1、 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素系统药理系统药理Chapter 23 Pharmacology of renin-angiotension system第第2页页肾素血管紧张素-醛固酮系统药理 一、肾素血管紧张素-醛固酮系统及意义（了解）二、肾素血管紧张素-醛固酮系统阻断药 1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）共性（掌握）常用的ACEI（熟悉）2、AT1-R阻断剂 作用特点及应用（掌握）ACEI与AT1-R阻断剂合用（熟悉）常用药（熟悉）3、醛固酮-R阻断剂（见利尿剂）第第3页页参与心血管系统功能调节的主要因素神经调节:Sympathetic nervous system NA,AD体液调节
2、:RAAS-RAAS-BK-PGSBK-PGS ETET（endothelin endothelin 内皮素）：收缩血管，正性肌力，内皮素）：收缩血管，正性肌力，心室重构心室重构 EDRFEDRF(endothelium derived relaxing factor NO)：扩扩血管，逆转心肌血管重构，抑制心肌收缩，抗血管，逆转心肌血管重构，抑制心肌收缩，抗血小板聚集血小板聚集AVPAVP（arginine vasopressin arginine vasopressin 精氨酸加压素）：收缩精氨酸加压素）：收缩血管血管ANPANP、BNPBNP（atrial natriuretic pol
3、ypeptide 心房利钠心房利钠肽、肽、brain natriuretic peptide 脑利钠肽）：舒血脑利钠肽）：舒血管、减少水钠潴留管、减少水钠潴留第第4页页 肾素血管紧张素肾素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统 激肽系统激肽系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS)(Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS)(kinin system)(kinin system)血浆血浆 组织组织 血管紧张素原血管紧张素原(肝肝)激肽原激肽原 肾素肾素 (肾肾)激肽释放酶激肽释放酶 血管紧张素血管紧张素(血浆
4、血浆)缓激肽缓激肽(BK)(BK)心心,血管的糜酶血管的糜酶 ACEACE(肺肺/血浆血浆)ACEACE 血管紧张素血管紧张素(Ang)(Ang)肾肾,心心,脑脑,血管分布血管分布 失活失活 B B2 2-R -R PLC(+)PLC(+)血管紧血管紧 多数多数 ATAT1 1-R-R 少数少数 ATAT2 2-R-R张素张素 长期长期 NOS+NOS+胞内钙胞内钙 IPIP3 3 醛固酮醛固酮 CA NA CA NA 心血管心血管 细胞细胞凋亡凋亡 NO NO PLAPLA2 2 血管血管+,+,心心+增生增生 水钠潴留水钠潴留 血管扩张血管扩张 PGIPGI2 2 血压血压 血压血压 ,抗
5、心抗心,血管增生血管增生 ACEIATAT1 1-R-R阻断剂阻断剂螺内酯螺内酯交感张力交感张力(cAMP)肾内压力肾内压力Na+扩血管因素扩血管因素(Ang)(Ca2+拮抗剂拮抗剂)(NO/DAANP/BK)第第5页页AngIIAngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngIIAngII）促生长作用：）促生长作用：1 1、直接促生长作用：增加胞内直接促生长作用：增加胞内DNADNA及及RNARNA的含量及代谢转换；增加胞内的含量及代谢转换；增加胞内 蛋白质合成，导致心肌肥厚。蛋白质合成，导致心肌肥厚。2 2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（快速
6、诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-mycc-myc、c-fosc-fos、c-junc-jun）的表）的表 达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。血浆血浆 AngII 组织组织 AT1-R（心、血管）（心、血管）磷脂酶（磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（PTK）丝丝裂原激活的蛋白激酶（裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG 介导核内转录因子激活介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化核蛋白磷酸化 胞内胞内Ca2+RNA多聚酶多聚酶II磷酸化磷酸化 c-myc、c-fos激活激活 调节细胞周期中重要基因调节细
7、胞周期中重要基因 促进细胞生长促进细胞生长第第6页页意义:1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿，后期失代偿。2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢 进，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液因素。第第7页页血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国家
8、得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。第第8页页ACEI一、化学结构与分类（了解）ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。现有药物与Zn2+结合的基团有三类：巯基（SH）结合：如卡托普利 羧基（COOH）结合：如依那普利、雷米普利、培哚普利等 磷酸基（POO）结合：如福辛普利 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物 作用强度和作用持续时间。含羧基的ACEI作用强、持久。活性药与前药：与Zn2+结合的必须是SH、POO、COOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，
9、须在体内转化后才能起效。第第9页页 应用应用 醛固酮减少醛固酮减少 血管扩张血管扩张 NANA，CACA减少减少 阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构 NO NO 及及 PGIPGI2 2合成增加合成增加 保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞 抗抗ASAS作用作用(含含SHSH的有抗氧化作用的有抗氧化作用)抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用胰岛素增敏作用高血压高血压CHFCHF及及心肌梗死心肌梗死糖尿病肾病糖尿病肾病及其它肾病及其它肾病血压血压 缓激肽缓激肽 堆积堆积减少减少AngAng生成生成 心、心、血管血管保护保护作用作用 二、药理作用二、药理作用第第10页
