1、第二十四章第二十四章 抗菌药物抗菌药物第第1 1节节 抗菌药物概述抗菌药物概述学习目标学习目标1 1、掌握抗菌药物、化学治疗、抗菌谱、化疗指数、耐药性、抗菌活性的概念、掌握抗菌药物、化学治疗、抗菌谱、化疗指数、耐药性、抗菌活性的概念2 2、理解抗菌药物的作用机制和抗菌药物的合理用药原则、理解抗菌药物的作用机制和抗菌药物的合理用药原则3 3、了解耐药性的产生机制、了解耐药性的产生机制 抗菌药物抗菌药物 抗生素抗生素 抑菌药抑菌药 杀菌药杀菌药 抗菌谱抗菌谱 广谱广谱 窄谱窄谱 抗菌活性抗菌活性 化疗指数化疗指数 抗菌后效应抗菌后效应 微生物微生物 细菌细菌 病毒病毒 病原体病原体 螺旋体螺旋体
2、支原体支原体 宿主宿主 真核细胞真核细胞 原核细胞原核细胞(1)(1)根据来源分类根据来源分类:天然产物天然产物 分别由细菌、真菌、高等植物分别由细菌、真菌、高等植物、动物等产生的抗菌药物。、动物等产生的抗菌药物。有机化学合成与半合成抗菌药物。有机化学合成与半合成抗菌药物。生物工程途径获得的药物生物工程途径获得的药物（2 2）根据化学结构分类：）根据化学结构分类：-内酰胺类内酰胺类 氨基苷类氨基苷类 大环内酯类大环内酯类 四环素类与氯霉素类四环素类与氯霉素类 磺胺类磺胺类 喹诺酮类喹诺酮类（3 3）根据作用机理分类：）根据作用机理分类：抑制细菌壁的合成类抑制细菌壁的合成类 抑制细菌膜功能类抑制
3、细菌膜功能类 抑制或干扰细菌蛋白质合成类抑制或干扰细菌蛋白质合成类 抑制抑制DNADNA、RNARNA复制合成类复制合成类（4 4）根据作用对象分类：）根据作用对象分类：抗革兰氏阳性菌类抗革兰氏阳性菌类 抗革兰氏阴性菌类抗革兰氏阴性菌类 广谱抗菌药物广谱抗菌药物 抗真菌药物抗真菌药物三、抗菌药物作用机制三、抗菌药物作用机制1 1抗叶酸代谢抗叶酸代谢2 2抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成3 3影响细菌细胞膜的通透性影响细菌细胞膜的通透性4 4抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成5 5抑制核酸代谢抑制核酸代谢（一）耐药性产生机制（一）耐药性产生机制产生灭活酶产生灭活酶降低细菌细胞膜通透性降低细菌细胞膜
4、通透性细菌体内靶位结构的改变细菌体内靶位结构的改变改变代谢途径改变代谢途径（二）避免细菌耐药性的措施（二）避免细菌耐药性的措施建立细菌耐药监测网建立细菌耐药监测网加强药政管理加强药政管理加强广泛的社会宣传和教育加强广泛的社会宣传和教育研发具有抗耐药菌的抗菌药物研发具有抗耐药菌的抗菌药物严格掌握适应证严格掌握适应证发热原因不明者不宜采用抗菌药发热原因不明者不宜采用抗菌药病毒性或估计为病毒性感染的疾病不用抗菌药病毒性或估计为病毒性感染的疾病不用抗菌药皮肤、黏膜局部尽量避免应用抗菌药皮肤、黏膜局部尽量避免应用抗菌药强调综合治疗的重要性强调综合治疗的重要性严格控制预防用抗菌药的范围严格控制预防用抗菌药
5、的范围第第2 2节节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素学习目标学习目标1 1、掌握青霉素、头孢菌素类的抗菌谱、抗菌机制、临床用途、主要不良反应及、掌握青霉素、头孢菌素类的抗菌谱、抗菌机制、临床用途、主要不良反应及防治措施防治措施2 2、理解半合成青霉素的种类及特点、理解半合成青霉素的种类及特点3 3、了解其他、了解其他-内酰胺类、内酰胺类、-内酰胺酶抑制剂的作用及应用内酰胺酶抑制剂的作用及应用粘肽三维网状结构青霉素结合蛋白（PBPPBPS S）细胞壁-内酰胺类抗生素抗菌作用机理一、青霉素类一、青霉素类 青霉素青霉素G G 天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X X
6、、F F、G G和和K K等多个品种，其中以青霉素等多个品种，其中以青霉素G G的收率最高，而且的收率最高，而且性质较稳定。青霉素主核的化学结构是性质较稳定。青霉素主核的化学结构是6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸（6-APA6-APA）。其中）。其中-内酰胺环是关键结构，此环裂解则内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性，主核失去抗菌活性，主核6-APA6-APA可带有各种不同的侧链，而可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G G的的R R1 1是一个苄基，故又称为苄青霉素。是一个苄基，故又称为苄青霉素。NSCH3CH
