1、地西他滨分层治疗地西他滨分层治疗MDSMDS宿州市立医院宿州市立医院 血液科血液科 马圣宇马圣宇The International Prognostic Score System for MDS(IPSS)The International Prognostic Score System for MDS(IPSS)Score-0 0.5 1.0 1.5 2.0_Percentage of 5 5-10 -11-20 21-30blasts(%)Karyotype good intermediate poor Lineages of Cytopenia 0/1 2/3Cytopenia:(Neu
2、trophils1500/ul,Hgb10g/dl,Plt100K/ul)Good:-Y,del(5q),del(20q),+8,Poor:complicate abnormalities，-7 Intermediate：between the two Based on 816 untreated de novo MDS from large intitutional and national trial.中国中国PAC试验中期数据试验中期数据研究简介研究简介研究目的研究目的 评价地西他滨治疗FAB分类系统中所有亚组，IPSS评分为中危-1,中危-2和高危的MDS患者的疗效、安全性及测定地西他
3、滨的药代动力学。疗效评价疗效评价u主要疗效指标主要疗效指标：总体缓解率总体缓解率:CR+PR+mCR:CR+PR+mCR（IWG2006疗效评估标准）u次要疗效指标次要疗效指标：总体生存率、血液学改善情况血液学改善情况、细胞遗传学缓解率、进展为急性髓性白血病或死亡的时间、输血需求情况等。安全性评价安全性评价u不良事件、不良事件、实验室检查、生命体征等。药代动力学评价药代动力学评价 研究简介研究简介研究设计研究设计开放治疗期开放治疗期所有受试者至少接受所有受试者至少接受4个个疗程的治疗疗程的治疗（最长（最长2年）年）筛选期筛选期14-1天天随访期随访期 半年半年MDS(FAB分类系统中所有亚型分
4、类系统中所有亚型,IPSS评分评分int-1,int-2,高危高危)N=1323天方案组：天方案组：34例例5天方案组：天方案组：98例例研究设计图研究设计图本试验是一项随机、开放、多中心IIIb期临床研究。基线特征分析基线特征分析基线特征分析基线特征分析3天方案组天方案组5天方案组天方案组MeanSDMedianMeanSDMedian血红蛋白(g/L)70.1919.76 68.5074.4722.31 68.60中性粒细胞(109/L)1.601.84 0.95 1.822.76 0.85 血小板(109/L)86.65132.77 45.00 84.02107.01 40.50 3 3
5、天方案组和天方案组和5 5天方案组患者的基天方案组患者的基线血细胞水平无明显差异线血细胞水平无明显差异79.41%N=34N=34N=34N=98N=98N=9866.33%55.17%59.34%20.59%28.57%基线特征分析骨髓涂片原始细胞所占比例32.36%39.35%32.35%26.60%26.47%29.79%8.82%4.26%两组患者骨髓细胞涂片原始细胞分两组患者骨髓细胞涂片原始细胞分布无明显差异布无明显差异基 线 特 征 分 析FAB分型WHO分型RAEBRAEB分型占多数！分型占多数！FABFAB分型中的分型中的RAEB-tRAEB-t（blastblast20%20
6、%）在）在WHO2008WHO2008分型中已被划分为分型中已被划分为AMLAML疗效评价：缓解率ORRORR：CR+PR+mCR=CR+PR+mCR=37.9%37.9%。3 3天方案组天方案组ORR(38.2%)ORR(38.2%)与与5 5天方案组天方案组ORR(37.7%)ORR(37.7%)无明显差异无明显差异指标指标TOTAL3天方案天方案5天方案天方案总疗程数总疗程数593161432患者数患者数1323498CR(%)PR(%)mCR(%)14(10.6%)3(8.8%)11(11.1%)1(0.8%)0(0.0%)1(1.1%)35(26.5%)10(29.4%)25(25.
