1、解析慢阻肺患者的持解析慢阻肺患者的持续续性呼吸困性呼吸困难难（优选）解析慢阻肺患者的持续性呼（优选）解析慢阻肺患者的持续性呼吸困难吸困难3中国慢阻肺患者感到最痛苦的是（对6大城市呼吸科医师调查）运动能力受限呼吸困难疾病不断进展治疗费用生活质量不断下降其他1.何权瀛等.中国呼吸与危重监护杂志.2009;8(2):117-121.呼吸困难是慢阻肺的标志性症状王小平,等.中华流行病学杂志.2005;26(3):211-213.粤北地区慢阻肺患病率调查：慢阻肺的主要临床表现(n=1498)呼吸困难直接影响患者日常生活3.ODonnell,et al.Proc Am Thorac Soc.2007;4:
2、145168.2000年北美和欧洲慢阻肺患者电话问卷调查呼吸困难是引起其它不良预后的核心因素4.Katajisto M,et al.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2012;7:743-55.“日常活动”是指患者从事不同家务劳动和休闲活动的总体时间估计(分钟/周)“致残评分：1）以无或最小正常生活限制（在这种情况下绝大多数患者能站立一天，并能做轻微家务劳动和按需外出）为基础进行评分；2）以最严重限制（患者需要整日休息，并且不能在无他人帮助下自行外出）为基础进行评分 健康相关生活质量（HRQoL）评分：采用普通15D量表进行评价呼吸困难：采用英国医学研究委员会（M
3、RC）呼吸困难评分评价患者的主观呼吸困难慢阻肺患者报道的主观呼吸困难与生活质量下降、致残和日常活动受限均显著相关呼吸困难的自然进程:随疾病进展进行性加重3.ODonnell,et al.Proc Am Thorac Soc.2007;4:145168.一项对76例接受标准药物治疗的稳定期慢阻肺患者的为期2年的观察性研究呼吸困难症状(TDI总评分)随疾病进行进行性加重短暂呼吸困难指数(TDI)总评分慢阻肺患者(n=76)改善加重基线年慢阻肺呼吸困难的螺旋式进展4.Katajisto M,et al.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2012;7:743-55.5.F
4、uchs-Climent D,et al.Am J Phys Med Rehabil.2001;80(2):113-20.6.Cooper CB.Am J Med 2006;119:S21-S31.呼吸道受损中度强度运动期间出现呼吸困难减少运动机体去适应少量运动期间出现呼吸困难进一步减少运动进一步去适应日常生活中出现呼吸困难生活质量下降GOLD 2013:呼吸困难是诊断慢阻肺的关键指征考虑诊断慢阻肺的主要关键线索考虑诊断慢阻肺的主要关键线索呼吸困难呼吸困难进行性加重进行性加重通常在运动时加重通常在运动时加重持续存在持续存在慢性咳嗽可为间歇性，可以没有咳痰慢性咳痰可为任何类型慢性咳痰接触危险因素
5、(尤其是)吸烟(包括当地大众产品)家中烹调时产生的油烟或燃料产生的尘烟职业粉尘和化学物质慢阻肺家族史7.Global initiative fof chronic obstructive lung disease.2013.GOLD 2013将呼吸困难症状评估作为慢阻肺严重程度评估体系的第一步mMRC 0-1CAT 2CAT 10 过去1年中急性加重次数 2 1 0GOLD 4 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 SAMA prnor SABA prnLABA or LAMAICS+LABAor LAMAABDCICS+LABAAnd/or LAMA7.Global initiative
6、 fof chronic obstructive lung disease.2013.mMRC=用改良英国MRC呼吸困难指数CAT=慢阻肺评估测试ERV=补呼气量(呼气储备量)；Trevethick M,et al.强 这是你轻快地走向商店时可能出现的感觉，你感到轻微的疲惫，你察觉到自己的呼吸，气息比第4级还急促一些，你在热身结尾时会有此感觉。改良的英国医学研究委员会呼吸困难量表（modified Medical Research Council Scale,mMRC）评估慢阻肺患者呼吸困难程度Tashkin DP,et al.ERJ 2004;28.2013 GOLD指南将呼吸困难症状评估作