7、3ONHCOOHCOR1【药理作用药理作用】青霉素为繁殖期杀菌剂，抗菌谱较窄。主要作用于青霉素为繁殖期杀菌剂，抗菌谱较窄。主要作用于革兰氏阳性球菌革兰氏阳性球菌革兰氏阴性球菌革兰氏阴性球菌革兰氏阳性杆菌革兰氏阳性杆菌致病螺旋体致病螺旋体放线菌放线菌 【临床应用临床应用】广泛用于各种敏感的革兰氏阳性球菌（如溶血性链球菌、肺炎双球菌）、革兰氏广泛用于各种敏感的革兰氏阳性球菌（如溶血性链球菌、肺炎双球菌）、革兰氏阳性杆菌（如白喉杆菌）和螺旋体感染。对链球菌和肺炎双球菌等感染，一般肌阳性杆菌（如白喉杆菌）和螺旋体感染。对链球菌和肺炎双球菌等感染，一般肌内注射，疗效很好。对脑膜炎球菌引起的脑膜炎，加大剂
8、量，疗效也好。虽然淋内注射，疗效很好。对脑膜炎球菌引起的脑膜炎，加大剂量，疗效也好。虽然淋球菌有耐药性出现，但仍是治疗淋球菌感染的首选药。球菌有耐药性出现，但仍是治疗淋球菌感染的首选药。青霉素的优缺点青霉素的优缺点优点优点:毒性小，安全范围大毒性小，安全范围大缺点：缺点：窄谱窄谱 不耐酸、不耐酶不耐酸、不耐酶 作用时间短作用时间短【不良反应不良反应】过敏反应过敏反应局部刺激局部刺激 神经毒性神经毒性赫氏反应赫氏反应半合成青霉素半合成青霉素耐酸、耐酶类：苯甲异噁唑类耐酸、耐酶类：苯甲异噁唑类广谱耐酸类：氨苄青霉素、羟氨苄青霉素广谱耐酸类：氨苄青霉素、羟氨苄青霉素广谱不耐酸类：羧苄青霉素、磺苄青霉
9、素广谱不耐酸类：羧苄青霉素、磺苄青霉素二、头孢菌素类二、头孢菌素类 天然头孢菌素因毒性大而抗菌作用弱，未用于天然头孢菌素因毒性大而抗菌作用弱，未用于临床，水解天然头孢菌素得其主核临床，水解天然头孢菌素得其主核7-7-氨基头孢氨基头孢烷酸（烷酸（7-ACA7-ACA），再用化学合成方法在），再用化学合成方法在3 3位和位和7 7位接上不同的侧链，可得到许多半合成的头孢位接上不同的侧链，可得到许多半合成的头孢菌素，自菌素，自19811981年以来，头孢菌素类的发展非常年以来，头孢菌素类的发展非常快，引入临床和正在临床研究的新品种最多，快，引入临床和正在临床研究的新品种最多，现在常依据合成时间的早晚
10、及抗菌特点以现在常依据合成时间的早晚及抗菌特点以“代代”分类。分类。NSCOONHOR2R1-CO37分分类类抗菌抗菌谱谱抗菌活性抗菌活性肾肾毒性毒性第一代第一代第二代第二代第三代第三代窄窄谱谱广广谱谱大大小小第四代第四代分 类名 称特点及用途第一代注射用口服用头孢噻吩（先锋霉素）、头孢噻啶（先锋霉素）、头孢唑啉（先锋霉素）、头孢乙腈、头孢匹林、头孢替唑头孢氨苄（先锋霉素）、头孢拉定（先锋霉素）、头孢羟氨苄（先锋霉素）、头孢沙定、头孢丙烯（1）对革兰阳性菌（包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌）作用强，对革兰阴性菌多不敏感。（2）除金葡菌外，对多数细菌释放的-内酰胺酶不稳定。（3）肾毒性较第二、三代大
11、。（4）主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染及敏感菌引起的呼吸道及泌尿道感染、败血症等。第二代注射用口服用头孢孟多（头孢羟唑）、头孢替安、头孢呋辛（西力欣,头孢呋肟）、头孢西丁、头孢美唑、头孢尼西头孢克洛（头孢氯氨苄）、头孢替安酯、头孢呋辛乙酰氧基甲酯（1）对革兰阳性菌较第一代略差，对革兰阴性菌作用明显增强，对部分厌氧菌有高效。（2）对多数-内酰胺酶比第一代稳定，但不如第三代。（3）对肾基本无毒性（4）主要用于革兰阴性菌所致的呼吸道、胆管、皮肤软组织感染、败血症、腹膜炎、泌尿道及盆腔感染等。第三代注射用口服用头孢噻肟、头孢曲松（菌必治）、头孢他啶（复达欣）、头孢哌酮（先锋必）、头孢替坦、头孢拉
