol Rep(2014)16:382387谢渭芬.肝硬化腹水诊治争议问题.临床肝胆病杂志.2014,30(7):601603利尿剂的应用低钠血症：135mmol/l 血钠125mmol/l 血钠125mmol/l血钠125mmol/l 腹水患者若血钠125mmol/l，不必限水，可安全使用利尿剂，只要肾功能没有明显恶化。血钠125mmol/l 中度低钠血症（血钠121-125mmol/l）有争议。英国的意见是，一旦血钠125mmol/
19、l，应停用利尿剂并继续观察。本领域的共识是血钠120mmol/l是必须停用利尿剂。高渗氯化钠溶液的应用高渗氯化钠溶液的应用 we suggest therapeutic goals of 6 to 8 mmol/L in 24 hours,12 to 14 mmol/L in 48 hours,and 14 to 16 mmol/L in 72 hours.血钠24 h内纠正68 mmolL，48 h内纠正1214 mmolL，72 h内纠正1416 mmolL，但纠正速度应慢。Stems RH et alSemin Nephrol，2009；29：282-99 In hyponatraemi
20、c patients with severe symptoms including obtundation,coma,seizures,and respiratory arrest,the treatment of choice is 3%hypertonic saline(513 mmol/l)to decrease brain oedema and avoid brainstem herniation and cardiorespiratory arrest.对伴有严重症状的对伴有严重症状的HN患者，可予患者，可予3 高渗盐溶液输注缓解脑水肿，避免高渗盐溶液输注缓解脑水肿，避免脑干脑疝。若
21、低钠状态改善不明显可重复给予脑干脑疝。若低钠状态改善不明显可重复给予3氯化钠溶液氯化钠溶液100 ml，尽，尽管目前没有证据支持，但在实际应用中可能会使血钠水平上升管目前没有证据支持，但在实际应用中可能会使血钠水平上升24 mmoVL并能改善脑水肿并能改善脑水肿 Schrier RW et al.Nat Rev Nephrol，2012；9(1)：3750 当低钠血症程度严重且伴有症状时，是一种“危及生命”的疾病，一线治疗方案:静脉输注高渗盐水，24小时后增加6 mmol/L(不超过12 mmol/L)，此后每24小时额外增加8 mmol/L，直到血清钠水平恢复至130 mmol/L。2014
22、 ESICM/ESE/ERA-EDTA 欧洲低钠血症诊断和治疗的临床实践指南高渗氯化钠溶液的应用高渗氯化钠溶液的应用血管加压素受体血管加压素受体精氨酸加压素精氨酸加压素(AVP)拮抗剂的应用拮抗剂的应用AVPAVP在肾脏集合管调节水重吸在肾脏集合管调节水重吸收收GTP(Gs)AQP3AQP4Exocytic InsertioncAMPATPPKARecyclingvesicleAQP2Endocytic Retrieval普坦类（Vaptans）药物 Vaptans 是一类选择性非肽类血管AVPV2受体拮抗剂,可抑制肾脏集合管对水的重吸收,促进自由水的排出,从而达到排水利尿作用，并且不伴有电解
23、质排泄的增加。Vaptans的疗效已经在心功能衰竭、抗利尿激素分泌失调及肝硬化低钠血症患者中得到验证。V1和V2受体拮抗剂，不能用于肝硬化 肾脏V2受体拮抗剂，但对尿钠排泄率改变不大特异性V2受体拮抗剂，在早期血钠浓度纠正过快，已被要求暂停选择性V2 受体拮抗剂，小型试验显示有改善，尚未获得批准强有力的特异性V2受体拮抗剂，2个大型临床试验证明其有效，美国FDA和中国SFDA均批准其使用 考尼伐普坦(conivaptan)莫扎伐普坦(mozavaptan)沙特普坦(satavaptan)利希普坦(lixivaptan)托伐普坦(tolvaptan)普坦类药物概述普坦类药物概述曾曾血钠浓度首次达
24、到正常的时间血钠浓度首次达到正常的时间-Tolvaptan-PlaceboLog-Rank TestTreatment vs Placebo:p0.0001Kaplan-Meier(血钠浓度首次达到正常的时间)p0.0001试验结果次要疗效指标(3)日均血钠实测值血钠水平Exploratively evaluate of tolvaptanin patients with decompensated liver cirrhosis(血钠不低血钠不低)体重变化Exploratively evaluate of tolvaptanin patients with decompensated liv
25、er cirrhosis(血钠不低血钠不低)腹围变化Exploratively evaluate of tolvaptanin patients with decompensated liver cirrhosis(血钠不低血钠不低)托伐普坦的禁忌症和预防措施托伐普坦的禁忌症和预防措施 Tolvaptan,in patients with a need to rapidly correct serumNa+,with an inability to sense thirst or appropriately Respond tothirst,and hypovolemic hyponatrem
