1、医学ppt1EGFR TKIs耐药后治疗策略研究进展耐药后治疗策略研究进展 医学ppt2TKIs 耐药的方式耐药的方式 药理性和生物性药理性和生物性Nature review,Clinical Oncology Augest,2014医学ppt3EGFR-TKI获得性耐药机制Nature review,Clinical Oncology Augest,2014EGFR 靶基因改变60%旁路激活20%机制不明15-20%医学ppt4EGFR TKI耐药后治疗选择EGFR TKI耐药 继续TKI治疗加或换化疗局部治疗获益程度？合适患者？TKI+化疗？化疗？哪些患者需要？新药的研发二次活检新药临床研
2、究医学ppt5RECIST标准进展后持续标准进展后持续TKI治疗治疗?医学ppt6ASPIRATION研究：在RECIST进展后继持续TKI治疗18岁IV期EGFR M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2 入组标准：18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测量病灶，ECOG PS 0-2 排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林 主要终点：PFS1(至RECIST PD或死亡的时间)次要终点：PFS2(如RECIST
3、PD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性K.Park,et al.2014 ESMO Abstract 1223o医学ppt7患者治疗情况筛查(n=359)入组(n=208)ITT(n=207)安全性(n=207)ITT(n=207)PFS1 RECIST PD事件患者(n=171)PD后无法接受治疗的患者(n=36)PD后未接受厄洛替尼治疗(n=78)PD后接受厄洛替尼治疗(n=93)PD后仍接受后续治疗患者(n=14)PFS2事件患者(n=70)退出患者(n=9)PFS1事件为死亡患者(n=5)无PFS1事件患者(仍
4、接受一线治疗(n=21)无PFS1事件但退出患者(n=10)K.Park,et al.2014 ESMO Abstract 1223o医学ppt8医学ppt9结论：RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的，能够延缓后续的治疗，包括化疗可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者，PS评分相对较好者需要随机对照研究来验证医学ppt10PD后新发病灶对比在PFS1时，PD后未接受厄洛替尼治疗的患者出现新的肺部病灶占比(23.1%)多于PD后接受厄洛替尼治疗的患者(10.8%)PD后继续接受厄洛替尼治疗患者的脑转移发生率(4.3%)高于未接受PD后厄洛替尼治疗的患者(1.3%)0102030405
5、0新病灶脑胸部其他比例(%)PD后有厄洛替尼治疗PD后无厄洛替尼治疗K.Park,et al.2014 ESMO Abstract 1223o结论：RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的，能够延缓后续的治疗，包括化疗可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者，PS评分相对较好者需要随机对照研究来验证医学ppt11一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究 设计：多中心、前瞻性研究 目的：评估EGFR+的NSCLC患者一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式 研究人群：一线EGFR-TKI治疗失败的晚
6、期EGFR突变/复发NSCLC 主要终点：根据自主要终点：根据自RECIST判断判断PD后继续后继续EGFR-TKI治疗至临床治疗至临床PD的时间的时间EGFR突变的晚期NSCLC(N=511)无R-PD仍接受TKI治疗(E组，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI(D组，N=64，13%)PD后持续后持续TKI(C组，组，N=84，16%)R-PD但未C-PD时，中止TKI(B组，N=154，30%)同时出现R-PD/C-PD时中止TKI(A组，N=148，29%R-PDEGFR-TKIR-PD但未出现临床恶化的患者中，但未出现临床恶化的患者中，35%(84/238)持续接受持续接受T
7、KI治疗治疗Hosomi Y,et al.2014 ASCO Abstract 8071.R-PD=RECIST-PD;C-PD=临床PD医学ppt12研究结果R-P DFS=264 d；C-P DFS=461 d；6例(1.3%)患者中止治疗后出现“疾病反弹”中位自初始TKI治疗中止到开始二线治疗时间：11.5d；294例患者接受后续治疗R-PD=RECIST-PD;C-PD=临床PD；R-PDFS=无RECIST-PD生存期；C-PDFS=无临床PD生存期研究结论：研究结论：约约35%的的R-PD但未但未C-PD的患者持续的患者持续TKI治疗，治疗，中位至中位至C-PD或或TKI中止时间为