7、5%)平均疗程数平均疗程数4.54.74.4ORR(%)60(37.9%)13(38.2%)37(37.7%)疗效评价：单纯血液学改善HIHI为为12.1%12.1%，3 3天组天组HI(11.8%)HI(11.8%)与与5 5天组天组HI(12.2%)HI(12.2%)无明显差异无明显差异指标指标TOTAL3天方案天方案5天方案天方案患者数患者数1323498血液学改善（血液学改善（%）二系改善（二系改善（%）红系改善和血小板改善（红系改善和血小板改善（%）红系改善和粒系改善（红系改善和粒系改善（%）血小板改善和粒系改善（血小板改善和粒系改善（%）一系改善（一系改善（%）红系改善（红系改善（
8、%）血小板改善（血小板改善（%）粒系改善（粒系改善（%）16（12.1%）4（11.8%）12（12.2%）4（3.0%）1（2.9%）3（3.1%）3（2.3%）1（2.9%）2（2.0%）0（0.0%）0（0.0%）0（0.0%）1（0.8%）0（0.0%）1（1.0%）12（9.1%）3（8.8%）9（9.2%）9（6.8%）0（0.0%）3（8.8%）6（6.1%）3（2.3%）3（3.1%）0（0.0%）0（0.0%）0（0.0%）平均疗程数平均疗程数4.54.7.4.4CR+PR+mCR+HI=CR+PR+mCR+HI=50%50%，与，与ADOPTADOPT研究相似研究相似(51
9、%)(51%)疗 效 分 析132132个患者中，个患者中，6666个治疗有效，其中有血液学改善的患者数为个治疗有效，其中有血液学改善的患者数为5454，占总患者数的占总患者数的40.0%40.0%和治疗有效和治疗有效 的患者的患者81.881.8。另外，另外，mCRmCR患者中有患者中有69.269.2的患者同时伴有的患者同时伴有HIHI患者总数患者总数 CRmCR+HI单纯单纯HI单纯单纯mCRPR132100%1410.6%1612.1%118.3%10.8%2418.1%安全性分析 III级以上血液系统不良事件发生率不良事件TOTAL疗程数发生率（%）疗程数疗程数发生率（%）发生率（%
10、）3天方案组5天方案组III级及以上的发热 伴中性粒细胞减少III级及以上的血红 蛋白减少III级及以上的血小板减少III级及以上的中性 粒细胞减少（单独）III级及以上的中性 粒细胞减少（所有）814.853.130.751 8.62213.7296.710617.94226.16414.810211017.218.37384323.626.764671.3515.5PAC中期数据分析小结疗效疗效：v 总有效率（50%）与欧美数据（51%）一致，5天方案（37.7%）和3天方案（38.2%）疗效相当；v高血液学改善率（40%，81.8%），以及达到mCR患者中多数伴有HI（69.2%），提示
11、患者在原始细胞比例下降的同时伴随临床症状的缓解。安全性安全性：5天方案组优于3天方案组，III级以上中性粒细胞减少（15.5%,26.7%）、血小板减少（14.8%,26.1%）、和血红蛋白减少（6.7%,13.7%）的发生率明显较低。地西他滨治疗地西他滨治疗MDS国外研究进展国外研究进展 低危低危/中危中危-1 MDS治疗治疗 中危中危-2/高危高危MDS治疗治疗MDSMDS输血依赖：对生存的影响输血依赖：对生存的影响u一项467例MDS患者的回顾性分析(1992-2002年）提示，输血依赖患者相对非输血依赖患者有着更差输血依赖患者相对非输血依赖患者有着更差的生存期（的生存期（P 0.001
12、)；u一项902例MDS患者的多参数分析提示，伴输血伴输血依赖、铁负荷的依赖、铁负荷的MDS患者有更差的生存期（患者有更差的生存期（P值均值均0.0001），更高的），更高的AML转化风险（转化风险（P值分别为值分别为0.003、=3级血液学级血液学AE40%46%8周死亡率周死亡率00死亡死亡1（ANC减少性败血症）2（贫血，MDS)不良反应不良反应AE:AE:地西他滨治疗地西他滨治疗MDS国外研究进展国外研究进展 低危低危/中度中度-1 MDS治疗治疗 中危中危-2/高危高危MDS治疗治疗Park MJ,et al EJH,2008p0.0001p0.0001IPSSIPSS评分评分 vs