12、宗、头孢唑肟头孢克肟、头孢狄尼、头孢布烯、头孢匹罗（1）对厌氧菌及革兰阴性菌作用较强（包括铜绿假单胞菌），对革兰阳性菌作用不如第一、二代。（2）对-内酰胺酶高度稳定。（3）对肾基本无毒性。（4）主要用于敏感菌引起的尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。第四代头孢磺啶、头孢吡肟（1）广谱、高效，对革兰阴性和革兰阳性菌均有强大的抗菌作用。（2）对-内酰胺酶稳定性最高。（3）对肾无毒性。（4）主要用于难治性感染。头孢菌素类作用特点及临床应用比较表头孢菌素类作用特点及临床应用比较表诺卡杀菌类单环衍生物（1976，日本藤泽公司克拉维酸（棒酸），七十年代，英国硫霉素类，1978年，美国Me
13、rch公司三、非典型三、非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第第3 3节节 大环内酯类、林可霉素类大环内酯类、林可霉素类抗生素抗生素学习目标学习目标1 1、掌握大环内酯类抗生素的作用、临床用途及不良反应、掌握大环内酯类抗生素的作用、临床用途及不良反应2 2、理解林可霉素类的作用及临床应用、理解林可霉素类的作用及临床应用 第第3 3节节 大环内酯类、林可霉素类抗生素大环内酯类、林可霉素类抗生素 抗菌作用机理抗菌作用机理 抑制细菌蛋白质的合成，属于快效抑抑制细菌蛋白质的合成，属于快效抑菌剂。菌剂。抗菌谱抗菌谱 G G+菌菌 耐药性耐药性 易产生易产生 代表药物及临床应用代表药物及临床应用 红霉素红
14、霉素 主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌引主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起的感染。首选用于军团菌引起的军团病及支原起的感染。首选用于军团菌引起的军团病及支原体引起的支原体肺炎等。体引起的支原体肺炎等。不良反应不良反应 胃肠道反应胃肠道反应 肝损害肝损害 血栓性静脉炎血栓性静脉炎第第4 4节节 氨基苷类抗生素及多氨基苷类抗生素及多黏菌素黏菌素学习目标学习目标1 1、掌握氨基糖苷类药的共性、掌握氨基糖苷类药的共性2 2、理解氨基糖苷类常用药的作用特点、临床应用及不良反应、理解氨基糖苷类常用药的作用特点、临床应用及不良反应3 3、了解多黏菌素的作用特点及临床应用、了解多黏菌素的作用特点及临床应用第
15、第4 4节节 氨基糖苷类抗生素及多黏菌素氨基糖苷类抗生素及多黏菌素 氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素，又称氨基糖苷而成的苷类抗生素，又称氨基糖苷-氨基环醇类抗生素。按氨基环醇类抗生素。按抗菌作用可分为三代，第一代以链霉素为代表，在抗菌作用可分为三代，第一代以链霉素为代表，在19441944年发年发现，目前除链霉素主要作为一线抗结核药，新霉素口服用于现，目前除链霉素主要作为一线抗结核药，新霉素口服用于肠道消毒外，其它均已少用。第二代以肠道消毒外，其它均已少用。第二代以19631963年发现的庆大霉年发现的庆大霉素、素
16、、19671967年发现的妥布霉素为代表，抗菌作用有所扩大，增年发现的妥布霉素为代表，抗菌作用有所扩大，增强。第三代均为氨基环醇上氮位取代衍生物。强。第三代均为氨基环醇上氮位取代衍生物。氨基糖苷类抗生素的特点氨基糖苷类抗生素的特点 抗菌作用机理抗菌作用机理 细菌耐药机理细菌耐药机理 代表药物代表药物氨基糖苷类抗生素的共性氨基糖苷类抗生素的共性 抗革兰氏阴性菌活性强，抑菌作用快速。抗革兰氏阴性菌活性强，抑菌作用快速。具有碱性，极性大，口服吸收差。须注射给药。具有碱性，极性大，口服吸收差。须注射给药。在机体内基本不被代谢降解，以原形排出体外。在机体内基本不被代谢降解，以原形排出体外。适用于泌尿系统
17、感染。碱化尿液可提高其抗菌活适用于泌尿系统感染。碱化尿液可提高其抗菌活性。蛋白结合率低。对肝、脑、造血、肠胃等器性。蛋白结合率低。对肝、脑、造血、肠胃等器官无毒。官无毒。易产生耐药性易产生耐药性 抑制细菌蛋白质的合成，属静止期杀菌剂抑制细菌蛋白质的合成，属静止期杀菌剂。有肾毒性及耳毒性。有肾毒性及耳毒性。代表药物代表药物链霉素链霉素庆大霉素庆大霉素丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素【应用】链霉素是继青霉素之后发现的一个具有重要意义的抗生素，也是最先用于临床的氨基糖苷类药物，在我国目前仍是治疗肺结核病的一线药物。除此之外，主要用于鼠疫与兔热病，布氏杆菌病，感染性心内膜炎。【不良反应】耳毒性、肾毒性 过敏反
