1、阿片类镇痛药的临床应用修文档ppt阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药（narcotic analgetics），是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但规范化用于临床时，其止痛导致成瘾极为少见。研究显示，慢性疼痛和癌痛患者长期使用以控缓释阿片类药物为主的治疗时，成瘾的发生率极为罕见。阿片受体分型：阿片受体分型：、受体受体作作 用用内源性配体内源性配体代表药物代表药物1 1脊髓上止痛、镇静、催乳素分泌内吗啡肽吗啡 芬太尼哌替啶羟考酮2 2呼吸抑制、欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉强啡肽喷他佐
2、新 丁丙诺非 羟考酮脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控受体活性脑啡肽喷他佐辛呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大未明激素释放阿片受体的分布阿片受体的分布 主要分为、及 型 阿片受体在脑内分布广泛而不均匀 脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑均有高密度的阿片受体阿阿 片片 受受 体体q阿片受体的分布：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 与疼痛有关 边缘系统、蓝斑核与情绪及精神活动有关 中脑盖前核与缩瞳有关；孤束核与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关()脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动阿片受体功能阿片受体功能在中枢和外周神经系统，内阿片肽
3、可能作为神经递质、神经调质或神经激素内阿片肽+阿片受体内源性痛觉调制系统；调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。受体激动药镇痛最强 受体与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖 受体参与吗啡的镇痛 受体激动幻觉、烦躁作用机制作用机制 阿片类药物的作用机制：通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放P物质干扰痛觉冲动传入中枢 疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局部镇痛。催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心、呕吐。可有效缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛；在中重度肝疾病患者，羟考酮和主要它的
4、代谢产物去甲羟考酮的峰值血药浓度会增加50%和20%，浓度时间曲线下面积（AUC）增加95%和65%。因此颅脑损伤，颅内高压患者禁用个别患者服用吗啡可引起精神症状，包括：认知障碍、幻觉、谵妄等，但多数精神症状仅表现为认知能力的下降与孤束核及第、对脑神经阿片受体结合,抑制来自咽喉部的刺激。血浆蛋白结合率低（约35%）避免或者减少不良反应的同时，也应当帮助患者充分缓解疼痛脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动M3G容易引起临床情绪兴奋或者激动，被认为有很强烈的拮抗吗啡和M6G的镇痛作用。与激动延脑孤束核阿片受体有关。突出前作用组织钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已被证明能顾抑制多种神经递质的释
5、放，包括P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺。*无活性代谢产物或忽略不计主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.药效稳定，无封顶效应，不易发生药物中毒；当发生便秘时可以使用一些缓泻剂，如番泻叶、麻仁润肠丸、通便灵等。可有效缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛；受体参与吗啡的镇痛慎用，密切监视以防过量。患者自控芬太尼离子电渗透皮贴剂作作 用用 机机 制制 阿片类作用于阿片受体膜电位超极化神经末梢的递质（P物质、Ach、NA、DA等）阻断神经冲动的传递产生各种效应 阿片类作用于CNS阿片受体，抑制P物质的释放，产生镇痛作用。通过增加钾离子外流使突触后膜超极化。突出前
6、作用组织钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已被证明能顾抑制多种神经递质的释放，包括P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺。阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点，可产生特殊的镇静和兴奋作用，例如，吗啡兴奋迷走神经核，而抑制仅隔数毫米的呼吸中枢。神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制。痛觉传导及阿片类的镇痛作用痛觉传导及阿片类的镇痛作用脑啡肽脑啡肽 P P物质物质 脊髓中间神经元 中枢脊髓接受神经元 脊髓后根痛觉传入神经元 阿片受体激动药阿片受体激动药 指主要作用于受体的激动药，典型代表吗啡，临床麻醉应用最广泛的芬太尼及其衍生物。麻醉性镇痛药主要指此类。q特点：v镇痛作用强大