7、为慢阻肺严重程度评估体系的第一步，且缓解症状是稳定期的治疗目标之一FEV1与呼吸困难和运动耐量的相关性较差ODonnell,et al.沙美特罗/安慰剂对照试验M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张除非剧烈活动，无明显呼吸困难慢阻肺呼吸困难的病理生理Calverley PM et al,ERJ 2003;36 Calverley PM et al,NEJM 2007;37.客观的生理学评价指标更有助于诊断疾病、评价疾病的严重程度、以及分析疾病的潜在发病机制 92009;109:268-278.基于GOLD 2011评估标准:呼吸困难症状对慢阻肺患者的生存率具有重要预测价值8.Lange P,et
8、al.Am J Respir Crit Care Med.2012;186(10):975-81.基于GOLD 2007分级标准(左)和GLOD 2011分级标准(右)的Kaplan-Meire生存曲线B组和D组患者的呼吸困难更为严重，生存率更低生存率生存率随访(年)随访(年)GOLD 2013:将缓解呼吸困难及其相关症状作为慢阻肺稳定期的治疗目标之一l缓解症状l改善运动耐力l改善健康状况l预防疾病进展l预防和治疗急性加重l降低死亡率以及减少症状降低风险7.Global initiative fof chronic obstructive lung disease.2013.A better
9、understanding of the mechanisms,assessment,and treatment of dyspnea is necessary if clinicians are to improve their ability to monitor and treat patients with shortness of breath.对于临床医生而言，更好地了解慢阻肺呼吸困难的发生机制、评价方法和治疗策略，对有效监测呼吸困难和提高疗效是十分必要的内容呼吸困难在慢阻肺中的核心地位慢阻肺呼吸困难的评价方法慢阻肺呼吸困难的病理生理噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的作用机制噻托溴铵缓解
10、慢阻肺呼吸困难的循证医学证据慢阻肺呼吸困难临床常用评价指标9.ZuWallack RL,et al.Am J Med.2004;117(suppl 12A):49S59S.BDI=基础呼吸困难指数，TDI=过渡期呼吸困难指数，mMRC=改良英国医学研究学会的呼吸困难评分呼吸困难量表(mMRC)改良的英国医学研究委员会呼吸困难量表（modified Medical Research Council Scale,mMRC）评估慢阻肺患者呼吸困难程度评分评分表现表现0分除非剧烈活动，无明显呼吸困难分当快走或上缓坡时有气短分由于呼吸困难比同龄人步行得慢，或者以自己的速度在平地上行走时需要停下来呼吸分在
11、平地上步行100 m 或数分钟后需要停下来呼吸分明显的呼吸困难而不能离开房屋或者当穿脱衣服时气短9.ZuWallack RL,et al.Am J Med.2004;117(suppl 12A):49S59S.10.柳涛,蔡柏蔷.中国呼吸与危重监护杂志.2012;11(1):1-12.除非剧烈活动，无明显呼吸困难弱 这是你在穿衣服时可能出现的感觉，你稍感疲惫或毫无疲惫感，你的呼吸平缓，运动时很少会休验到这种程度的感觉。静息和运动状态下的IC可以预测用力呼吸困难和运动耐量1999;160(2):542-9.FEV1不能替代呼吸困难及其相关评价指标过渡期呼吸困难指数(transition dysp
12、noea index，TDI)是在BDI的基础上改良过来的，用于和BDI做对比，每一部分又分为7个等级，患者的整体得分由9分到+9分不等呼吸困难是引起其它不良预后的核心因素2004;117(suppl 12A):49S59S.稍强 这是你在户外缓慢步行时可能产生的感觉，你感到轻微疲惫，呼吸微微上扬但依然自在。气体陷闭导致肺部过度充气,最终引起呼吸困难症状AJRCCM 2001;31.Brusasco V et al,Thorax 2003;34.Barnes PJ.粤北地区慢阻肺患病率调查：慢阻肺的主要临床表现(n=1498)点击App Store或ZuWallack RL,et al.(第一
13、因子)(第二因子)(第三因子)气体陷闭导致肺部过度充气,最终引起呼吸困难症状J Bras Pneumol.BDI与TDI基础呼吸困难指数(baseline dyspnoea index，BDI)MRC仅提供诱发呼吸困难的一个方面的评价，为了纠正这种缺陷，MaMer设计了BDI，BDI是一个相对较详细的评分方法，包括三部分功能性损害，完成功能活动的能力，努力的程度。每一部分又分为04个等级，患者的整体得分由012分不等过渡期呼吸困难指数(transition dyspnoea index，TDI)是在BDI的基础上改良过来的，用于和BDI做对比，每一部分又分为7个等级，患者的整体得分由9分到+9