18、应 急性中毒不良反应较少，可用于绿脓杆菌、耐药金葡菌感染广谱，对绿脓杆菌、耐青金黄色葡萄球菌、耐其它氨基苷类抗生素的耐药菌引起的感染都有效。多黏菌素类多黏菌素类多黏菌素包括多黏菌素多黏菌素包括多黏菌素B B（polymyxin Bpolymyxin B）及多黏菌素）及多黏菌素E E（polymyxin Epolymyxin E；黏菌素，；黏菌素，coliscolistintin）对多数革兰阴性杆菌有杀灭作用，尤其是铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用。对多数革兰阴性杆菌有杀灭作用，尤其是铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用。是多肽类抗生素，由于静脉给药可致严重肾毒性现已少用。是多肽类抗生素，由于静脉给药可致严
19、重肾毒性现已少用。第第5 5节节 四环素类及氯霉素类四环素类及氯霉素类学习目标学习目标1 1、理解四环素类抗生素的抗菌谱、抗菌作用机制、作用、用途和不良反应、理解四环素类抗生素的抗菌谱、抗菌作用机制、作用、用途和不良反应2 2、理解氯霉素类抗生素的抗菌谱、抗菌作用机制、作用、用途和不良反应、理解氯霉素类抗生素的抗菌谱、抗菌作用机制、作用、用途和不良反应一、四环素类一、四环素类四环素类可分为天然品与半合成品两类。本类药物为酸、碱两性物质，可与碱或酸结四环素类可分为天然品与半合成品两类。本类药物为酸、碱两性物质，可与碱或酸结合成盐，在碱性水溶液中易降解，在酸性水溶液中则较稳定，故临床一般用其盐酸盐
20、合成盐，在碱性水溶液中易降解，在酸性水溶液中则较稳定，故临床一般用其盐酸盐。（一）天然四环素（一）天然四环素l天然产品有金霉素、土霉素、四环素等。近年来由于耐药菌株日益增多，疗效不够理天然产品有金霉素、土霉素、四环素等。近年来由于耐药菌株日益增多，疗效不够理想，且副作用较多，其应用已明显减少。想，且副作用较多，其应用已明显减少。【体内过程体内过程】l口服易吸收、但不完全。与食物同服可减少药物的吸收，可与多价阳离子口服易吸收、但不完全。与食物同服可减少药物的吸收，可与多价阳离子MgMg2 2、CaCa2 2、AlAl3 3、FeFe2 2形成络合物而妨碍吸收。可广泛分布于体内各组织，易沉积于骨和
21、牙组形成络合物而妨碍吸收。可广泛分布于体内各组织，易沉积于骨和牙组织内。织内。【药理作用药理作用】l对革兰阳性的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌对革兰阳性的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等；对革兰阴性细菌中的脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、和炭疽杆菌等；对革兰阴性细菌中的脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等及某些厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌）都有效。巴氏杆菌属、布氏杆菌等及某些厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌）都有效。【临床应用临床应用】1.1.用于治疗立克次体感染如斑疹伤寒、
22、恙虫病用于治疗立克次体感染如斑疹伤寒、恙虫病、衣原体感染，以及支原体肺炎、霍乱、回归、衣原体感染，以及支原体肺炎、霍乱、回归热等有明显疗效，为首选药。热等有明显疗效，为首选药。2.2.用于治疗敏感细菌性感染。用于治疗敏感细菌性感染。3.3.用于青霉素过敏患者螺旋体、放线菌感染。用于青霉素过敏患者螺旋体、放线菌感染。【不良反应不良反应】1 1胃肠道反应胃肠道反应2 2二重感染二重感染3 3影响骨、牙的生长影响骨、牙的生长 。4 4其他其他 长期大量口服或静脉给予（每日超过长期大量口服或静脉给予（每日超过1 12g2g）可造成严重肝脏损害。）可造成严重肝脏损害。（二）半合成四环素（二）半合成四环素