7、，v反复应用易成瘾，v呼吸抑制。q需按麻醉药物管理条例严加管理。吗吗 啡啡morphine是阿片中的主要生物碱，是阿片中的主要生物碱，基本骨架：氢化菲核基本骨架：氢化菲核 体内过程体内过程口服易吸收，有首过效应；生物利用度30-40%皮下、肌内和静脉注射无首过效应，生物利用度接近100%脂溶性低，亲水性强，只有极少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。血浆蛋白结合率低（约35%）主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5-3.5h 可通过胎盘，也可经乳汁分泌药理作用中枢神经系统平滑肌心血管系统中枢神经系统(1)镇痛镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效 对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。对组织损伤、
8、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛。可有效缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛；目前不主张作为缓解胆道平滑肌痉挛绞痛 该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关。（2）镇静镇静改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，伴有欣快感并出现嗜睡、精神朦胧、神志障碍等提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 部分病人可出现欣快症该作用与吗啡激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体有关（3）呼吸抑制呼吸抑制降低呼吸中枢对 CO2的敏感性 抑制脑桥呼吸调整中枢 剂量依赖性使呼吸频率减慢，潮气量减少 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因 呼吸抑制为吗啡激
9、动延脑呼吸中枢的2阿片受体所致（4 4）镇咳）镇咳镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾；直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。与激动延脑孤束核阿片受体有关。（5 5）其他中枢作用）其他中枢作用缩瞳作用：针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心、呕吐。抑制下丘脑释放促性腺释放激素、促肾上腺皮质激素释放因子及抗利尿激素的释放。抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，肌张力可增强。平滑肌平滑肌（1）胃肠道）胃肠道提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动 回盲瓣及肛门括约肌张力提高；消化液分泌减少；中枢抑制，便意迟钝。（2）胆道）胆道 使奥狄氏括约
10、肌收缩，胆囊内压力升高，使胆道排空受阻，引起胆绞痛(阿托品可拮抗)主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.受体激动幻觉、烦躁在肾损伤的病人中，羟考酮和它主要的代谢产物去甲羟考酮的浓度会分别增加50%和20%。*无活性代谢产物或忽略不计肌酐150-300mmol/L对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛。因此颅脑损伤，颅内高压患者禁用提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动大剂量可致心率减慢、体位性低血压。脂溶性低，亲水性强，只有极少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。密切监视下使用，需要时调整剂量注意观察患者状况的变化，限制不良反应改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，伴
11、有欣快感并出现嗜睡、精神朦胧、神志障碍等麻醉前给药、复合麻醉用药。(2)间接扩张脑血管：内阿片肽+阿片受体内源性痛觉调制系统；芬太尼是强阿片受体激动药，可产生剂量依赖的止痛、呼吸抑制、镇静等作用，高浓度时导致意识丧失。5-30mg/4-6hGRF700mmol/L神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制。是阿片中的主要生物碱，出现精神症状应注意与脑转移瘤等疾病鉴别被誉为21世纪的阿片类药在肾损伤的病人中，羟考酮和它主要的代谢产物去甲羟考酮的浓度会分别增加50%和20%。扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；出现精神症状应注意与脑转移瘤等疾病鉴别*无活性代谢产物或忽略不计慎用，密切监视以防过
