1、1题题 纲纲一、药物性肝损伤的现状一、药物性肝损伤的现状二、药物性肝损伤的诊断二、药物性肝损伤的诊断三、药物性肝损伤的治疗三、药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤的现状药物性肝损伤的现状1药物性肝损伤的定义药物性肝损伤的定义 DILI是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后物应用后590 d内发生的一种常见肝脏疾病。内发生的一种常见肝脏疾病。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不严重疾病
2、的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。同的肝脏损害。1药物性肝损伤的发病现状药物性肝损伤的发病现状 药物性肝损伤占所有药物不良反应的药物性肝损伤占所有药物不良反应的10-15%。药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题问题.在已上市应用的化学性或生物性药物中，有在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性，很多药物的赋种以上具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能。形剂、中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能。Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 7651
3、常见引起药物性肝损伤的药物种类常见引起药物性肝损伤的药物种类药物种类药物种类所有病例所有病例(12 527例例)病例数病例数构成比构成比(%)排序排序抗结核药抗结核药548443.781中药中药202616.172抗微生物用药抗微生物用药157912.603甲亢用药甲亢用药7025.604抗肿瘤药抗肿瘤药6405.115解热镇痛药解热镇痛药5764.606激素激素2101.687免疫抑制剂免疫抑制剂1621.298抗精神病药抗精神病药1591.279降糖药降糖药1531.2210降脂药降脂药1190.9511消化用药消化用药890.7112抗癫痫药抗癫痫药710.5713镇静催眠药镇静催眠药4
4、00.3214降压降压210.1715其他其他4963.96尤红等，尤红等，2003-2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析，肝脏年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析，肝脏.2008，13（6）：）：463-4661引起药物性肝损伤的常见药物引起药物性肝损伤的常见药物 抗生素类：如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、竹桃霉抗生素类：如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、竹桃霉 素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新 生霉素、红霉素、螺旋霉素、四环素类生霉素、红霉素、螺旋霉素、四环素类 解热镇痛药物：阿司匹林、保泰松、扑热息痛、水解热镇痛药物：阿司匹林、保泰松、扑热息痛、
5、水 杨酸类、消炎痛等。杨酸类、消炎痛等。免疫抑制剂：甲氨喋呤、环孢菌素、硫唑嘌呤等免疫抑制剂：甲氨喋呤、环孢菌素、硫唑嘌呤等 抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静。抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静。抗抑郁药物：阿米替林。抗抑郁药物：阿米替林。抗癫痫药物：丙戊酸钠。抗癫痫药物：丙戊酸钠。1引起药物性肝损伤的常见药物引起药物性肝损伤的常见药物 镇静药：苯巴比妥等。镇静药：苯巴比妥等。抗甲亢药物：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。抗甲亢药物：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。抗肿瘤药物：丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等。抗肿瘤药物：丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等。降糖药物：优降糖、拜糖平等。降糖药物：优降糖、拜糖平等
6、。心血管用药：异搏定、安搏律定等。心血管用药：异搏定、安搏律定等。中药：包括雷公藤、昆明山海棠、青黛、川楝子、中药：包括雷公藤、昆明山海棠、青黛、川楝子、山慈姑等。山慈姑等。对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤一、药物性肝损伤的现状电子生物反馈治疗：主要针对肝气郁滞及肝血瘀阻患者胁痛症状，根据患者的病情，选用肝病治疗仪照射肝区，每日2次，7天为一个疗程。对ALT升高达2-5倍的无症状者，建议每1-2周监测动态变化，如ALT继续升高或大于10倍，肯定为急性肝损伤，须立即停药观察;（1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合慢性药物性肝病(10%)如ALT大于正常值3倍，TBIL随之增高达正常上限2倍以上，