23、多西环素多西环素 多西环素是土霉素的脱氧物。易溶，遇光不稳定。多西环素是土霉素的脱氧物。易溶，遇光不稳定。抗菌谱同四环素相似。但抗菌作用强抗菌谱同四环素相似。但抗菌作用强2 21010倍。倍。脂溶性较大，因此口服吸收快而完全且不受食物影响，吸收率达脂溶性较大，因此口服吸收快而完全且不受食物影响，吸收率达90%90%。分布广泛，脑脊。分布广泛，脑脊液中浓度也较高。液中浓度也较高。用于呼吸道感染如老年慢性气管炎、肺炎、麻疹肺炎，也用于泌尿道及胆道感染等。用于呼吸道感染如老年慢性气管炎、肺炎、麻疹肺炎，也用于泌尿道及胆道感染等。常见胃肠道刺激性反应。皮疹及二重感染少见。在静脉注射过程中可出现舌头麻木
24、及常见胃肠道刺激性反应。皮疹及二重感染少见。在静脉注射过程中可出现舌头麻木及口内特殊气味，个别可有呕吐。口内特殊气味，个别可有呕吐。多西环素与肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠等同服，可使其多西环素与肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠等同服，可使其t t1/21/2缩短为缩短为7 7小时左右，小时左右，并使血药浓度降低而影响疗效。并使血药浓度降低而影响疗效。米诺环素米诺环素 米诺环素是长效高效的半合成四环素，其抗菌谱和四环素相近，抗菌作用为四环素类米诺环素是长效高效的半合成四环素，其抗菌谱和四环素相近，抗菌作用为四环素类中最强。中最强。口服吸收迅速，口服吸收迅速，2 23 3小时后血药浓度可达高峰，经
25、尿与粪排泄量为本类药中最低者，小时后血药浓度可达高峰，经尿与粪排泄量为本类药中最低者，t t1/21/2约为约为1313（10102020）小时。）小时。临床用于尿路、胃肠道、呼吸道感染、脓皮病、骨髓炎，眼耳鼻喉部感染等。此外对临床用于尿路、胃肠道、呼吸道感染、脓皮病、骨髓炎，眼耳鼻喉部感染等。此外对疟疾也有一定效果。疟疾也有一定效果。二、氯霉素类二、氯霉素类 氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。在酸氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。在酸性溶液中较稳定，碱性溶液中易被破坏。性溶液中较稳定，碱性溶液中易被破坏。【药理作用药理作用】属广谱抗生素，为速效抑菌药，高浓度可杀菌。属广谱抗生素，为速
26、效抑菌药，高浓度可杀菌。对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。对立克次体感染如斑疹伤寒也有效的作用较强。对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不如青霉素和四环素，但对革兰阳性球菌的作用不如青霉素和四环素。【体内过程体内过程】口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，2 23 3小时达血药峰浓度。吸收后可广泛分布于各组织和体液中，小时达血药峰浓度。吸收后可广泛分布于各组织和体液中，脑脊液中的浓度较其他抗生素为高。主要在肝脏代谢，在体内代谢大部分是与葡萄糖脑脊液中的浓度较其他抗生素为高。主要在肝脏代谢，在体内代谢大部分是与葡萄糖醛
27、酸相结合，其原形药及代谢物迅速经尿排出，并能达到有效抗菌浓度。醛酸相结合，其原形药及代谢物迅速经尿排出，并能达到有效抗菌浓度。【临床应用临床应用】主要用于伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染。主要用于伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染。【不良反应不良反应】1.1.抑制骨髓造血机能抑制骨髓造血机能2.2.灰婴综合征灰婴综合征3.3.其他作用其他作用 氯霉素也可产生胃肠道反应和二重感染。少数患者可出现皮疹及血管神氯霉素也可产生胃肠道反应和二重感染。少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反应。经性水肿等过敏反应。【药物相互作用药物相互作用】1.1.氯霉素可抑制肝微粒酶，使