26、ia,should be contraindicated.Anuric patients have no clinical benefit of tolvaptan.The physician should take caution to avoid too rapid correction of serum Na+that may cause serious neurologic sequelae.Samsca(tolvaptan tablets for oral use)package insert.Tokyo,Japan,Otsaka Pharmaceutical,2009 在需快速纠正
27、血钠、对口渴不敏感或适当反在需快速纠正血钠、对口渴不敏感或适当反应以及低血容量性低钠血症的病人，托伐普坦应应以及低血容量性低钠血症的病人，托伐普坦应是禁忌。是禁忌。应用中应注意避免血钠纠正过快，以免导致应用中应注意避免血钠纠正过快，以免导致严重的神经症状严重的神经症状。Gastrointestinal bleeding more frequently occurs in liver cirrhosis patients receiving tolvaptan than in patients with placebo(10%vs.2%).Common adverse events of tol
28、vaptan,defined as a 5%Greater incidence than placebo,were thirst,dry mouth,asthenia,constipation,and pollakiuria.The initiation of tolvaptan treatment should be performed in the hospital setting because physicians must closely check the changes of serum Na+during the dosage-titration phase.应用托伐普坦在肝硬
29、化病人较安慰剂组出现消应用托伐普坦在肝硬化病人较安慰剂组出现消化道出血更频繁化道出血更频繁(10%vs.2%)。其常见不良反应。其常见不良反应有口渴、口干、无力、便秘、尿频。有口渴、口干、无力、便秘、尿频。托伐普坦最好应住院应用托伐普坦最好应住院应用Samsca(tolvaptan tablets for oral use)package insert.Tokyo,Japan,Otsaka Pharmaceutical,2009Tolvaptan of Contraindication and PrecautionsTolvaptan：药物的相互作用：药物的相互作用1)Samsca(tolva
30、ptan tablets for oral use)package insert.Tokyo,Japan,Otsaka Pharmaceutical,2009.2)Costello-Boerrigter LC,et al.:Pharmacology of vasopressin antagonists.Heart Fail Rev 14:75-82,2009.3)Decaux G,Soupart A,Vassart G:Non-peptide arginine-vasopressin antagonists:the vaptans.Lancet 371:1624-1632,2008利福平：CY
31、P3A4诱导剂，可降低托伐普坦 血浓度85%。酮康唑、克拉霉素、环孢菌素、他克莫司、氟西汀、胺碘酮、西咪替丁、咪达唑仑：CYP3A4抑制剂，可增加其血浓度。托伐普坦经CYP3A4代谢托伐普坦片治疗肝硬化腹水低钠血症的疗效及安全性托伐普坦片治疗肝硬化腹水低钠血症的疗效及安全性观察观察 .中国资料中国资料不良反应：出现口干3例，程度较轻，持续时间34 d，未见其他不良反应。肝肾功能、血常规和尿常规与服药前后无明显变化。唐 飞等。托伐普坦片治疗肝硬化腹水低钠血症的疗效及安全性观察。吉林医学.2014，35（6）：11301131天津市第三中心医院 尽量不用尽量不用 考虑到目前尚缺乏有效治疗严重低钠血
32、症的药物考虑到目前尚缺乏有效治疗严重低钠血症的药物，而我国尚未明确禁止其使用，而我国尚未明确禁止其使用，对于严重肝硬化对于严重肝硬化腹水合并低钠血症，腹水合并低钠血症，仍可考虑在密切关注肝功能仍可考虑在密切关注肝功能状况下短期使用，状况下短期使用，一旦低钠血症纠正，一旦低钠血症纠正，应立即应立即换用其他治疗方法。换用其他治疗方法。谢渭芬.肝硬化腹水诊治争议问题.临床肝胆病杂志.2014,30(7):601603困惑：困惑：AVPAVP拮抗剂的应用拮抗剂的应用肝硬化腹水合并低钠血症肝硬化腹水合并低钠血症个体化治疗个体化治疗 肝硬化腹水病人脆性大,代偿能力差 注意水钠调节的强度 药物适应症、禁忌症
33、、剂量、疗程等 密切关注用药中血钠水平的变化及ADR低钠血症的预防 1、合理使用利尿剂、合理使用利尿剂 由于腹水经腹膜回吸收量每日最多为930ml,大剂量利尿剂不仅无助于腹水吸收,而且可使有效血容量锐减和钠丢失,Sherlock 提出肝硬化腹水患者首先限钠和水,连续观察4 天,如体重减轻少于0.3 kg,尿钠排泄量 25 mmol/L 时给予利尿剂。低钠血症的预防 2、合理限钠合理限钠 限制钠的摄入量是肝硬化腹水最重要的基础治疗。钠的摄入量每日为250500 mg(氯化钠6001 200 mg,相当于无盐饮食)如钠潴留不严重(每日尿钠1015 mmol/L)每日可摄入钠量为5001 000 mg(氯化钠1 2002 400 mg)。过度限钠可影响患者食欲及营养状况。低钠血症的预防 3、适时补钠适时补钠 如出现呕吐、腹泻、进食差等摄入钠减少的情况，要及时补充氯化钠，避免发生医源性低钠血症。