7、而ALP正常，提示肝细胞性黄胆，易进展为肝衰，需立即停药，密切监测病情。急性药物性肝损伤的定义肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤（2）曾有报道但未在说明书中注明巨细胞、EB或Herpes病毒感染所有病例(12 527例)药物性肝损伤的药物治疗抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林DILI是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后590 d内发生的一种常见肝脏疾病。尤红等，2003-2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析，肝脏.必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。环孢素A：TBIL、TBA增高，血ALT可上升或正常。药物性肝损伤的发病机制偶然再次给予
8、损伤药物引起肝脏异常的复发。1易引起暴发性肝衰竭的药物易引起暴发性肝衰竭的药物 麻醉药麻醉药氟烷、安氟醚、异氟烷氟烷、安氟醚、异氟烷 抗菌药抗菌药磺胺类、氨苯砜、酮康磺胺类、氨苯砜、酮康唑、异烟肼、利福平、唑、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、非阿尿苷、吡嗪酰胺、非阿尿苷、曲伐沙星曲伐沙星 抗惊厥药抗惊厥药苯妥英、丙戊酸、卡马苯妥英、丙戊酸、卡马西平西平 非类固醇抗炎药非类固醇抗炎药/止痛剂止痛剂对乙酰氨基酚、双氯芬对乙酰氨基酚、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、酸、舒林酸、依托度酸、奥沙普秦、溴酚酸奥沙普秦、溴酚酸 其他其他烟酸、拉贝洛尔烟酸、拉贝洛尔、氟他、氟他胺、双硫仑、替尼酸、胺、双硫仑、替尼酸、丙
9、硫氧嘧啶、匹莫林、丙硫氧嘧啶、匹莫林、曲格列酮、奈法唑酮曲格列酮、奈法唑酮1抗风湿药引起的肝损伤抗风湿药引起的肝损伤 非甾体类抗炎药（非甾体类抗炎药（NSAIDS）绝大多数非甾体类抗炎药可引起肝功能异常，由于非绝大多数非甾体类抗炎药可引起肝功能异常，由于非甾体抗炎药引起肝损伤导致住院的发生率为每年甾体抗炎药引起肝损伤导致住院的发生率为每年3.123.4/100 000人。人。糖皮质激素（糖皮质激素（GC）糖皮质激素肝脏副作用发生率低，但应注意糖皮质激糖皮质激素肝脏副作用发生率低，但应注意糖皮质激素引起的脂肪性肝炎。素引起的脂肪性肝炎。1抗风湿药引起的肝损伤抗风湿药引起的肝损伤 慢作用抗风湿药（
10、慢作用抗风湿药（SAARDs）也称缓解病情药（也称缓解病情药（DMARDs），包括慢作用抗风湿药、），包括慢作用抗风湿药、抗疟药、免疫抑制剂、生物制剂等。抗疟药、免疫抑制剂、生物制剂等。几乎所有的慢作用抗风湿药均可引起药物性肝损伤几乎所有的慢作用抗风湿药均可引起药物性肝损伤,但但其发生率依药物的品种而有不同。其发生率依药物的品种而有不同。以甲氨喋呤以甲氨喋呤(MTX)和来氟米特和来氟米特(LEF)的概率最高的概率最高,其次其次是柳氮磺胺吡啶是柳氮磺胺吡啶(SASP)和含和含SH基药物例如布西拉明、基药物例如布西拉明、D-青霉胺青霉胺 植物药：植物药：雷公藤，昆明山海棠雷公藤，昆明山海棠1常用抗
11、风湿药引起肝损伤的特点常用抗风湿药引起肝损伤的特点 非甾体类抗炎药：轻度血清转氨酶增高，但是有明显临非甾体类抗炎药：轻度血清转氨酶增高，但是有明显临床症状的肝损害非常少见。病毒性肝炎患者对药物的易床症状的肝损害非常少见。病毒性肝炎患者对药物的易感性增高，更容易引起肝脏损害。感性增高，更容易引起肝脏损害。慢性肝炎患者在需要服用解热镇痛药时，宜选用对乙酰慢性肝炎患者在需要服用解热镇痛药时，宜选用对乙酰氨基酚。氨基酚。甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）：血清）：血清ALT、AST、ALP呈现短暂升呈现短暂升高，高，TBIL升高少见。肝纤维化为升高少见。肝纤维化为MTX长期治疗类风湿关长期治疗类风湿关节炎罕
12、见但最严重的不良反应之一。节炎罕见但最严重的不良反应之一。环磷酰胺：环磷酰胺：ALT、AST升高，升高，TBIL升高，出现黄疸。升高，出现黄疸。柳氮磺吡啶：可发生黄疸、肝功能减退、严重者可发生柳氮磺吡啶：可发生黄疸、肝功能减退、严重者可发生急性肝坏死。急性肝坏死。1常用抗风湿药引起肝损伤的特点常用抗风湿药引起肝损伤的特点 来氟米特：引起一过性来氟米特：引起一过性ALT、AST升高。严重肝脏损害升高。严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝患者慎用。和其他肝毒性药物合用和明确的乙肝或丙肝患者慎用。和其他肝毒性药物合用可能增加不良反应。可能增加不良反应。环孢素环孢素A：TBIL、TBA增高，血增高，血ALT