28、氯磺丙脲、双香氯霉素可抑制肝微粒酶，使氯磺丙脲、双香豆素、苯妥英钠等药物代谢速度减慢，血药浓豆素、苯妥英钠等药物代谢速度减慢，血药浓度增高而出现毒性反应。度增高而出现毒性反应。2.2.苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等的酶促作用苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等的酶促作用可使氯霉素的代谢增快，血药浓度下降、疗效可使氯霉素的代谢增快，血药浓度下降、疗效降低。降低。3.3.与红霉素合用，可使氯霉素作用降低，不宜与红霉素合用，可使氯霉素作用降低，不宜合用。合用。第第6 6节节 人工合成抗菌药人工合成抗菌药学习目标学习目标1 1、掌握喹诺酮类药物的作用机制、作用、用途和不良反应、掌握喹诺酮类药物的作用机制、作用、
29、用途和不良反应2 2、掌握磺胺类药物的作用机制、作用、用途和不良反应及不良反应的防治、掌握磺胺类药物的作用机制、作用、用途和不良反应及不良反应的防治3 3、了解喹诺酮类的发展史、了解喹诺酮类的发展史4 4、了解其他人工合成抗菌药、了解其他人工合成抗菌药一、喹诺酮类药物一、喹诺酮类药物（一）概述（一）概述 萘啶酸是萘啶酸是19621962年用于临床的第一代喹诺酮类药。年用于临床的第一代喹诺酮类药。第二代为第二代为19731973年研制的吡哌酸。可用于敏感菌的年研制的吡哌酸。可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。第三代为尿路感染与肠道感染。第三代为2020世纪世纪8080年代研年代研制的氟哌酸等一系列
30、药物，抗菌谱进一步扩大，制的氟哌酸等一系列药物，抗菌谱进一步扩大，称为氟喹诺酮类，包括诺氟沙星、氧氟沙星、左称为氟喹诺酮类，包括诺氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、环丙沙星等。第四代为氟沙星、环丙沙星等。第四代为2020世纪世纪9090年代以年代以后研制的氟喹诺酮类药物，有莫西沙星、司帕沙后研制的氟喹诺酮类药物，有莫西沙星、司帕沙星等。星等。（二）抗菌作用机制（二）抗菌作用机制喹诺酮类通过抑制喹诺酮类通过抑制DNADNA螺旋酶，阻碍螺旋酶，阻碍DNADNA合成而导致细菌死亡。合成而导致细菌死亡。（三）氟喹诺酮类共同特性（三）氟喹诺酮类共同特性 抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌
31、作用，对革兰阳性菌抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对革兰阳性菌如金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及如金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用；口服吸收良好；体内分布广，组织和体液浓度高；。多数经尿排泄厌氧菌也有作用；口服吸收良好；体内分布广，组织和体液浓度高；。多数经尿排泄，尿中浓度高。不良反应相对较少。，尿中浓度高。不良反应相对较少。（四）常用药物及特点（四）常用药物及特点 诺氟沙星诺氟沙星 又名氟哌酸，是第一个氟喹诺酮类药，抗菌谱广，抗菌作用强，对革又名氟哌酸，是第一个氟喹诺酮
32、类药，抗菌谱广，抗菌作用强，对革兰阳性和阴性菌包括绿脓杆菌均有良好抗菌活性。体内分布广，组织浓度高。主要用兰阳性和阴性菌包括绿脓杆菌均有良好抗菌活性。体内分布广，组织浓度高。主要用于尿路及肠道感染。于尿路及肠道感染。氧氟沙星氧氟沙星 又名氟嗪酸，抗菌活性强，为高效广谱抗菌药，对革兰阳性菌（包括又名氟嗪酸，抗菌活性强，为高效广谱抗菌药，对革兰阳性菌（包括甲氧西林耐药金葡菌，甲氧西林耐药金葡菌，MRSAMRSA）、革兰阴性菌包括绿脓杆菌均有较强作用；对肺炎支原）、革兰阴性菌包括绿脓杆菌均有较强作用；对肺炎支原体，奈瑟菌病，厌氧菌及结核杆菌也有一定活性。口服吸收快而完全，药物体内分布体，奈瑟菌病，厌
33、氧菌及结核杆菌也有一定活性。口服吸收快而完全，药物体内分布广，尤以痰中浓度较高，广，尤以痰中浓度较高，70%70%90%90%药物经肾排泄，药物经肾排泄，4848小时尿中药物浓度仍可达到对敏小时尿中药物浓度仍可达到对敏感菌的杀菌水平，胆汁中药物浓度约为血药浓度的感菌的杀菌水平，胆汁中药物浓度约为血药浓度的7 7倍左右。倍左右。依诺沙星依诺沙星 又名氟啶酸，抗菌谱和抗菌活性和诺氟沙星相似，对厌氧菌作用较差又名氟啶酸，抗菌谱和抗菌活性和诺氟沙星相似，对厌氧菌作用较差。口服吸收好，血药浓度介于诺氟沙星与氧氟沙星之间，副作用以消化道反应为主，。口服吸收好，血药浓度介于诺氟沙星与氧氟沙星之间，副作用以消