12、量。与孤束核及第、对脑神经阿片受体结合,抑制来自咽喉部的刺激。血浆蛋白结合率低（约35%）舒芬太尼 sufentanyl在中重度肝疾病患者，羟考酮和主要它的代谢产物去甲羟考酮的峰值血药浓度会增加50%和20%，浓度时间曲线下面积（AUC）增加95%和65%。脂溶性高，易越过生物膜，然后进行再分布（尤其肌肉、脂肪组织）滥用的可能性低，该药既不能烫吸，也不易从残余药池中提取芬太尼。M3G容易引起临床情绪兴奋或者激动，被认为有很强烈的拮抗吗啡和M6G的镇痛作用。控释剂口服后出现双吸收相，快吸收相t1/2为37 分钟（即释片的吸收半衰期为0.4小时），约3小时达峰浓度，慢吸收相或称持续释放相t1/2为
13、6.2小时，故而不仅起效快（1小时内起效）而且持续作用达12小时羟考酮控释剂必须整片吞服，不得掰开、咀嚼或研磨，否则会导致羟考酮快速释放和迅速吸收并产生相应的副作用。羟考酮控释片适用于中到重度癌性疼痛、非癌性疼痛，对内脏痛、神经病理性疼痛更为适合。药物药物起效时间起效时间半衰期半衰期（h h）常用有效剂量常用有效剂量给药途径给药途径作用持续时作用持续时间（间（h h）盐酸吗啡盐酸吗啡30min2.55-30mg/4-6h口服4-5数分钟10mg/4-6h肌内注射皮下注射硫酸吗啡控硫酸吗啡控释片释片1.5-2h10-30mg/12h8-12芬太尼透皮芬太尼透皮贴剂贴剂8-12h25-100g/h
14、透皮贴剂72盐酸羟考酮盐酸羟考酮缓释片缓释片1h内4.5-5.110mg/12h口服8-12吗 啡吗啡在肝脏被代谢为吗啡-3-葡萄糖醛酸（M3G)(55%)，吗啡-6-葡萄糖醛酸(M6G)(10%)，及其他产物，经肾脏排泄。另外有大约10%药物原型直接排除体外。M6G是一种活性代谢产物，可以缓慢的穿越 血-脑脊液屏障，即使在停止使用吗啡之后仍然可能造成潜在的中枢神经作用，例如嗜睡、恶心、呕吐、头晕、幻觉，严重的导致呼吸抑制甚至昏迷。M3G容易引起临床情绪兴奋或者激动，被认为有很强烈的吗啡和M6G的镇痛作用。肝硬化患者使用吗啡后半衰期和血药浓度显著地增加，生物利用度达到100%左右，而健康人群大
15、约是30%肾功能不全的患者，对吗啡本身的清除影响不大，但是代谢产物M3G和M6G的清除率显著地下降，可能会导致严重的不良反应。在口服吗啡24小时内，中枢M6G浓度可能是肾功能正常人的15倍。老年人慎用禁忌症：严重肝功能不全芬太尼芬太尼在肝脏被代谢为没有活性的去甲芬太尼(99%)，清除率极强大，肝功能损伤对芬太尼没有明显的影响 芬太尼与其他阿片类药物相比,受到肾损害的影响可能较少。芬太尼的代谢和清除几乎完全在肝脏完成，因此，大家认为，在肾功能受损的病人中，芬太尼的药代动力学只会略微受到改变。老年患者：使用芬太尼透皮贴剂，血药浓度有升高趋势，但药代动力学和AUC同年轻患者没有显著差异。无肝肾功能障
16、碍禁忌症羟考酮羟考酮在肝脏代谢为羟考酮及共轭羟考酮的联合体、去甲羟考酮、羟基吗啡和共轭羟基吗啡等多种代谢产物。在肾损伤的病人中，羟考酮和它主要的代谢产物去甲羟考酮的浓度会分别增加50%和20%。羟考酮、去甲羟考酮和羟氢吗啡酮的AUC分别增高约60%、60%和40%肾功能障碍患者的清除半衰期会延长肾功能损伤对羟考酮的影响远远大于吗啡。有报道肾衰患者使用通常的剂量会发生中枢毒性和镇静在中重度肝疾病患者，羟考酮和主要它的代谢产物去甲羟考酮的峰值血药浓度会增加50%和20%，浓度时间曲线下面积（AUC）增加95%和65%。羟考酮部分通过CYP2D6酶代谢为羟吗啡酮，可能会导致羟考酮和去甲羟考酮蓄积并产
17、生相关的不良反应老年患者：慎用禁忌症：中重度肝功能障碍、重度肾功能障碍常用阿片药物统计、医学因素的影响药物药物年龄年龄性别性别肝功能不全肝功能不全肾功能不全肾功能不全吗啡吗啡老年人清除率降低无慎用，密切监视，用药间隔增加到平常的两倍建议减少剂量慎用，调整剂量羟考酮羟考酮老年人血药浓度增高女性血药浓度较男性高25%慎用，密切监视以防过量。起始剂量为常量的1/2到1/3 建议减少剂量密切监视下使用，需要时调整剂量建议减少剂量芬太尼芬太尼老年人可能清除率降低无似乎安全，通常不需要调整剂量可能不需要调整剂量似乎安全，减小剂量可能不需要调整剂量肝功能不全患者使用阿片药物药物药物建议用法建议用法备注备注剂
18、量建议剂量建议*吗啡吗啡慎用，注意观察，注意镇静在重度肝功能不全患者，药物不容易代谢将用药间隔增加到一般的两倍羟考酮羟考酮慎用，密切观察以防过量在重度肝功能不全患者，药物不容易代谢为活性产物起始剂量减到一般的1/3-1/2芬太尼芬太尼似乎安全，一般不需要剂量调整肝功能衰竭影响很小，肝脏血流对代谢更重要通常不需要调整剂量内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品）脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控受体活性改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，伴有欣快感并出现嗜睡、精神朦胧、神志障碍等吗啡引起的呼吸抑制，CO2潴留可使使脑血管扩张，导致颅内压升高。被誉为21世纪的阿片类药主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1