14、分不等9.ZuWallack RL,et al.Am J Med.2004;117(suppl 12A):49S59S.柏格(Borg)度量表自我感知运动强度量表分级分级表现表现0级级没什么感觉没什么感觉 这是你在休息时的感觉，你丝毫不觉疲惫，你的呼吸完全平缓。这是你在休息时的感觉，你丝毫不觉疲惫，你的呼吸完全平缓。1级级很弱很弱 这是你在桌前工作或阅读时的感觉，你丝毫不觉疲惫，而且呼吸平缓。这是你在桌前工作或阅读时的感觉，你丝毫不觉疲惫，而且呼吸平缓。2级级弱弱 这是你在穿衣服时可能出现的感觉，你稍感疲惫或毫无疲惫感，你的呼吸平缓，运动时很少会休验到这种程度的感觉。这是你在穿衣服时可能出现的
15、感觉，你稍感疲惫或毫无疲惫感，你的呼吸平缓，运动时很少会休验到这种程度的感觉。3级级温和温和 这是你慢慢走过房间打开电视，机时可能出现的感觉，你稍感疲惫，你可能轻微地察觉到你的呼吸，这是你慢慢走过房间打开电视，机时可能出现的感觉，你稍感疲惫，你可能轻微地察觉到你的呼吸，但气息缓慢而自然，在运动过程初期你可但气息缓慢而自然，在运动过程初期你可能会有此感觉。能会有此感觉。4级级稍强稍强 这是你在户外缓慢步行时可能产生的感觉，你感到轻微疲惫，呼吸微微上扬但依然自在。在热身的初期阶段可能会有此感觉这是你在户外缓慢步行时可能产生的感觉，你感到轻微疲惫，呼吸微微上扬但依然自在。在热身的初期阶段可能会有此感
16、觉;5级级强强 这是你轻快地走向商店时可能出现的感觉，你感到轻微的疲惫，你察觉到自己的呼吸，气息比第这是你轻快地走向商店时可能出现的感觉，你感到轻微的疲惫，你察觉到自己的呼吸，气息比第4级还急促一些，你在热身结尾时会有此感觉。级还急促一些，你在热身结尾时会有此感觉。6级级中强中强 这是你约会迟到急忙赶去时可能出现的感觉，你感到疲惫，但你知道你可以维持这样的步调，你呼吸急促，而且可以察觉得到。这是你约会迟到急忙赶去时可能出现的感觉，你感到疲惫，但你知道你可以维持这样的步调，你呼吸急促，而且可以察觉得到。7级级很强很强 这是你激烈运动时可能出现的感觉，你势必感到疲惫，但你可以确定自己可以维持到运动
17、结束，你的呼吸急促这你绝对会感觉到，你可以与人这是你激烈运动时可能出现的感觉，你势必感到疲惫，但你可以确定自己可以维持到运动结束，你的呼吸急促这你绝对会感觉到，你可以与人对话，但你可能宁愿不说话，这是你维持运动训练的底线。对话，但你可能宁愿不说话，这是你维持运动训练的底线。8级级非常强非常强 这是你做非常剧烈的运动时可能出现的感觉，你势必感到极度疲惫，而你认为自己可以维持这样的步调直到运动结束，只是你无法百分之百这是你做非常剧烈的运动时可能出现的感觉，你势必感到极度疲惫，而你认为自己可以维持这样的步调直到运动结束，只是你无法百分之百地确定。你的呼吸非常急促，你还是可以与人对话，但你不想这么做。
18、地确定。你的呼吸非常急促，你还是可以与人对话，但你不想这么做。9级级 超强超强 这是极度剧烈运动下所出现的感觉，你势必体验到极度的疲惫，如果你自问是否能持续到运动结束，你的答案可能是否定的。你的呼吸非常吃这是极度剧烈运动下所出现的感觉，你势必体验到极度的疲惫，如果你自问是否能持续到运动结束，你的答案可能是否定的。你的呼吸非常吃力，而且无法与人交谈。力，而且无法与人交谈。10级级极强极强 你不应该经历第你不应该经历第10级，在这一级里你将体会到彻底的精疲力竭，这一级你无法持久，就算持久了对你也没什么好处。级，在这一级里你将体会到彻底的精疲力竭，这一级你无法持久，就算持久了对你也没什么好处。9.Z
19、uWallack RL,et al.Am J Med.2004;117(suppl 12A):49S59S.11.Borg GA.Med Sci Sports Exerc.1982;14(5):377-81.慢阻肺评估测试(CAT)慢阻肺评估测试（COPD Assessment Test，CAT）是Paul Jones 等2009年开发的一种由患者本人完成的测试问卷，主要用于对慢阻肺健康状况进行简便和可靠的评价，其不仅简单快捷，而且包含了症状、活动能力等其他各方面信息，便于医生和患者更快捷全面地了解病情，指导和监督治疗10.柳涛,蔡柏蔷.中国呼吸与危重监护杂志.2012;11(1):1-12.