8、中止时间为162天天，其中，其中40%的患者在的患者在R-PD后接受后接受TKI治疗并且至少临床稳定治疗并且至少临床稳定6个月个月TKI治疗中止后的治疗中止后的“疾病反弹疾病反弹”率低于既往报告率低于既往报告初始初始TKI治疗直至临床进展治疗直至临床进展(C组组)患者的预后看来更好患者的预后看来更好1/3的患者再次接受的患者再次接受EGFR-TKI治疗治疗Hosomi Y,et al.2014 ASCO Abstract 8071.医学ppt13医学ppt14 继续继续TKI+化疗化疗 vs 化疗化疗?医学ppt15IMPRESS研究：继续TKI+化疗 vs 化疗N=26518岁(日本20岁)
9、WHO PS 0-1 组织学确认IIIB/IV期 EGFR突变阳性 晚期NSCLC 既往未化疗 一线吉非替尼治疗后 获得CR/PR4个月或 SD6个月 研究随机前疾病进展 (RECIST)4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=132)R1:1主要终点：PFS次要终点：OSORRDCR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点：生物标志物中位随访11.2个月随机不包括分层因素，对两类协变量进行校正：年龄(=65岁)，既往吉非替尼疗效(SD vs.PR/CR)Mo
10、k TS,et al.2014 ESMO Abstract LBA2.医学ppt16研究人群基线特征Mok TS,et al.2014 ESMO Abstract LBA2.医学ppt17ORR&DCR(ITT)OR=0.9295%CI:0.55-1.55P=0.760患者OR=1.3995%CI:0.74-2.62P=0.308OR1代表对吉非替尼有利Mok TS,et al.2014 ESMO Abstract LBA2.医学ppt18医学ppt1933%成熟度成熟度医学ppt20IMPRESS研究结论IMPRESS是第一项且唯一一项在一线吉非替尼耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中
11、评估持续吉非替尼联合化疗与单纯化疗的随机III期研究IMPRESS显示，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，一线EGFR-TKI治疗RECIST进展后持续吉非替尼联合顺铂/培美曲塞较单纯顺铂/培美曲塞未能改善PFS，两组间ORR或DCR也没有差异。OS数据不成熟(次要终点；33%的事件)，不能得出任何结论安慰剂组的OS较吉非替尼组有延长去势后续治疗不均衡，安慰剂组接受后续治疗的情况更为有利IMPRESS结果不支持在疾病进展(RECIST标准)后，二线含铂两药化疗的基础上联合吉非替尼治疗Mok TS,et al.2014 ESMO Abstract LBA2.医学ppt21医学ppt22化疗与靶
12、向的序贯作用拮抗作用：EGFR-TKIs将肿瘤细胞阻滞于G1期，减弱了多西他赛在M期的作用(先靶向后化疗)协同作用：EGFR-TKIs可增强多西他赛的促凋亡作用(先化疗后靶向)Davis AM,et al.Clinical Lung Cancer 2006,7(6):385-388.厄洛替尼厄洛替尼多西他赛多西他赛凋亡凋亡凋亡凋亡细胞细胞周期周期厄洛替尼诱导厄洛替尼诱导G1停滞，阻断多西他赛停滞，阻断多西他赛M期活性期活性MG2SG1多西他赛多西他赛厄洛替尼厄洛替尼凋亡凋亡细胞细胞周期周期多西他赛诱导多西他赛诱导M期阻滞与凋亡，并为厄洛替尼增强期阻滞与凋亡，并为厄洛替尼增强MG2SG1医学pp
13、t23初治、未选择人群：TKI与化疗同步联合未见生存获益.1+1 1：化疗同步联合TKI显示出拮抗作用？Giaccone G,J Clin Oncol 2004;22:777-84Herbst RS,J Clin Oncol 2004;22:785-94Gatzemeier U,J Clin Oncol 2007;25:1545-52Herbst RS，J Clin Oncol 2005;23:5892-9.医学ppt24化疗与TKI的间插治疗模式 FAST ACT-II研究：一线治疗医学ppt25EGFR TKI耐药后：化疗与TKI的间插治疗TKI获得性耐药患者27例继续TKI治疗 d2-1
14、6PEM:d1中位6个疗程ORR 25.9%DCR 77.8%mPFS 7.0个月mOS 11.4个月医学ppt26吉非替尼的再治疗入组标准：在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者 体力状况(PS)0-2分，没有接受过根治性外科手术或放射治疗 吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响Namba Y,et al.Lung Cancer.2013 Nov;82(2):299-304.1008060402000200400600800100012001400时间时间(天天)吉非替尼再治疗吉非替尼再治疗(n=65)：