34、化道反应为主，偶有中枢神经系统毒性反应。偶有中枢神经系统毒性反应。培氟沙星培氟沙星 又名甲氟哌酸，抗菌谱广与诺氟沙星相似，抗菌活性略逊于诺氟沙星，又名甲氟哌酸，抗菌谱广与诺氟沙星相似，抗菌活性略逊于诺氟沙星，对军团菌及对军团菌及MRSAMRSA有效，对绿脓杆菌的作用不及环丙沙星。有效，对绿脓杆菌的作用不及环丙沙星。l 环丙沙星环丙沙星 又名环丙氟哌酸，抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮又名环丙氟哌酸，抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强，对耐药绿脓杆菌，类中最强，对耐药绿脓杆菌，MRSAMRSA，产青霉素酶淋球菌、产酶流感杆菌等均有良效，产青霉素酶淋球菌、产酶流感杆菌
35、等均有良效，对肺炎军团菌及弯曲菌亦有效，一些对氨基苷类、第三代头孢菌素等耐药的革兰阴性对肺炎军团菌及弯曲菌亦有效，一些对氨基苷类、第三代头孢菌素等耐药的革兰阴性和阳性菌对本品仍然敏感。药物吸收后体内分布广泛。和阳性菌对本品仍然敏感。药物吸收后体内分布广泛。洛美沙星洛美沙星 抗菌谱广，体外抗菌作用与诺氟沙星、氧氟沙星、氟罗沙星相似，但比抗菌谱广，体外抗菌作用与诺氟沙星、氧氟沙星、氟罗沙星相似，但比环丙沙星弱；体内抗菌活性比诺氟沙星与氧氟沙星强，但不及氟罗沙星。环丙沙星弱；体内抗菌活性比诺氟沙星与氧氟沙星强，但不及氟罗沙星。氟罗沙星氟罗沙星 又名多氟沙星，抗菌谱广，体外抗菌活性略逊于环丙沙星，但其
36、体内抗菌又名多氟沙星，抗菌谱广，体外抗菌活性略逊于环丙沙星，但其体内抗菌活性强于现有各喹诺酮药。活性强于现有各喹诺酮药。【药物相互作用药物相互作用】1 1与非甾体抗炎镇痛药合用，可增加中枢的毒性与非甾体抗炎镇痛药合用，可增加中枢的毒性反应。反应。2 2可引起中枢神经系统不良反应，不宜用于有中可引起中枢神经系统不良反应，不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。3 3可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度升高引起不良反应。代谢，使上述药物浓度升高引起不良反应。4 4制酸药的同时应用
37、，可形成络合物而减少其自制酸药的同时应用，可形成络合物而减少其自肠道吸收，宜避免合用。肠道吸收，宜避免合用。5 5肾功能减退者应用主要经肾排的药物如氧氟沙肾功能减退者应用主要经肾排的药物如氧氟沙星和依诺沙星应减量。星和依诺沙星应减量。二、磺胺类药物二、磺胺类药物 磺胺类药是最早用于治疗全身性感染的人工合成化疗药。在临床上现已大部被抗生素磺胺类药是最早用于治疗全身性感染的人工合成化疗药。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点
38、，故在抗感染的药物中仍占一定地位。良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。【体内过程体内过程】主要在小肠上段吸收。分布于全身组织及体液，易透过胎盘屏障进入胎儿体内。某些主要在小肠上段吸收。分布于全身组织及体液，易透过胎盘屏障进入胎儿体内。某些药物如磺胺嘧啶较易通过血药物如磺胺嘧啶较易通过血-脑脊液屏障，脑脊液中浓度高达血药浓度的脑脊液屏障，脑脊液中浓度高达血药浓度的70%70%左右。药左右。药物原形及其乙酰化代谢产物经肾脏排出，尿药浓度高，有利于治疗尿路感染。磺胺类物原形及其乙酰化代谢产物经肾脏排出，尿药浓度高，有利于治疗尿路感染。磺胺类药及其乙酰化物在碱性尿
39、液中溶解度高，在酸性尿液中易析出结晶。药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易析出结晶。【药理作用药理作用】磺胺药抗菌谱广，对金葡菌、溶血性链球菌、脑磺胺药抗菌谱广，对金葡菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌，志贺菌属，大肠杆菌、伤寒杆菌，产膜炎球菌，志贺菌属，大肠杆菌、伤寒杆菌，产气杆菌及变形杆菌等有良好抗菌活性，此外对少气杆菌及变形杆菌等有良好抗菌活性，此外对少数真菌，衣原体、原虫（疟原虫和弓形体也有效数真菌，衣原体、原虫（疟原虫和弓形体也有效）；细菌对各种磺胺药间有交叉耐药性；磺胺嘧）；细菌对各种磺胺药间有交叉耐药性；磺胺嘧啶啶(SD)(SD)、磺胺甲噁唑、磺胺甲噁唑(SMZ)(SMZ