20、12.http:/www.catestonline.org/主观评价方法存在的不足上述主观评价方法均取决于患者报道的准确性，存在一定的缺陷，例如 13活动相关性呼吸困难的严重程度取决于做功表现(功率输出)，患者可能会通过减少做功来使症状严重程度或痛苦降至最低客观的生理学评价指标更有助于诊断疾病、评价疾病的严重程度、以及分析疾病的潜在发病机制 9FEV1有助于慢阻肺的诊断和分级。是否也能替代呼吸困难、运动耐量或健康状况的评价指标？9.ZuWallack RL,et al.Am J Med.2004;117(suppl 12A):49S59S.13.Am J Respir Crit Care Me
21、d.1999;159(1):321-40.FEV1与呼吸困难和运动耐量的相关性较差FEV1在评价对支气管扩张剂治疗反应或预测患者关注的结果（呼吸困难或运动耐量）方面存在不足6.Cooper CB.Am J Med 2006;119:S21-S31.14.Mahler DA,et al.Am Rev Respir Dis.1992;145:467 470.采用最大方差旋转因子矩阵分析呼吸困难评分、最大呼吸压力和肺功能三个因子与评价指标的相关性14BDI=基础呼吸困难指数；OCD=氧耗图表；MRC=医学研究学会的呼吸困难评分；PImax=最大吸气压；Pemax=最大呼气压 (第一因子)(第二因子)
22、(第三因子)呼吸困难评分 最大呼吸压 肺功能FEV1与6分钟步行距离的相关性6相关系数=0.29，FEV1与MRC评分的相关性差FEV1与6分钟步行距离的相关性差15-Agusti A,et al.Respir Res.2010;11:122.FEV1与呼吸困难、运动耐量和生活质量的相关性差虽有显著相关性，但气流受限程度(FEV1)间有相当大部分重叠。换而言之，气流受限的严重程度并不能很好地反映患者的症状和急性加重次数FEV1不能替代呼吸困难及其相关评价指标以上提示，FEV1不能替代呼吸困难、运动耐量或健康状况等评价指标 9因为其他生理学异常(如肺过度充气)以及心理学因素也会影响这些结果上述结
23、果 9慢阻肺呼吸困难的发生机制是什么？哪些客观指标更能反映呼吸困难及其相关症状的改善情况？9.ZuWallack RL,et al.Am J Med.2004;117(suppl 12A):49S59S.内容呼吸困难在慢阻肺中的核心地位慢阻肺呼吸困难的评价方法慢阻肺呼吸困难的病理生理噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的作用机制噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的循证医学证据“致残评分：1）以无或最小正常生活限制（在这种情况下绝大多数患者能站立一天，并能做轻微家务劳动和按需外出）为基础进行评分；基于GOLD 2011评估标准:呼吸困难症状对慢阻肺患者的生存率具有重要预测价值最便捷、最系统的COPD评估噻托溴铵
24、vs 安慰剂持续显著改善静息时 IC、RV和FRCBrusasco V et al.呼吸困难是慢阻肺的标志性症状Cooper CB.在慢阻肺 胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素中国慢阻肺患者感到最痛苦的是（对6大城市呼吸科医师调查）点击App Store或AJRCCM 2001;30.B组和D组患者的呼吸困难更为严重，生存率更低中国慢阻肺患者感到最痛苦的是（对6大城市呼吸科医师调查）对照组:其中55%使用LABA;57%使用ICS;44%使用ICS/LABA没什么感觉 这是你在休息时的感觉，你丝毫不觉疲惫，你的呼吸完全平缓。ODonnell,et al.慢阻肺患者(n=76)ODonnel
25、l D等评价了噻托溴铵对慢阻肺患者达75%最大功率时的运动耐量的改善作用。Eur Respir J.Lange P,et al.Dahl R et al.慢阻肺患者的气流受限气流受限的原因:肺泡弹性回缩力丧失支持结构破坏小气道狭窄气流受限导致呼气气流受限明显呼气时间延长残气量增加气体陷闭慢阻肺患者的肺过度充气气体陷闭导致肺部过度充气,最终引起呼吸困难症状无论病情轻重，气体陷闭累及所有慢阻肺患者COPD中的呼吸气流受限导致空气潴留正常状态下的呼吸收缩和扩张的交替循环气体陷闭导致的肺过度充气是导致慢阻肺呼吸困难的核心因素6.Cooper CB.Am J Med 2006;119:S21-S31.气