13、可上升或正常。可上升或正常。羟氯喹：肝毒性少见。在肝病或醇中毒的患者，或者与羟氯喹：肝毒性少见。在肝病或醇中毒的患者，或者与有肝毒性的药物合用时，应慎用。有肝毒性的药物合用时，应慎用。雷公藤：可致可逆性转氨酶升高及肝肿大雷公藤：可致可逆性转氨酶升高及肝肿大,还可引起重型还可引起重型肝炎。肝炎。生物制剂：生物制剂：TNF-a拮抗剂可使乙型肝炎病毒患者症状加拮抗剂可使乙型肝炎病毒患者症状加重，病毒负荷增加，故不适合用于乙型肝炎病毒感染的重，病毒负荷增加，故不适合用于乙型肝炎病毒感染的患者。患者。药物性肝损伤的诊断药物性肝损伤的诊断1药物性肝损伤的发病机制药物性肝损伤的发病机制药物本身或其代谢产物通
14、过药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性；或化学特性；抑制细胞膜抑制细胞膜K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功酶活性，干扰肝细胞的功能；能；在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤；损伤；选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。地引起肝损伤。1药物性肝损伤的临床表现药物性肝损伤的临床表现 肝炎型：肝炎型：临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有乏力、纳
15、差、临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高黄疸和血清转氨酶升高(正常正常230倍倍)，ALP和白蛋和白蛋白受影响较小。高胆红素血症和凝血酶原时间处长白受影响较小。高胆红素血症和凝血酶原时间处长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复复(数周至数月数周至数月)，重者发生肝功能衰竭，出现进行，重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。1药物性肝损伤的临床表现药物性肝损伤的临床表现 胆汁淤积型胆汁淤积型其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻相似，其临床与实
16、验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻相似，有发热、黄疸、搔痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转有发热、黄疸、搔痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶较度升高、氨酶较度升高、ALP明显升高明显升高(210倍倍)，结合胆红素，结合胆红素明显升高明显升高(34500mol/L)，GGT及胆固醇升高。及胆固醇升高。过敏反应型过敏反应型常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和胆红素和ALP中度升高，药物接触史常较短中度升高，药物接触史常较短(4周以内周以内)。1 有使用可疑药物史，且给药到发病多数在有使用可疑药物史，且给药到发病多数在1周到周到3个月。个
17、月。药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断非常以上，则对诊断非常有意义。有意义。偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险。不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险。多伴有多伴有GGT升高。升高。药物性肝损伤的特点药物性肝损伤的特点1药物性肝损伤的类型药物性肝损伤的类型 急性药物性肝损伤急性药物性肝损伤(90%)肝细胞性损伤肝细胞
18、性损伤胆汁淤积性肝损伤胆汁淤积性肝损伤混合性肝损伤混合性肝损伤 慢性药物性肝病慢性药物性肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝炎和肝硬化慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积肝血管病变肝血管病变肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤1急性药物性肝损伤的定义急性药物性肝损伤的定义 是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在病程一般在3个月内。胆汁淤积型病程较长，可个月内。胆汁淤积型病程较长，可超过一年。超过一年。肝损伤的定义：肝损伤的定义：ALT或结合胆红素升高至正常上或结合胆红素升高至正常上限限2倍以上；或倍以上；或AST、ALP和和TBIL同时
19、升高，且同时升高，且其中至少有一项升高到正常上限其中至少有一项升高到正常上限2倍以上。倍以上。1 肝细胞性损伤：肝细胞性损伤：ALT明显升高，常先于明显升高，常先于TB升高和显著大于升高和显著大于ALP升高。升高。临床诊断标准：临床诊断标准：ALT升高大于正常升高大于正常2倍，倍，ALP正常；正常；或或ALT/ALP升高倍数比值升高倍数比值5 胆汁淤积性肝损伤：胆汁淤积性肝损伤：ALP升高先于升高先于ALT，或，或ALP升高比升高比ALT更明显。临床更明显。临床诊断标准：诊断标准：ALP正常正常2倍，倍，ALT正常；或正常；或ALT/ALP2。混合性肝损伤：混合性肝损伤：ALT和和ALP同时升
