1、非典型淋巴增生性疾病Atypical Lymphoproliferative Disease,ALD.范畴1.药物相关淋巴增生性疾病，包括长期使用免疫抑制剂后发病者2.自家免疫性疾病中的淋巴增生性疾病3.自家免疫性淋巴增生综合征（ALPS）4.血管免疫母细胞淋巴结病（AILD）5.Castlemans病（CD）6.EBV及其他病毒相关淋巴增生性疾病7.器官移植后淋巴增生性疾病（PTLD）1病理1.淋巴滤泡增生2.浆细胞、嗜酸性粒细胞、免疫母细胞增生3.T细胞区扩大及窦内组织细胞增生但尚不足以判断为恶性，即ML诊断必需结合临床，包括药物史、家族史病理应做免疫组化检查争取做核型、基因性分析及病毒学
2、有关检测2淋巴结病理：新鲜的滤泡增生，副皮质区扩张 多形的免疫母细胞浸润 灶性坏死 Read-Sternberg 样细胞代表性药物：苯妥英钠 免疫抑制剂应用后伴EBV感染3发生率 ：RA病人体外自发的B细胞克隆转化率增加5倍 SJgrens综合征发生ML的危险增加44倍 可能机理：T细胞抑制功能缺陷 免疫抑制剂的长期应用 41.临床表现：全身性淋巴结肿大，肝脾肿大 高丙种球蛋白血症 常伴发AIHA、Guillain-Barre综合征、荨麻疹、肾小球肾炎、ITP 常发生在2岁之内 极少数病例进展为NHL、结节型HD52.病理学：淋巴结副皮质区内CD4、CD8 T细胞 浆细胞、小淋巴细胞、免疫母细
3、胞多形性浸润 新鲜滤泡增生 组织细胞吞噬碎片近发现大多有Fas基因杂合子突变 少数为Caspase 10突变，或Fas基因介导的 凋亡 61.临床表现 全身淋巴结肿大、肝脾肿大、高丙种球 蛋白血症、皮疹、发热、盗汗、消瘦 抗体介导的贫血、Coombs试验常阳性 感染 偶检出M蛋白72.病原学：未明，和下列因素可能有关 药物：抗生素、抗惊厥药 病毒感染83.病理学分支状血管明显增生（和VEGF有关）含丰富胞浆的T细胞显著增生免疫母细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞侵润、树突状细胞、小B细胞混合增生淋巴结结构破坏，生发中心近发现：TNF、IL-6，可能和T细胞及血管增生有关 血清Fas蛋白细胞增生93.分
4、子生物学、遗传学异常 基因重排：TCR 占80%IgH 占510%染色体异常：3.5.X呈三体 伴基因重排和/或染色体异常者，WHO分类系统建议归入周围T细胞淋巴瘤，如无，则仍称AILD10其他名称：巨大淋巴结增生 血管滤泡性淋巴结增生 血管瘤性淋巴样错构瘤 淋巴结错构瘤 Castleman淋巴结增生111.临床表现 变异大 1)局部肿块全身性病变（广泛淋巴结肿大、肝脾肿大、发热盗汗、消瘦、自家免疫表现、反复感染）2)疾病可缓解、呈慢性稳定状态、也可迅速致死12各种临床表现的百分率：浅表淋巴结肿大 100 腹腔淋巴结肿大 53 纵隔淋巴结肿大 47 脾大 79 肝大 63 浮肿或胸腔积液 48
5、 皮疹 37 神经系病变 24实验室检查：贫血、ESR、ALB、多克隆Ig、少见的有WBC 、PLT 、蛋白尿、Cr 132.病理学 1)透明血管型（占90%）A.淋巴结生发中心，套区向心性扩张 伴洋葱皮样改变 B.单一血管从生发中心延伸，数量不一 的嗜酸性或透明状物质围绕血管分布 滤泡内血管，伴数量不一的浆细胞增生 2)浆细胞型（占10）血管增生及滤泡周围洋葱皮样结构轻于上型 浆细胞浸润明显，成片增生 免疫组化，基因重排研究如显示单克隆性，表示已转化为ML143.病原学 病因未明 1)编码IL6基因表达 将IL6基因经逆转录病毒感染小鼠，可产生 CD的典型表现及病理改变 临床用人抗IL6受体
6、抗体，或抗IL6抗体均可 改善症状 2)HHV-8感染 25%的多中心型伴HHV-8感染，使IL6产生 但大部分CD患者无HHV-8感染的证据154.治疗 1)局灶型 外科切除、放疗，常获满意的结果 2)多中心型 A.皮质激素，部分病人效果好 B.联合化疗，注意易并发严重感染，适用于 激素无效者 C.ABMT16 1.血EBV的DNA半定量检测 2.周围血出现不典型淋巴细胞 3.有发热、乏力、恶心、呕吐等症状发生于原发性或继发性免疫缺陷者，而非正常人17 B淋巴细胞适度增生(多克隆性)初发 制约 驱动EBV感染 启动 记忆性细胞毒性T淋巴细胞(EBV-CTL)失控 驱动 多克隆B及T淋巴细胞浸