26、流受限气体陷闭急性加重呼吸困难活动受限健康相关性生活质量下降患者关注的结果肺过度充气与患者关注的结果，如呼吸困难、运动耐量和生活质量之间有着重要的偶联慢阻肺气体陷闭肺过度充气呼吸困难活动受限健康相关性生活质量下降深吸气量(IC)是评价慢阻肺肺过度充气的一个重要指标静态肺过度充气:IC 占TLC的比例逐渐变小动态肺过度充气 IC和潮气量明显减少13.Cooper CB.Am J Med 2006;119:S21-S31.16.Ferguson CT.Proc Am Thorac Soc.2006;3:176179.17.Belfer MH,et al.J Am Osteopath Assoc.2
27、009;109:268-278.TLC=总肺量；IRV=补吸气量(吸气储备量)；ERV=补呼气量(呼气储备量)；VT=潮气量；EELV=呼气末肺容量；RA=残气量；FRC=功能残气量；IC=深吸气量IC=TLC EELVEELV=ERV+RVIRVVTERVRVTLCIRVVTERVRVIRVVTERVRVIRVVTERVRV正常慢阻肺轻 中 重ICIC肺容积(TLC 预计%)正常B.慢阻肺每分通气量(L/min)TLC=总肺量；VT=潮气量；EELV=呼气末肺容量；IC=深吸气量A.正常EELVEELV运动肺容积反应IRV=补吸气量EELVTLCRV慢阻肺患者ICICTLCICICEELVR
28、V健康人IRV安静EELVEELVEILVTLCEILVTLCVTVT运动ICIC深吸气量(IC)是平静呼气基线水平时能吸入的最大容量，与气体陷闭程度的关系更密切;静息和运动状态下的IC可以预测用力呼吸困难和运动耐量IC比FEV1 更能反映患者的主观症状IC与呼吸困难和运动耐量均有良好相关性18.ODonnell DE,et al.Am J Respir Crit Care Med.1999;160(2):542-9.高剂量异丙托溴铵治疗前后运动耐量时间和劳累性呼吸困难评分(Borg评分)改变与静息时肺容量参数改变之间的相关系数 P0.05;Tlim=运动耐量时间;运动诱发的呼吸困难采用Bor
29、g量表评分=异丙托溴铵治疗前和治疗1小时后的差值一项双盲、安慰剂对照、交叉研究，29例伴有中-重度慢性呼吸困难的稳定期慢阻肺患者在接受异丙托铵（IB）500g治疗前和治疗1小时后，进行肺功能测定和症状限制恒定功率心肺运动试验19.Casanova C,et al.Am J Respir Crit Care Med.2005;171(6):591-7.25%IC/TLC截断值是慢阻肺患者的独立预测因素累积全因生存率呼吸衰竭患者累积生存率月月暴露患者数暴露患者数注:IC=深吸气量；TLC=肺总量注:IC=深吸气量；TLC=肺总量平时最常用的肺功能指标，如FEV1和FVC并不能完全反映慢阻肺的复杂病
30、程，FEV1与慢阻肺患者的一些临床指标如呼吸困难和运动耐量无显著的相关性深吸气量(IC)能更好地反应慢阻肺的肺过度充气程度，在对慢阻肺患者病情和治疗疗效的评估中有着不可替代的重要作用FEV1 Vs IC?内容呼吸困难在慢阻肺中的核心地位慢阻肺呼吸困难的评价方法慢阻肺呼吸困难的病理生理噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的作用机制噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的循证医学证据M受体兴奋在肺过度充气中起着关键作用20.Belmonte KE.Proc Am Thorac Soc.2005;2:297-304.21.Trevethick M,et al.Curr Opin Pharmacol.2009 Jun;9(
31、3)250-5.气流受限气体陷闭肺过度充气呼吸困难炎症迷走神经张力升高M受体气道狭窄/阻塞22.Barnes PJ.Am J Med.2004;117(12A):24S32S.M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多节前纤维 副交感神经节 节后纤维乙酰胆碱直接扩张支气管气道平滑肌烟碱受体(+)M1-受体(+)M2-受体()M3-受体(+)M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张噻托溴铵特异性阻断M1、M3受体噻托溴铵特异性阻断M1、M3受体噻托溴铵可产生更大的支气管扩张效果正常气道有一定的胆碱能张力，使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能