20、高，其中同时升高，其中ALT须须2倍，倍，ALT/ALP在在25之间。之间。急性肝损伤的分型及诊断标准急性肝损伤的分型及诊断标准1药物性肝损伤临床分析思路药物性肝损伤临床分析思路 是否完全排除肝损伤的其他病因？是否完全排除肝损伤的其他病因？追问既往病史及嗜酒史等。检查肝炎病毒、巨细胞追问既往病史及嗜酒史等。检查肝炎病毒、巨细胞病毒、病毒、EB病毒、自身免疫性疾病、遗传及代谢性肝病毒、自身免疫性疾病、遗传及代谢性肝病等。病等。是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征？序特征？时序特征是指：首剂用药至肝损发生一般在时序特征是指：首剂用药至肝损发生一
21、般在590d内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常(再再用药反应阳性）用药反应阳性）对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤和其他肝毒性药物合用可能增加不良反应。心血管用药：异搏定、安搏律定等。氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬大多数于13个月内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，病死率可高达10左右。柳氮磺吡啶：可发生黄疸、肝功能减退、严重者可发生急性肝坏死。如ALT大于正常值3倍，TBIL随之增高达正常上限2倍以上，而ALP正常，提示肝细胞性黄胆，易进展为肝衰，需立即停药，密切监测病情。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断
22、非常有意义。缓解胆汁淤积、退黄：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸（2）除外6个主要因素检查肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、自身免疫性疾病、遗传及代谢性肝病等。（1）除外以上所有因素（1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合研究显示糖尿病和饮酒是发生严重药物性肝损伤的独立危险因素。苯妥英、丙戊酸、卡马西平可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。药物本身或其代谢产物通过对乙酰氨基酚、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、奥沙普秦、溴酚酸停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞损伤型ALT峰值30d内下降50%；抗生素类：如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、竹桃霉重症肝功
23、能衰竭：建议人工肝、肝移植1药物性肝损伤临床分析思路药物性肝损伤临床分析思路 肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？某些具有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损某些具有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损伤类型、时序特征和伤类型、时序特征和(或或)免疫过敏反应全身征象，免疫过敏反应全身征象，在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药物性肝损伤的重要参考依据。物性肝损伤的重要参考依据。1诊断标准诊断标准 有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药一般初次用药一般590
24、d内，有特异质者可内，有特异质者可5d，慢代谢药物可，慢代谢药物可90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期15d，出现胆汁淤，出现胆汁淤积肝损伤的潜伏期积肝损伤的潜伏期30d。有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细胞性肝细胞性ALT峰值在峰值在8d内下降内下降50%（高度提示），或（高度提示），或30d内下降内下降50%（提示）；胆汁淤积型（提示）；胆汁淤积型ALP或或TB180d内下降内下降50%。必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝再次用药反应阳
25、性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶升高至少大于正常值上限的酶升高至少大于正常值上限的2倍。倍。符合符合+，或前，或前3项中有项中有2项符合，加项符合，加上上第第项项，确诊，确诊1 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前已不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前已有肝损伤或停药后间期有肝损伤或停药后间期15d，胆汁淤积型和混，胆汁淤积型和混合型合型30d（除外慢代谢药）（除外慢代谢药）停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞损停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞损伤型伤型ALT峰值峰值30d内下降内下降50%；胆汁淤积型；胆汁淤积型ALP或或TB在在180d内下降内下降50%。有导致肝损伤