7、润淋巴结和实 质脏器 噬血细胞（组织细胞）增生致死18 1.控制B淋巴细胞增殖 2.促进EBV-CTL的发生191.抗病毒治疗 EBV-LPD是病毒感染的并发症2.细胞毒治疗 EBV-LPD是一恶性过程3.增加T细胞反应 EBV-LPD是一免疫调节障碍的并发症4.外科切除和/或放疗 适用于局灶性病变20抗病毒治疗机理：减少病毒复制，限制感染性B淋巴细 胞数量药物：Acyctovir,Ganciclovir疗效：尚有争论，很少单独应用，效果难 以评价（常同时减少免疫抑制剂）毒性：少、轻21IFN机理：1.抗病毒；2.抗B淋巴细胞增殖 3.免疫调节，增加T淋巴细胞争论理由：1.增加感染危险；2.增
8、加排异反应及GVHD 3.有可能抑制骨髓在PTLD中，有报告CR达4050。22细胞毒治疗 抑制B淋巴细胞增殖 控制移植后并存的排异及GVHD存在问题：1.抑制EBV-CTL 2.传统剂量可致脏器毒性，增加感染23低剂量细胞毒治疗 对PTLD效果和标准的NHL方案相同；为同时并发的排异或GVHD，剂量已足够；病人仍可产生EBV-CTL，且产生的比例正常人EBV血清的对照者，推测可能刺激内源性IFN 24抗B细胞单抗抗CD20、CD21、CD23单抗 B淋巴细胞增殖，有治疗成功的报告 不抑制EBV-CTL Ig产生，需补充IVIG预防感染25T细胞免疫增强剂1.非特异性途径优点：方便、价廉缺点：
9、增加排异、GVHD 原发免疫缺陷及BMT患者无足够的T 细胞免疫 不特异性刺激EBV-CTL的产生262.特异性途径 由EBV血清的志愿者体内制备EBV-CTL，输注给EBV-LPD者。优点：特异性强 不增加排异及GVHD 缺点：工艺复杂昂贵27GM-CSF：增强对肿瘤抗原的最初免疫性 CTL反应，作为疫苗佐剂可增 强T细胞抗病毒或抗肿瘤反应故推测GM-CSF可增加EBV-CTL特异性免疫，降低PTLD的发生率，而不增加排异或GVHD的危险。报告4例无关供者的BMT，使用GM-CSF，3例有效。28在EBV感染后，尚未发生LPD前即治疗。血EBV的DNA半定量检测为确诊的依据。和历史资料比较，
10、抗病毒治疗和/或高效价IVIG均显示有效。但仍有争议，理由：1.仍有PD发生；2.无随机对照资料。其他手段：抗CD20单抗，具吸引力，但尚 无任何经验性的报告。29外科切除和/或放疗 适用于局灶性病变 有报告对病理学呈单形态，单克隆或进展性组织学病变者，也可治愈。30 遗传性免疫缺陷者，淋巴增生性疾病发生率：包括良性淋巴增生及淋巴瘤、暴发性传单(FIM)此种ML：1.病灶常分散，且为结外肿块。2.病理上，以大B细胞多见，少数为Burkitt-like细胞及T细胞，HD也可见到。3.大部分是患者未能检出EBV，表明EBV不是LPD的唯一原因。4.抗病毒治疗无效。抗ML的化疗，CR为5070%，C
11、R者总寿命为32个月，5年DFS少于正常人的ML。31 HIV/AIDS人群。肿瘤病人应用免疫抑制剂 器官移植后应用免疫抑制剂病人 偶见于老年人，营养不良者321.发生率：USA 5001500例新病例/年 低危移植：肾、心、肝及非去T的BMT，发生率为15%，ABMT为12%高危移植：肺、小肠、去T的BMT 发生率为1030 PTLD通常发生于移植后6个月内，因此时EBV-CTL免疫尚未建立332.危险因素 1)移植类型 2)SOT因排异事件使用强化免疫抑制剂的频率 3)AllOBMT（包括脐血移植）使用强烈免疫抑制剂及治疗GVHD，尤其是抗T细胞抗体的应用 4)AllOBMT时，供者年龄大
12、、供受者间HLA不全相配、供者BM去T细胞、选用TBI 5)受者年龄小（大多5岁），血清EBV（）343.临床表现 IM样综合征，伴浅表淋巴结肿大、发热、肝炎 淋巴间质性肺炎 脑膜脑炎 少数病人显暴发性，病变弥漫，累及多系统，可有败血性休克的类似表现。354.病理学典型的病理改变为淋巴组织中有大量浆细胞样B淋巴细胞，伴少量T淋巴细胞，常有局灶坏死区。分子生物学检测淋巴细胞基因重排结果，显示多克隆、寡克隆或单克隆增生，甚至在同一病人的不同病损处。病损处EBV（原位杂交），偶尔为，尤其在移植后1年以上发病者。365.治疗必需减少免疫抑制剂的使用病变局限、显多形性、类IM的病例有效对减少免疫抑制剂使用后无反应，或并发排异或GVHD者，则需更强的治疗（具体同EBV-LPD的治疗）37