32、药物有轻微反应气道阻力与气道半径的4次方呈反比，因此，迷走神经对气道的作用呈几何指数放大。相对而言，抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果在慢阻肺 胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素正常慢阻肺迷走张力迷走神经乙酰胆碱抗胆碱能药物阻力 1/半径422.Barnes PJ.Am J Med.2004;117(12A):24S32S.对照75100876543-log 卡巴胆碱(M)%闭合02550人体肺组织切片电镜+图像分析细支气管：内径2mmGraham Sturton et al噻托溴铵显著减少小气道闭合率噻托溴铵改善肺过度充气有效缓解呼吸困难及其相关症状生活质量下降运动耐量下降活动受限
33、健康状况下降呼吸困难慢阻肺呼气流速受限气体陷闭过度充气生活质量下降运动耐量下降活动受限健康状况下降噻托溴铵缓解呼吸困难提高运动耐量活动不受限提高健康状况提高生活质量6.Cooper CB.Am J Med 2006;119:S21-S31.内容呼吸困难在慢阻肺中的核心地位慢阻肺呼吸困难的评价方法慢阻肺呼吸困难的病理生理噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的作用机制噻托溴铵缓解慢阻肺呼吸困难的循证医学证据噻托溴铵 vs 安慰剂持续显著改善静息时 IC、RV和FRC*组间比较 P 0.05;*组间比较 P 0.001;#组间比较 P 0.000123.O Donnell DE,et al.Eur Respi
34、r J.2004;23:832840.#深吸气量(IC)残气量(RV)功能残气量(FRC)*#一项为期6周的随机、双盲、安慰剂对照、平行研究，187例慢阻肺患者随机接受噻托溴铵（18g/天,n=96）或安慰剂（n=91）治疗42天。结果显示：噻托溴铵组各观察时间点（0天、21天和42天）的给药后FRC和RV峰值均较安慰剂组显著降低，IC均显著增加噻托溴铵 vs 安慰剂持续显著改善运动期间 IC和潮气量23.O Donnell DE,et al.Eur Respir J.2004;23:832840.安慰剂组(n=91)基线噻托溴铵组(n=96)TLC=肺总量；IRV=补吸气量(吸气储备量)；E
35、ILV=吸气末肺容量；VT=潮气量；EELV=呼气末肺容量；IC=深吸气量第42天肺容积(L)肺容积(L)运动时间(min)运动时间(min)上述研究结果亦证实，在近运动结束时的标准时间（等时间点）上，噻托溴铵组的IC和潮气量(VT)较安慰剂组均有显著改善1765092260344安慰剂(n=325)噻托溴铵(n=507)*P0.0001*评价时间(天)TDI总评分均值24.Casaburi R,et al.Eur Respir J.2002;19:217-24.噻托溴铵 vs 安慰剂:持续改善TDI总评分一项为期1年的安慰剂对照试验对噻托溴铵(18g/天)治疗期间TDI总评分均值变化情况进行
36、了评估。结果显示：噻托溴铵对呼吸困难的改善作用显著优于安慰剂(P0.0001)。1年治疗结束时，噻托溴铵组的TDI总评分高于安慰剂组，且差值超过具有临床意义所要求的1分噻托溴铵 vs 安慰剂持续显著改善Borg评分*组间比较 P 0.05;*组间比较 P 0.0123.O Donnell DE,et al.Eur Respir J.2004;23:832840.O Donnell DE等研究亦显示，与安慰剂组相比，噻托溴铵持续改善运动试验等时间点的呼吸困难Borg评分(第一因子)(第二因子)(第三因子)很强 这是你激烈运动时可能出现的感觉，你势必感到疲惫，但你可以确定自己可以维持到运动结束，你
37、的呼吸急促这你绝对会感觉到，你可以与人对话，但你可能宁愿不说话，这是你维持运动训练的底线。气体陷闭肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心因素，IC 能很好地反应慢阻肺患者肺过度充气程度，且比FEV1 更能反映患者的呼吸困难症状严重程度Am J Respir Crit Care Med.弱 这是你在穿衣服时可能出现的感觉，你稍感疲惫或毫无疲惫感，你的呼吸平缓，运动时很少会休验到这种程度的感觉。在慢阻肺 胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素FEV1与呼吸困难、运动耐量和生活质量的相关性差Am J Med 2006;119:S21-S31.很弱 这是你在桌前工作或阅读时的感觉，你丝毫不觉疲惫，而且呼吸平