26、的其他病因或疾病的临床证据。有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。排除标准排除标准具备第项，且具备第、项中的任何具备第项，且具备第、项中的任何l项，可以排除项，可以排除1疑似病例疑似病例 用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态 用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。病因或疾病的临床证据。建议采用国际共识意见的建议采用国际共
27、识意见的RUCAM评分系统进行评分系统进行量化评估。量化评估。1RUCAM简化评分系统简化评分系统项目项目评分评分1.1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系药物治疗与发生肝损伤的时间关系（1 1）初次治疗）初次治疗5 590d90d；后续治疗；后续治疗1 115d15d+2+2（2 2）初次治疗）初次治疗5d5d或或90d90d；后续治疗；后续治疗15d15d+1+1（3 3）停药时间）停药时间15d15d+1+12.2.撤药反应撤药反应（1 1）停药后）停药后8d8d内内ALTALT从峰值下降从峰值下降50%50%+3+3（2 2）停药后）停药后30d30d内内ALTALT从峰值下降从峰值下降5
28、0%50%+2+2（3 3）停药）停药30d30d后，后，ALTALT从峰值下降从峰值下降50%50%0 0（4 4）停药）停药30d30d后，后，ALTALT峰值下降峰值下降50%50%-2-21RUCAM简化评分系统简化评分系统3.3.危险因素危险因素（1 1）饮酒或妊娠）饮酒或妊娠+1+1（2 2）无饮酒或妊娠）无饮酒或妊娠0 0（3 3）年龄）年龄5555岁岁+1+1（4 4）年龄）年龄5555岁岁0 04.4.伴随用药伴随用药（1 1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合-1-1（2 2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合）已知伴随用药的肝毒性且与
29、发病时间符合-2-2（3 3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）-3-35.5.除外其他非药物因素除外其他非药物因素1RUCAM简化评分系统简化评分系统6.6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，近期有主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，近期有血压急剧下降史。血压急剧下降史。其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EBEB或或HerpesHerpes病毒感染病毒感染（1 1）除外以上所有因素）除外以上所有因素+2+2（2 2）除外）除外6 6个主要因素个主要因素+1+1（3 3）可除外）可
30、除外4 45 5个主要因素个主要因素0 0（3 3）除外主要因素）除外主要因素4 4个个-2-2（5 5）高度可能为非药物因素）高度可能为非药物因素-3-37.7.药物肝毒性的已知情况药物肝毒性的已知情况评分评分（1 1）在说明书中已注明）在说明书中已注明+2+2（2 2）曾有报道但未在说明书中注明）曾有报道但未在说明书中注明+1+1（3 3）无相关报告）无相关报告0 0保肝降酶类：五味子类、甘草甜素类胆汁淤积型病程较长，可超过一年。建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估。抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤病情较轻者，停药后短期能恢复(数周至
31、数月)，重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。电子生物反馈治疗：主要针对肝气郁滞及肝血瘀阻患者胁痛症状，根据患者的病情，选用肝病治疗仪照射肝区，每日2次，7天为一个疗程。药物性肝损伤的发病机制外源性N-乙酰半胱氨酸可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。肝血瘀阻证活血化瘀膈下逐瘀汤加减。药物性肝损伤的发病现状大多数于13个月内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，病死率可高达10左右。异烟肼引起的肝损害用大量VB6静脉滴注追问既往病史及嗜酒史等。解热镇痛药物：阿司匹林、保泰松、扑热息痛、水研究显示糖尿病和饮酒是发生