13、 WPSSvs WPSS评分：生存期评分：生存期IPSS评分评分WPSS评分评分*Kaplan-Meier 分析u两类评分系统均提示两类评分系统均提示MDS危险程度越高，患者生存期越短！危险程度越高，患者生存期越短！*Kaplan-Meier 分析Jang JH EJH 2008IPSSIPSS评分评分 vs WPSSvs WPSS评分：评分：AMLAML转化率转化率p0.0001p0.0001IPSS评分评分WPSS评分评分u两类评分系统均提示两类评分系统均提示MDS危险程度越高，危险程度越高，AML转化风险越大！转化风险越大！MDSMDS细胞遗传学异常的发生率和生存期细胞遗传学异常的发生率
14、和生存期德国-奥地利工作组根据细胞遗传学预后分层绘制的KaplanMeier生存曲线对数秩和检验:p 0.0001(三自由度)2072例MDS患者中成功检出的染色体异常发生率Haase D.Cytogenetic features in myelodysplastic syndromes.Ann Hematol 2008;87:515526.Median OS 55 moMedian OS 29 moMedian OS 15 moMedian OS 8 moFrom German-Austrian DatasetHaaseD,etc(2006)New and comprehensive cyt
15、ogenetic prognostication and categorization in MDS.Blood 108:252(Abstract)地西他滨可以作为等待移植时的桥接治疗中危中危-2和高危，进展为急性白血病或者因疾病进展而死亡的风险很高，治疗目标包括疾病自然病程的改变，细胞遗传和高危，进展为急性白血病或者因疾病进展而死亡的风险很高，治疗目标包括疾病自然病程的改变，细胞遗传学的缓解和生活质量的提高。学的缓解和生活质量的提高。地西他滨临床试验：缓解率（中危地西他滨临床试验：缓解率（中危-2-2）3 天方案(15 mg/m(15 mg/m2 2 IV IV每每 8h/8h/次次x x9
16、 9次，次，6 weeks)6 weeks)地西他滨地西他滨5 5 天方案天方案(20 mg/m(20 mg/m2 2 IV 1h x 5d q IV 1h x 5d q，4 weeks)4 weeks)临床试验临床试验D-0007 IIID-0007 III期期三臂研究三臂研究 II II期期ADOPT IIADOPT II期期DIVADIVA，韩国，韩国病例数，例病例数，例DACOGENDACOGENN=89N=89支持治疗支持治疗N=81N=819393例例9999101101疗程数，程疗程数，程3 3（0-90-9）-5+(1-18)5+(1-18)5(1-17)5(1-17)5 (1
17、-18+)5 (1-18+)ORRORRCRCRmCRmCRPRPRHIHI27(30%)27(30%)8(9%)8(9%)-15(17%)15(17%)12(13%)12(13%)6(7%)6(7%)0(0%)0(0%)-0(0%)0(0%)6(7%)6(7%)81%81%39%39%-51%51%17%17%15%15%0%0%18%18%55.4%55.4%11.9%11.9%22.8%22.8%1.0%1.0%19.8%19.8%按按IPSS IPSS 评分亚组评分亚组ORRORR比率，例（比率，例（%）中危-14/28(14%)4/28(14%)0/24(0%)0/24(0%)71%
18、71%26(50%)26(50%)26(50.0%)26(50.0%)中危-28/38(21%)8/38(21%)0/36(0%)0/36(0%)70%70%14(61%)14(61%)29(60.5%)29(60.5%)高危3/23(13%)3/23(13%)0/21(0%)0/21(0%)62%62%10(43%)10(43%)中位中位OSOS1414月月14.914.9月月20m20m19.4m19.4m1-1-年年OSOS，74.8%74.8%中位达中位达AMLAML或死或死亡亡12.1 12.1 月月7.8 7.8 月月1515月月-1-1-年无年无AMLAML存活存活83.2%83