38、缓。Fuchs-Climent D,et al.在慢阻肺 胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素Global initiative fof chronic obstructive lung disease.慢阻肺呼吸困难的评价方法“日常活动”是指患者从事不同家务劳动和休闲活动的总体时间估计(分钟/周)是否也能替代呼吸困难、运动耐量或健康状况的评价指标？一项对76例接受标准药物治疗的稳定期慢阻肺患者的为期2年的观察性研究B组和D组患者的呼吸困难更为严重，生存率更低持续提高 IC,改善肺过度充气EILV=吸气末肺容量；Am J Respir Crit Care Med.噻托溴铵 vs 安慰剂 显著
39、提高慢阻肺患者的运动耐受时间运动耐受时间(秒)491.7秒+105.2秒+21.4%+66.8 秒+13.6%*P0.01*P0.05*噻托溴铵(n=96)安慰剂(n=91)基线天数23.O Donnell DE,et al.Eur Respir J.2004;23:832840.ODonnell D等评价了噻托溴铵对慢阻肺患者达75%最大功率时的运动耐量的改善作用。结果显示：噻托溴铵首次给药后患者的平均运动耐量时间自基线即有显著增加，且疗效随治疗时间的延长逐渐递增。而安慰剂组的平均运动耐量时间虽然在首次治疗后较基线有显著改善，但疗效不持久，42天时与基线相比已无显著差异。组间比较结果显示：治
40、疗21天时，噻托溴铵组患者的平均运动耐量时间较安慰剂组显著增加了67秒(或增加了13.6%)；至42天时组间差异进一步增加了105秒（+21.4%）噻托溴铵治疗中,深吸气量、呼吸困难和运动耐量的改善具有显著相关性ET=运动耐量时间；BorgISO=等时间点运动呼吸困难评分；ICISO=等时间点深吸气量23.O Donnell DE,et al.Eur Respir J.2004;23:832840.O Donnell DE等分析了噻托溴铵治疗中IC改善、呼吸困难改善、运动耐量改善三者间的相关性。结果显示：噻托溴铵治疗中，等时间点运动呼吸困难的改善与动态IC的增加呈正相关；并且运动耐量时间的改善
41、与等时间点Borg呼吸困难评分的改善也有显著相关性月06121824303642480改善*噻托溴铵组与对照组间差异：2.7-4.0 单位(P0.001 在所有时间点)35404550SGRQ 总分(单位)噻托溴铵组对照组噻托溴铵治疗4年提高中度慢阻肺患者的生活质量25.Decramer M,et al.Lancet 2009;374:117178.对照组:其中55%使用LABA;57%使用ICS;44%使用ICS/LABA噻托溴铵组:添加在原有治疗上;55%使用LABA;58%使用ICS;45%使用ICS/LABAUPLIFT研究是迄今为止慢阻肺药物研究领域时间最长、样本最多的全球多中心临床
42、研究。5993例患者一日1次接受噻托溴铵18 mg或安慰剂。患者均允许使用除吸入型抗胆碱药物之外的其他各种常用慢阻肺治疗药物，在研究过程中还允许对常规治疗药物进行剂量调整。为期4年的研究结果显示，噻托溴铵组和对照组的SGRQ总评分的组间差异范围为2.74.0个单位；并且在所有时间点，噻托溴铵组SGRQ总评分的改善持续显著低于对照组噻托溴铵组SGRQ评分改善 4个单位的患者比例持续显著高于对照组26.Tashkin DP,et al.A 4-year trial of tiotroplum in chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med
43、.2008;359:1543-1554.对UPLIFT研究中入组前没有维持治疗的患者的分析结果显示，SGRQ总分改善达4个单位(达到最小临床差异)的患者比例持续显著高于对照组，证实噻托溴铵能显著改善患者的生活质量噻托溴铵更有效改善呼吸困难及运动能力、生活质量肺功能肺功能 7,27-33呼吸呼吸困难困难7,27-30,32-33运动运动耐量耐量7,27生活生活质量质量 7,27-30,32-33,34-38急性急性加重加重7,27-28,30,32-33,34-36,38异丙托溴铵异丙托溴铵+沙美特罗沙美特罗+(+)+福莫特罗福莫特罗+噻托溴铵噻托溴铵+(+)+(+)+:有效性证据;+:疗效优于
44、SABA或SAMA的证据;+:疗效优于LABA的证据;+(+):疗效在数值上优于SABA或SAMA,但未达到统计学意义;+(+):噻托溴铵与安慰剂相比有显著差异,LABA与安慰剂组相比无统计学差异7.GOLD 2013;27.Celli B et al.ERJ 2004;28.Mahler D et al,Chest 1999;29.Rennard S et al.AJRCCM 2001;30.Dahl R et al.AJRCCM 2001;31.Wadbo M et al,ERJ 2002;32.Vincken W et al,ERJ 2002;33.Brusasco V et al,Th