32、严重药物性肝损伤的独立危险因素。烟酸、拉贝洛尔、氟他胺、双硫仑、替尼酸、丙硫氧嘧啶、匹莫林、曲格列酮、奈法唑酮常见引起药物性肝损伤的药物种类1RUCAM简化评分系统简化评分系统8.8.再用药反应再用药反应（1 1）阳性（再用药后）阳性（再用药后ALTALT升高升高2 2倍正常值上限）倍正常值上限）+2+2（2 2）可疑阳性（再用药后）可疑阳性（再用药后ALTALT升高升高2 2倍正常值上限，倍正常值上限，但同时合并使用其他药物）但同时合并使用其他药物）+1+1（3 3）阴性（再用药后）阴性（再用药后ALTALT升高升高2 2倍正常值上限倍正常值上限)-2-2注：注：8，极有可能；，极有可能；6
33、8，很可能有关；，很可能有关；35，可能有关；，可能有关；12，可能无关；，可能无关；0，无关，无关1急性药物性肝损伤临床监测急性药物性肝损伤临床监测 对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测;对可能有肝毒性的药物，需在用药过程中监测肝脏对可能有肝毒性的药物，需在用药过程中监测肝脏血清学指标血清学指标;对合并有肝病、酗酒、妊娠等危险因素时，推荐至对合并有肝病、酗酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测一次。少每月监测一次。对对ALT升高达升高达2-5倍的无症状者，建议每倍的无症状者，建议每1-2周监测动周监测动态变化，如态变化，如ALT继续升高或大于继续升高或大于
34、10倍，肯定为急性倍，肯定为急性肝损伤，须立即停药观察肝损伤，须立即停药观察;如如ALT大于正常值大于正常值3倍，倍，TBIL随之增高达正常上限随之增高达正常上限2倍以上，而倍以上，而ALP正常，提示肝细胞性黄胆，易进展正常，提示肝细胞性黄胆，易进展为肝衰，需立即停药，密切监测病情。为肝衰，需立即停药，密切监测病情。1发生药物性肝损伤的高危人群发生药物性肝损伤的高危人群 饮酒者、怀孕、老年和伴随使用其他药物的患者；饮酒者、怀孕、老年和伴随使用其他药物的患者；病毒性肝炎患者；病毒性肝炎患者；先前有特定药物发生不良反应病史的患者；先前有特定药物发生不良反应病史的患者；有基础疾病的患者有基础疾病的患
35、者(如艾滋病、糖尿病等如艾滋病、糖尿病等)；有遗传因素的患者有遗传因素的患者 研究显示糖尿病和饮酒是发生严重药物性肝损伤的研究显示糖尿病和饮酒是发生严重药物性肝损伤的独立危险因素。独立危险因素。溶血、移植和输血也是发生肝损伤的高危险因素。溶血、移植和输血也是发生肝损伤的高危险因素。1药物性肝损伤的易患因素药物性肝损伤的易患因素因素因素影响影响举例举例年龄年龄6060岁易患，病情重岁易患，病情重儿童多见儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类戊酸、水杨酸类性别性别女性多见女性多见男性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸
36、、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤唑嘌呤剂量剂量血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关部分与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化增加肝脏纤维化某些草药某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林丹曲林甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素A A遗传遗传家族史家族史与与HLAHLA明显有关明显有关线粒体缺陷、家族史线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸丙戊酸丙戊酸其他反应其他反应交叉过敏反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟
37、烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版20031药物性肝损伤的易患因素药物性肝损伤的易患因素因素因素影响影响举例举例酗酒酗酒肝毒性阈值降低，发生肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖肥胖增加发生率增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿饥饿增加发生率增加发生率对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝脏病肝脏病增加肝损伤增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病糖尿病
38、增加肝纤维化增加肝纤维化甲氨喋呤甲氨喋呤HIV/HIV/艾滋病艾滋病过敏反应增加过敏反应增加磺胺药磺胺药肾功能减退肾功能减退增加肝毒性、纤维化增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤合并用药合并用药异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝移植肝移植增加血管毒性增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版20031预后预后 如及时诊断，及时停药，预后多数良好。大多数如及时诊断，及时停药，预后多数良好。大多数于于13个月内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，个月