15、中位：中位1272天天未接受吉非替尼再治疗未接受吉非替尼再治疗 (n=270)：中位：中位774天天P0.001OS(%)医学ppt27EGFR M+一线一线吉非替尼吉非替尼二线化疗二线化疗三线三线吉非尼替吉非尼替治疗有效治疗有效6个月个月1st PD2nd PD治疗有效治疗有效4个周期个周期疗效疗效安全性安全性生活质量生活质量动态监测动态监测EGFR入组入组CTONG1304研究：该项目由南京军区总院宋勇主任牵头的多中心研究Re-Challenge治疗模式：期待研究结果医学ppt28EGFR TKI耐药后：临床现象的异质性EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展 局部进展持续T
16、KI治疗持续TKI治疗+局部治疗Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.个体化治疗个体化治疗医学ppt29新药临床研究新药临床研究第三代第三代TKI及其它及其它?医学ppt30EGFR-TKI获得性耐药后的治疗选择 换成化疗 局部进展者考虑加用局部治疗 加用化疗 RECIST定义的PD后继续TKI治疗 特别是无症状缓慢进展时特别是无症状缓慢进展时 明确耐药机制&参加新药临床研究 T790M突变占耐药突变的突变占耐药突变的60%第三代第三代EGFR-TKI2014 ESMO Lung Highlights.医学ppt31第三代EGFR-TKI：
17、针对T790M对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性Ranson M,et al.2013 ESMO LBA 33.医学ppt32AZD9291治疗TKI耐药NSCLC的I期研究数据更新队列120 mg队列240 mg队列380 mg队列4160 mg队列5240 mg6个研究组剂量递增队列队列未根据T790M 状态预选扩展队列扩展队列根据本地检测T790M状态结果入组后中心实验室确认或仅由中心实验室检测l 研究人群：既往EGFR-TKI连续治疗期间影像学疾病进展，对既往EGFR或全身治疗方案次数无限制EGFR突变型肿瘤或根据J
18、ackman标准获益于EGFR-TKIl主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性l次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效 Yang J,et al.2014 ESMO Abstract 449PD医学ppt33全体可评估患者疗效反应 Yang J,et al.2014 ESMO Abstract 449PD医学ppt34AZD9291用于用于T790M+患者疗效患者疗效 Yang J,et al.2014 ESMO Abstract 449PD医学ppt35医学ppt36医学ppt37第三代TKI的安全性比较Kim DW,et al.2014 ASCO Abstr
19、act 8011.医学ppt38其他耐药基因对应化合物的研发进展Cancer Month 00,2014医学ppt39ALK重排的TKI获得性耐药机制Nature review,Clinical Oncology Augest,2014医学ppt40医学ppt41从有效到耐药：仅相差41页!Page 1693Page 1734医学ppt42医学ppt43医学ppt44克唑替尼耐药后的治疗选择医学ppt45Slide 19FDA批准Ceritinib用于Crizotinib耐药的ALK（+）NSCLC医学ppt46总结总结IMPRESS研究结果不支持在疾病进展(RECIST标准)后EGFR-TK
20、I联合化疗，也许需要进一步明确TKI联合化疗的适合人群。RECIST定义的PD后，无症状的缓慢进展患者可能从继续TKI治疗中获益，我们期待更多的研究数据（包括Re-challenge治疗模式）。克服EGFR耐药的第三代EGFR TKIs（如AZD9291)的研究结果数据理想，尤其对于T790M+患者，且副作用小，将为患者带来显著的获益。对于ALK重排NSCLC的TKI耐药，目前已经有第二代ALKi（Ceritinb）获批，未来将探索更多的治疗模式。医学ppt47EGFR TKI耐药后治疗策略：现实版EGFR TKI获得性耐药 继续TKI治疗？加或换化疗？局部治疗？继续TKI治疗PFS获益3.1月单用化疗Tony Mork教授：尽可能长时间的TKI治疗，然后，换用化疗。寡转移/复发灶医学ppt48 未来发展方向未来发展方向医学ppt49EGFR TKI耐药后治疗策略：理想版第三代 EGFR TKIEP 方案其他旁路信号通路抑制免疫靶向治疗？化疗？医学ppt50 谢谢您的关注！谢谢您的关注！此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！