45、orax 2003;34.Szafranski W et al,ERJ 2003;35.Calverley PM et al,ERJ 2003;36 Calverley PM et al,NEJM 2007;37.Niewoehner D et al,Ann Intern Med 2005;38.Tashkin D et al.NEJM 2008.噻托溴铵 vs 沙美特罗:改善TDI总评分更持久40.Donohue JF,et al.Chest.2002;122(1):47-55.*噻托溴铵 vs 安慰剂,P 0.05 噻托溴铵 vs 沙美特罗,P 0.05平均TDI评分噻托溴铵(n=184)
46、沙美特罗(n=179)安慰剂(n=148)天一项为期6个月的、随机、安慰剂对照、双盲、双模拟、平行组研究，共纳入了623例慢阻肺患者，接受噻托溴铵 18g/天(n=209)、沙美特罗50g bid(n=213)或安慰剂(n=201)治疗。结果显示：治疗期间噻托溴铵组的TDI评分较安慰剂组有显著改善，但沙美特罗组与安慰剂组相比则无显著差异；并且在治疗结束时噻托溴铵组的TDI评分改善显著优于沙美特罗组噻托溴铵:使更多患者呼吸困难改善TDI总评分改善大于1分TDI总评分1分的患者比例(%)*P0.0001，与安慰剂对照P0.01，与异丙托溴铵对照P0.05，与安慰剂对照为期1年的异丙托溴铵对照试验异
47、丙托溴铵噻托溴铵安慰剂沙美特罗01020304050为期1年的安慰剂对照试验为期6个月的沙美特罗/安慰剂对照试验41.Casaburi R et al.Eur Respir J(2002)42.Vincken W et al.Eur Respir J(2002)43.Brusasco V et al.Thorax(2003)噻托溴铵改善MRC评分优于沙美特罗44.Fernandes FL,et al.J Bras Pneumol.2010;36(2):181-9.Borg呼吸困难评分：在6分钟步行距离测试结束时评价呼吸困难*与基线相比,P0.05#与沙美特罗相比,P0.05*#(n=30)一项
48、real life前瞻性研究，52例接受了其他支气管扩张剂治疗后仍有呼吸困难表现的重度或极重度慢阻肺患者，每隔15天换用一种治疗方案：沙美特罗治疗15天后换用噻托溴铵治疗15天，再换为沙美特罗+噻托溴铵治疗15天。每个治疗方案结束时，评价呼吸困难的改善情况。共有30例患者完成了该项研究。结果显示：与基线相比，噻托溴铵治疗显著改善了MRC评分，但沙美特罗与基线相比无显著差异。与沙美特罗相比，噻托溴铵治疗显著改善了6分钟步行距离测试结束时的Borg评分小 结呼吸困难是慢阻肺的核心症状，随疾病进展进行性加重，严重影响患者运动能力，长期影响生活质量2013 GOLD指南将呼吸困难症状评估作为慢阻肺严重
49、程度评估体系的第一步，且缓解症状是稳定期的治疗目标之一气体陷闭肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心因素，IC 能很好地反应慢阻肺患者肺过度充气程度，且比FEV1 更能反映患者的呼吸困难症状严重程度相比其他支气管扩张剂，噻托溴铵改善呼吸困难及其相关结果具有独特优势持续提高 IC,改善肺过度充气持续缓解呼吸困难症状显著改善运动耐量显著提高生活质量COPDCOPD评估评估2013年5月“COPD评估”软件正式上线APP最便捷、最系统的COPD评估AndroidProc Am Thorac Soc.慢阻肺患者(n=76)在热身的初期阶段可能会有此感觉;ERV=补呼气量(呼气储备量)；Proc Am Tho
50、rac Soc.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.慢阻肺呼吸困难的评价方法1992;145:467 470.ZuWallack RL,et al.Vincken W et al.Donohue JF,et al.为期4年的研究结果显示，噻托溴铵组和对照组的SGRQ总评分的组间差异范围为2.Eur Respir J.AJRCCM 2001;31.FEV1不能替代呼吸困难及其相关评价指标ODonnell D等评价了噻托溴铵对慢阻肺患者达75%最大功率时的运动耐量的改善作用。相对而言，抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果Am J Med 2006;119:S21-S