10、页高血压:降压的一线药.对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、肾病的高血压首选。轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加 量更有效.重症/顽固性高血压，合用利尿药/-R阻断剂。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受 性，停药不反跳。第第11页页保护血管内皮细胞与抗AS作用 逆转高血压、心衰、AS引起的内皮细胞损伤，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用。含-SH的ACEI可清除氧自由基，抗脂质过氧化作用，产生抗AS作用，第第12页页充血性心衰及心肌梗死：阻断心衰患者RAAS亢进的恶性循环，在降低病死率，提高生活质量方面比其它舒血管药及强心药好，为近代治疗心衰的一大进步。有抗
11、心肌缺血及心肌保护作用，能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。第第13页页糖尿病肾病及其它肾病：有舒张肾出球小动脉+缓激肽作用，使囊内压降低 对糖尿病肾病有改善；对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎（多 囊肾除外)等引起的肾功能障碍有一定疗效,能减轻蛋白尿；对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤。第第14页页 三、不良反应：轻微。三、不良反应：轻微。肾功能损伤：肾功能损伤：影响影响AngAng对出对出 球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致 滤过率与肾功能降低滤过率与肾功能降低 。血管神经性水肿：用药血管神经性水肿
12、：用药1 1月内出现，多发生在面、口腔月内出现，多发生在面、口腔、鼻、鼻 部与缓激肽增多有关。部与缓激肽增多有关。5.5.低血糖：低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少醛固酮减少 AngIIAngII减少，引起醛固酮减少，减少，引起醛固酮减少，妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEIACEI可经乳汁分泌。可经乳汁分泌。含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等 缓激肽增多缓激肽增多第第15页页卡托普利（captopril):第一个用于临床
13、的ACEI1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状 态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压 持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批 准唯一用于此病的ACEI）4、毒性小，耐受性好。第第16页页依那普利（enalapril):1、口服易吸收，不受食物影响。2、在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值），维持时间长（24h），作用强（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。3、可用于高血压、CHF。4、毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH，味觉障碍、瘙
14、痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。第第17页页赖诺普利（lisinopril):1、口服吸收30%，不受食物影响。2、含-COOH，可直接起效，作用及维持时间比依那 普利稍强。3、应用及不良反应同依那普利。第第18页页亲脂性高亲脂性高肝肾双通道排泄肝肾双通道排泄第第19页页血管紧张素受体（AT1受体）拮抗药，作用更为专一。代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。特点及应用1、直接阻断AngII 与受体的结合。（1）拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全（2）拮抗AngII的促生长作用（3）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激肽-NO途径，舒张血管，降低血压。2、用途似ACEI。3
15、、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。第第20页页AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多（不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维 蛋白原的作用）。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。3、但缺乏对心血管保护作用。ACEI作用特点刚好相反，两药合用疗效相加，不良 反应未见增加，有一定使用前景。第第21页页氯沙坦（losartan)1、PO吸收，F为33%，14%可代谢为活性比氯沙坦强10-40倍的EXP3174。2、高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，对高
16、血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室肥厚和血管增生。3、可用于高血压、CHF。4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。第第22页页后面内容直接删除就行后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析资料仅供参考，实际情况实际分析第第23页页主要经营：主要经营：课件设计，文档制作，课件设计，文档制作，网络软件设计、网络软件设计、图文设计制作、发布广告等图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户秉着以优质的服务对
17、待每一位客户，做到让客户满意！满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求面，打造全网一站式需求第第24页页The user can demonstrate on a projector or computer,or print the The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider fieldpresentation and make it into a film to be used in a wider field