19、.2%地西他滨地西他滨 VS VS 强化疗：显著生存优势强化疗：显著生存优势MDACC MDACC 地西他滨地西他滨 vs vs 强化疗治疗强化疗治疗MDSMDS的回顾性配对研究的回顾性配对研究 (2007 Cancer)(2007 Cancer)疗效及生存疗效及生存地西他滨地西他滨（115115例）例）强化疗强化疗A A组组（115115例）例）P P值值CRCR43%43%46%46%P=P=0.690.696 6周死亡率周死亡率3%3%13%13%P=P=0.0060.0063 3月死亡率月死亡率7%7%23%23%P=P=0.0010.001中位生存时间中位生存时间2222个月个月12
20、12个月个月P P0.0010.0012 2年生存率年生存率所有患者所有患者47%47%24%24%P P0.0010.0016060岁岁63%63%32%32%P=P=0.020.026060岁岁40%40%20%20%P=P=0.0010.001去甲基化药物去甲基化药物vsvs强化疗强化疗vsvs支持治疗的韩国回顾性研究支持治疗的韩国回顾性研究 （2010ASH)2010ASH)生存生存去甲基化组去甲基化组(92(92例）例）强化疗强化疗（1515例）例）支持治疗支持治疗（278278例）例）P P值值中位中位OSOS，月，月中位中位PFSPFS，月，月62.562.537.737.716
21、.716.713.813.821.021.017.817.80.0010.0010.0020.002地西他滨临床研究：细胞遗传学缓解地西他滨临床研究：细胞遗传学缓解David P.Steensma,J Clin Oncol 27.2009 by American Society of Clinical Oncology参数D-0007三臂研究ADOPT研究细胞遗传学缓解率.例(%)32(35%)36(52%)17(52%)细胞遗传学缓解伴随形态学缓解率.例(%)8(25%)33(92%)13(76%)细胞遗传学缓解者OS细胞遗传学无缓解者OSP值-87%#37%(18月月OS)p=0.0176
22、27天天318天天(中位中位OS)-达细胞遗传学缓解中位时间，月-2.12.3u地西他滨的疗效通常和细胞遗传学缓解并存，提示地西他滨地西他滨的疗效通常和细胞遗传学缓解并存，提示地西他滨 的治疗能改变疾病进程，最终引起的治疗能改变疾病进程，最终引起MDS克隆消失。克隆消失。u地西他滨治疗后伴随伴细胞遗传学缓解者，与长期预后改善显著相关。地西他滨治疗后伴随伴细胞遗传学缓解者，与长期预后改善显著相关。#细胞遗传学完全缓解细胞遗传学完全缓解2011ASH2011ASH：移植前去甲基化治疗获得缓解移植前去甲基化治疗获得缓解可预测可预测MDSMDS患者的移植转归患者的移植转归 患者：56例MDS，中位年龄
23、49岁 移植前情况：19/56患者有效（CR 2例，mCR伴或不伴HI 15例，HI 2例）21/56例SD，16/56例DP 随访：中位随访18.3个月 评估2年时的总体生存率（OS）、无疾病生存率（DFS）、累积复发率（CIR）和治疗相关的死亡率（CITRM）评估方法：疗效评估使用IWG 2006的标准 疾病进展（DP）使用以下2个标准：将开始接受HMT时的原始细胞计数作为对照原始细胞水平（BL-start）将接受HMT时获得最大疗效时的原始细胞计数作为对照原始细胞水平（BL-max）Seung-Ah Yahng,et al.ASH 2011.Abstract 2034.移植前去甲基化治疗
24、获得缓解可预测移植前去甲基化治疗获得缓解可预测MDSMDS患者的移植转归患者的移植转归-HMTHMT疗效可显著预测疗效可显著预测MDSMDS患者异基因患者异基因SCTSCT预后预后将BL-start或者BL-max作为参考均显示出生存差异显著，但是BL-max的预测性更好Seung-Ah Yahng,et al.ASH 2011.Abstract 2034.月无病生存比例P0.0001无病生存比例P0.0001移植前去甲基化治疗获得缓解可预测移植前去甲基化治疗获得缓解可预测MDSMDS患者的移植转归患者的移植转归中高危亚组，中高危亚组，HMTHMT疗效也可显著预测疗效也可显著预测MDSMDS患
25、者异基因患者异基因SCTSCT预后预后在IPSS分型中危-2及高危患者中，与SD-max，LOR（丧失反应），或者PD-start相比，COR（持续缓解）的DFS显著更高Seung-Ah Yahng,et al.ASH 2011.Abstract 2034.月无病生存比例P=0.001移植前去甲基化治疗获得缓解可预测移植前去甲基化治疗获得缓解可预测MDSMDS患者的移植转归患者的移植转归结论结论 移植前，去甲基化治疗的疗效（包括疾病稳定）是异基因SCT治疗良好预后的显著预测因子 MDS患者的SCT治疗应在LOR和PD之前进行 HMT治疗效果对移植结果具有意义，值得进一步研究Seung-Ah Y