39、内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，病死率可高达病死率可高达10左右。左右。慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害，若黄疸迁延而慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害，若黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，其预后一般不良。发展到胆汁淤积性肝硬化后，其预后一般不良。（1）初次治疗590d；Chin J Dig,Nov,2007,Vol.对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测;应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物：如用N-乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。必须排除其他病因或疾病
40、导致的肝损伤。尤红等，2003-2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析，肝脏.烟酸、拉贝洛尔、氟他胺、双硫仑、替尼酸、丙硫氧嘧啶、匹莫林、曲格列酮、奈法唑酮可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。2008，13（6）：463-466巨细胞、EB或Herpes病毒感染（1）阳性（再用药后ALT升高2倍正常值上限）追问既往病史及嗜酒史等。肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差2008，13（6）：463-466外源性N-乙酰半胱氨酸环磷酰胺：ALT、AST升高，TBIL升高，出现黄疸。硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安非甾体类抗炎药：轻度血清转
41、氨酶增高，但是有明显临床症状的肝损害非常少见。药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤的治疗1药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤的治疗 停用和防止再使用引起肝损伤的药物，也避免使停用和防止再使用引起肝损伤的药物，也避免使用同类结构或作用的药物。用同类结构或作用的药物。误服大量肝毒性药的处理，宜早期洗胃、导泻、误服大量肝毒性药的处理，宜早期洗胃、导泻、使用吸附剂以清除胃内残留，采用血透、利尿以使用吸附剂以清除胃内残留，采用血透、利尿以促进排泄和清除。促进排泄和清除。加强支持疗法，维护内环境和重要脏器功能加强支持疗法，维护内环境和重要脏器功能 应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物：如用应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药
42、物：如用N-乙乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤。酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤。重症肝功能衰竭：建议人工肝、肝移植重症肝功能衰竭：建议人工肝、肝移植1引起药物性肝损伤的停药指征引起药物性肝损伤的停药指征 肝酶上升（肝酶上升（AST或或ALT高于高于3倍倍ULN或或ALP高于高于1.5倍倍ULN），同时伴），同时伴TBIL升高（高于升高（高于3倍倍ULN），该药物），该药物需停用。需停用。伴有黄疸肝细胞型肝损伤即使在停用后，有时也是致伴有黄疸肝细胞型肝损伤即使在停用后，有时也是致死性的。死性的。若若ALT任一时刻高于任一时刻高于8倍倍ULN，ALT高于高于5倍倍ULN持续
43、持续2周；周；ALT高于高于3倍倍ULN同时血清同时血清TBIL高于高于2倍倍ULN，或，或其他预示严重肝损伤的症状，需停用该药。其他预示严重肝损伤的症状，需停用该药。除非出现如黄疸或血清除非出现如黄疸或血清TBII高于高于3倍倍ULN或或PT-INR延延长，胆汁淤积型药物性肝损伤可在观察下继续用药。长，胆汁淤积型药物性肝损伤可在观察下继续用药。1药物性肝损伤的药物治疗药物性肝损伤的药物治疗 保肝降酶类：五味子类、保肝降酶类：五味子类、甘草甜素类甘草甜素类 缓解胆汁淤积、退黄：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸缓解胆汁淤积、退黄：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸 保肝解毒药：还原性谷胱甘肽、保肝解毒药：还原性谷胱甘