19、/2=2.注意观察患者状况的变化，限制不良反应贴剂理论上可以贴在除手脚掌面外的所有区域，但应注意贴剂必须完全与皮肤粘附，否则将影响药物吸收。(1)镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效羟考酮在肝脏代谢为羟考酮及共轭羟考酮的联合体、去甲羟考酮、羟基吗啡和共轭羟基吗啡等多种代谢产物。给予兴奋剂：咖啡因100-200mg口服，q6h与孤束核及第、对脑神经阿片受体结合,抑制来自咽喉部的刺激。羟考酮在肝脏代谢为羟考酮及共轭羟考酮的联合体、去甲羟考酮、羟基吗啡和共轭羟基吗啡等多种代谢产物。在中重度肝疾病患者，羟考酮和主要它的代谢产物去甲羟考酮的峰值血药浓度会增加50%和20%，浓度时间曲线下面积（AUC）增加95
20、%和65%。4小时），约3小时达峰浓度，慢吸收相或称持续释放相t1/2为6.*无活性代谢产物或忽略不计羟考酮及控释片口服吸收充分，吸收几乎不受食物及胃肠道pH值影响，口服生物利用度为6087，是口服阿片类生物利用度最高的药物可有效缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛；催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心、呕吐。受体激动幻觉、烦躁肾功能不全患者使用阿片药物药物药物建议用法建议用法备注备注吗啡吗啡慎用；适当调整剂量代谢产物会蓄积，引起药效增强和不良反应羟考酮羟考酮慎用，密切观察；需要调整剂量药物原型和代谢产物会蓄积，引起毒性和中枢镇静芬太尼芬太尼*似乎安全，可能需要
21、调整剂量没有活性的代谢产物，显示没有不良反应增加的风险；长期使用时观察*无活性代谢产物或忽略不计不同程度肾功能不全使用阿片药物药物药物轻度轻度中度中度重度重度肌酐肌酐150-300mmol/L 肌酐肌酐300-700mmol/L肌酐肌酐700mmol/LGRF20-50ml/minGRF20-50ml/minGRF10ml/min吗啡吗啡75%常量2.5-5mg q6-8h1.25-2.5mg q6-8h羟考酮羟考酮小剂量开始避免避免芬太尼芬太尼常量75%常量50%常量小 结总体来说，对于肝肾功能不全患者的癌痛治疗：选择相对安全的药物低初始剂量，缓慢增加剂量先用即释药物控制，随时观察。稳定后转
22、为长效控缓释药物注意观察患者状况的变化，限制不良反应避免或者减少不良反应的同时，也应当帮助患者充分缓解疼痛恶心、呕吐恶心、呕吐 恶性肿瘤患者接受口服吗啡治疗时恶心的发生率约为15%-30%用药后第一天或最初几天明显，以后随着用药时间延长自行缓解女性、非卧床患者、消化系肿瘤、合并放化疗者易引起恶心、呕吐严重病例可使用如下一些药物处理，包括：胃复安、西沙必利、枢复灵、氟哌啶醇、氯吡嗪、吩噻嗪、东莨菪碱、5-HT拮抗剂、地塞米松或其它皮质类固醇及中医中药方法便秘便秘 便秘是服用吗啡及阿片类药物最常见的不良反应，资料显示：接受口服吗啡治疗慢性癌痛的患者便秘的发生率在40%-70%很多因素可能加重吗啡引
23、起的便秘，如一些代谢因素（如糖尿病，高钙血症，低血钾）、尿毒症、甲状腺机能减退、脱水、高龄、活动减少或卧床、低流体或低纤维饮食、机械性梗阻、神经功能紊乱、临厕困难、节律紊乱、利尿剂、抗惊厥药物、铁制剂、恩氮西酮、长春碱及一些降压药对于便秘，要预防性地给予缓泻剂。当发生便秘时可以使用一些缓泻剂，如番泻叶、麻仁润肠丸、通便灵等。高渗药物如乳果糖、促胃肠动力药西沙比利亦有较好疗效。其中番泻叶和纳洛酮的效果已经得到研究证实。严重患者可给予灌肠处理过度镇静过度镇静少数病人在用药最初几天内，可能会出现表现：瞌睡，嗜睡原因：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现若症状持续加重，警惕药物过量预防：初次用量不
24、宜过高，规范地进行剂量调整治疗：减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换用其他止痛药给予兴奋剂：咖啡因100-200mg口服，q6h精神症状精神症状 个别患者服用吗啡可引起精神症状，包括：认知障碍、幻觉、谵妄等，但多数精神症状仅表现为认知能力的下降出现精神症状应注意与脑转移瘤等疾病鉴别安定药尤其是氟哌啶醇在出现谵妄的患者中使用比较普遍。如果出现躁动不安，可用苯二氮卓类药物处理，严重时需要减量或停药肝硬化患者使用吗啡后半衰期和血药浓度显著地增加，生物利用度达到100%左右，而健康人群大约是30%阿片类作用于CNS阿片受体，抑制P物质的释放，产生镇痛作用。为急性左心衰竭引起急性肺水
25、肿致呼吸困难。肝硬化患者使用吗啡后半衰期和血药浓度显著地增加，生物利用度达到100%左右，而健康人群大约是30%因此颅脑损伤，颅内高压患者禁用滥用的可能性低，该药既不能烫吸，也不易从残余药池中提取芬太尼。慎用，注意观察，注意镇静是阿片中的主要生物碱，痛觉传导及阿片类的镇痛作用4小时），约3小时达峰浓度，慢吸收相或称持续释放相t1/2为6.需按麻醉药物管理条例严加管理。研究显示，慢性疼痛和癌痛患者长期使用以控缓释阿片类药物为主的治疗时，成瘾的发生率极为罕见。内阿片肽+阿片受体内源性痛觉调制系统；因此颅脑损伤，颅内高压患者禁用催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心、呕吐。对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛。因此颅脑损伤，颅内高压患者禁用阿片受体分型：、神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制。血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛起始剂量为常量的1/2到1/3谢谢观看！