26、ahng,et al.ASH 2011.Abstract 2034.地西他滨治疗地西他滨治疗MDSMDS小结小结地西他滨用于低危地西他滨用于低危/中危中危-1 MDS-1 MDS：具明确疗效及生存获益 显著摆脱输血，提高生活质量地西他滨用于中危地西他滨用于中危-2/-2/高危高危MDS MDS：疗效和生存优势显著（对比强化疗和支持治疗）；延缓AML转化u地西他滨治疗MDS可取得细胞遗传学缓解并伴有生存获益，提示地西他滨可从本质上清除恶性克隆，改变疾病进程。u移植前，去甲基化治疗的疗效是异基因SCT治疗预后的显著预测因子，MDS患者的SCT治疗应在LOR和PD之前进行苏大附一院地西他滨治疗MDS
27、/AML资料IPSS分期分期病例数病例数(34例）例）低危3中危-114中危-212高危5苏州大学附属第一医院地西他滨分层治疗MDS病例资料WPSS分期分期病例数（病例数（34例）例）低危组7中危组5高危组14极高危组8 MDS：34例 MPN:1例 WHO分型：RA（2例）；RT（3例）；RAS（2例）RCMD（12例）；RAEB-1（7例）；RAEB-2（8例）男24例，女11例 中位年龄45岁（19-79岁）,平均年龄48岁低剂量（3天）方案治疗中低危MDS疗效ORR 80%12/15IPSS分期分期病例数病例数(16例）例）比例比例低危318.75%中危-11062.5%中危-2318
28、.75%WPSS分期分期病例数（病例数（16例）例）比例比例低危组531.25%中危组425%高危组743.75%疗效疗效N=18CR4PR2mCR2HI4SD4NR2CR+PR为为33.3%,HI以上疗效为以上疗效为66.7%中位起效疗程数：中位起效疗程数：1 疗程（疗程（1-2疗程）疗程）中位治疗疗程数：中位治疗疗程数：2 疗程（疗程（1-8疗程）疗程）平均治疗疗程数：平均治疗疗程数：2.37疗程疗程ORR 66.7%12/18达珂5天方案治疗中高危MDS疗效IPSS分期分期病例数病例数(18例）例）比例比例中危-1422.2%中危-2950%高危527.8%WPSS分期分期病例数（病例数
29、（18例）例）比例比例低危组211.1%中危组15.6%高危组738.9%极高危844.4%ORR 80%4/5ORR 61.5%8/13达珂5天方案治疗中高危MDS疗效按不同危险度MDS统计分析IPSS分期分期病例数病例数(32例可评估）例可评估）CRPRmCRHI脱离脱离输注输注ORR低危1/1（100%）/100%中危-1144(28.6%)/4(28.6%)3(21.4%)78.6%中危-2122(18%)2(18%)1(9%)2(16.7%)4*(33.3%)75%高危51(25%)/1(12.5%)/40%WPSS分期分期病例数病例数(32例可评估）例可评估）CRPRmCRHI脱离
30、脱离输注输注ORR低危52(40%)/2（40%）2*（40%）100%中危51(25%)/1(20%)1(20%)60%高危143(21.4%)2(14.3%)/2(14.3%)5#(35.7%)78.6%极高危81(12.5%)/2(25%)1(12.5%)1(12.5%)50%*：4例中2例HI同时脱离输注*：2例中1例HI同时脱离输注#：5例中1例HI同时脱离输注：1例HI同时脱离输注按不同分型按不同分型MDS统计分析统计分析WHO2008分型分型病例数病例数(32例可评估）例可评估）CRPRmCRHIORRRA21/176.5%RT2/2RAS1/1RCMD124/4RAEB-171/1360%RAEB-281111地西他滨分层治疗MDS小结 低剂量地西他滨3天方案在可评估的15例患者中获得80%的反应率，提示该方案可改善输血依赖 地西他滨5天方案在可评估的18例患者中获得66.7%的总反应率，中位疗程为 2个疗程 地西他滨5天方案亚组分析中，对于RCMD和RAS的反应率80%，与3天方案相当，可见对于中低危的以骨髓衰竭表现的MDS，3天或者5天的地西他滨治疗都可以给患者带来临床获益 地西他滨5天方案亚组分析中，对于以疾病快速进展表现的MDS（RAEB1和RAEB2），可能地西他滨单药的5天方案还存在剂量的不足，有待更好的剂量递增方案或联合方案以提高反应率谢谢 谢！谢！