44、肽、N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 细胞膜、细胞器膜修复剂：易善复细胞膜、细胞器膜修复剂：易善复 促进肝细胞生长：促肝细胞生长素促进肝细胞生长：促肝细胞生长素1药物性肝损伤的解毒剂药物性肝损伤的解毒剂 葡萄糖醛酸内酯：许多毒物和药物与之结合为无葡萄糖醛酸内酯：许多毒物和药物与之结合为无 毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。还原型谷胱甘肽：是体内代谢清除亲电子物质、还原型谷胱甘肽：是体内代谢清除亲电子物质、自由基的关键物质，补充外援，防止自由基的关键物质，补充外援，防止 细胞膜脂质过氧化。细胞膜脂质过氧化。外源性外源性N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 异烟肼引起的肝损害用大
45、量异烟肼引起的肝损害用大量VB6静脉滴注静脉滴注 其他针对疾病或特殊药物的解毒剂：如青酶胺等其他针对疾病或特殊药物的解毒剂：如青酶胺等1药物性肝损伤中医治疗药物性肝损伤中医治疗 肝郁脾虚证肝郁脾虚证疏肝健脾疏肝健脾柴芍六君汤加减柴芍六君汤加减 肝郁气滞证肝郁气滞证疏肝理气疏肝理气柴胡疏肝散加减。柴胡疏肝散加减。肝胆湿热证肝胆湿热证清热利湿清热利湿茵陈蒿汤加减。茵陈蒿汤加减。肝阴亏虚证肝阴亏虚证养阴柔肝养阴柔肝一贯煎加减。一贯煎加减。肝血瘀阻证肝血瘀阻证活血化瘀活血化瘀膈下逐瘀汤加减。膈下逐瘀汤加减。1中医特色疗法中医特色疗法 针灸疗法：主穴选期门、阳陵泉、足三里等。针灸疗法：主穴选期门、阳陵泉
46、、足三里等。解毒化痞膏外敷：主要用于肝区疼痛不适者。解毒化痞膏外敷：主要用于肝区疼痛不适者。中药封包治疗：主要用于肝区疼痛不适患者。中药封包治疗：主要用于肝区疼痛不适患者。敷脐疗法：主要用于腹胀、胃脘胀闷者敷脐疗法：主要用于腹胀、胃脘胀闷者 电子生物反馈治疗：主要针对肝气郁滞及肝血瘀电子生物反馈治疗：主要针对肝气郁滞及肝血瘀阻患者胁痛症状，根据患者的病情，选用肝病治阻患者胁痛症状，根据患者的病情，选用肝病治疗仪照射肝区，每日疗仪照射肝区，每日2次，次，7天为一个疗程。天为一个疗程。1药物性肝损伤的定义药物性肝损伤的定义 DILI是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒是指应用治疗剂量的药物时，肝
47、脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后物应用后590 d内发生的一种常见肝脏疾病。内发生的一种常见肝脏疾病。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。同的肝脏损害。1常见引起药物性肝损伤的药物种类常见引起药物性肝损伤的药物种类药物种类药物种类所有病例所有病例(12 527例例)病例数病例数构成比构成比(%)排序排序抗结核药抗结核药548443.781中药中药202616.172抗微生物用药抗微
48、生物用药157912.603甲亢用药甲亢用药7025.604抗肿瘤药抗肿瘤药6405.115解热镇痛药解热镇痛药5764.606激素激素2101.687免疫抑制剂免疫抑制剂1621.298抗精神病药抗精神病药1591.279降糖药降糖药1531.2210降脂药降脂药1190.9511消化用药消化用药890.7112抗癫痫药抗癫痫药710.5713镇静催眠药镇静催眠药400.3214降压降压210.1715其他其他4963.96尤红等，尤红等，2003-2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析，肝脏年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析，肝脏.2008，13（6）：）：463-466（1）
49、伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性；所有病例(12 527例)伴有黄疸肝细胞型肝损伤即使在停用后，有时也是致死性的。重症肝功能衰竭：建议人工肝、肝移植其他针对疾病或特殊药物的解毒剂：如青酶胺等（2）曾有报道但未在说明书中注明硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。药物性肝损伤的发病机制（1）阳性（再用药后ALT升高2倍正常值上限）烟酸、拉贝洛尔、氟他胺、双硫仑、替尼酸、丙硫氧嘧啶、匹莫林、曲格列酮、奈法唑酮饮酒者、怀孕、老年和伴随使用其他药物的患者；常见引起药物性肝损伤的药物种类0，无关慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害，若黄疸迁延而发展到胆汁淤
50、积性肝硬化后，其预后一般不良。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险。追问既往病史及嗜酒史等。降糖药物：优降糖、拜糖平等。二、药物性肝损伤的诊断1药物性肝损伤临床分析思路药物性肝损伤临床分析思路 肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？某些具有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损某些具有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损伤类型、时序特征和伤类型、时序特征和(或或)免疫过敏反应全身征象，免疫过敏反应全身征象，在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药物性肝损伤的重要参考依据。物性肝损伤的重要参考依据。1RUCA