40、)脑膜通透性好，脑脊液脑膜通透性好，脑脊液内药物浓度高。内药物浓度高。【作用机制作用机制】对磺胺药敏感的细菌，在生长过程中不能利用周对磺胺药敏感的细菌，在生长过程中不能利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨苯甲酸围环境中的叶酸，只能利用对氨苯甲酸(PABA)(PABA)和和二氢蝶啶，在细菌体内二氢叶酸合成酶的作用下二氢蝶啶，在细菌体内二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。磺胺药的结构和四氢叶酸。磺胺药的结构和PABAPABA相似，因而可与相似，因而可与P PABAABA竞争二氢叶酸合成酶，障碍二氢叶酸的合成，竞争二氢叶酸
41、合成酶，障碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。【不良反应及其防治不良反应及其防治】1 1肾损害肾损害 乙酰化磺胺在酸性尿中溶解度低，易结晶析出而损伤肾，可采取以下措施乙酰化磺胺在酸性尿中溶解度低，易结晶析出而损伤肾，可采取以下措施防治：同服等量碳酸氢钠，碱化尿液。多喝水，降低药物浓度，加速排泄。定防治：同服等量碳酸氢钠，碱化尿液。多喝水，降低药物浓度，加速排泄。定期检查尿液。期检查尿液。2 2抑制骨髓抑制骨髓 可引起白细胞减少，再生障碍性贫血及血小板减少症。可引起白细胞减少，再生障碍性贫血及血小板减少症。3 3过敏反应过敏反应 较多见，
42、有皮疹、药热等，严重者可出现剥脱性皮炎、多形性红斑。较多见，有皮疹、药热等，严重者可出现剥脱性皮炎、多形性红斑。4 4其他其他 恶心、呕吐、眩晕、头痛、精神不振、全身乏力等。恶心、呕吐、眩晕、头痛、精神不振、全身乏力等。【药物分类药物分类】磺胺药根据其肠道吸收和临床应用情况可分为三大类：磺胺药根据其肠道吸收和临床应用情况可分为三大类：1.1.全身感染用药全身感染用药 口服易吸收，分为短效类，如磺胺异噁唑中效类，如磺胺嘧啶口服易吸收，分为短效类，如磺胺异噁唑中效类，如磺胺嘧啶（SDSD）、磺胺甲噁唑（）、磺胺甲噁唑（SMZSMZ）。长效类，如磺胺多辛（）。长效类，如磺胺多辛（SDMSDM）、磺胺
43、甲氧嘧啶（）、磺胺甲氧嘧啶（SMDSMD）。2.2.肠道感染用药口服吸收少，如柳氮磺胺砒啶肠道感染用药口服吸收少，如柳氮磺胺砒啶3.3.局部外用药局部外用药 如磺胺米隆（如磺胺米隆（SMLSML）、磺胺嘧啶银。）、磺胺嘧啶银。【常用药物常用药物】磺胺异噁唑磺胺异噁唑 又名菌得清，是短效磺胺药，血浆又名菌得清，是短效磺胺药，血浆t t1/21/2为为5 57 7小时，乙酰化率较低。尿中浓度最高，小时，乙酰化率较低。尿中浓度最高，适于治疗尿路感染。适于治疗尿路感染。磺胺嘧啶磺胺嘧啶 中效磺胺药，口服易吸收，血浆中效磺胺药，口服易吸收，血浆t t1/21/2为为10101313小时。抗菌力强，易透过
44、血脑屏障，是小时。抗菌力强，易透过血脑屏障，是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，也适用于治治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，也适用于治疗尿路感染。疗尿路感染。磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 又名新诺明，血浆又名新诺明，血浆t t1/21/2为为10101212小小时。抗菌作用与时。抗菌作用与SIZSIZ相似。尿中浓度虽低于相似。尿中浓度虽低于SIZSIZ但但与与SDSD接近，故也适用于治疗尿路感染。在酸性尿接近，故也适用于治疗尿路感染。在酸性尿液中可析出结晶而损害肾，需注意碱化尿液。液中可析出结晶而损害肾，需注意碱化尿液。磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶 是长效磺胺药，血浆是长效磺胺药，血浆t t1/21/2为为3
45、0304 40 0小时。抗菌力较弱。乙酰化率低，尿中溶解度高小时。抗菌力较弱。乙酰化率低，尿中溶解度高，不易析出结晶。，不易析出结晶。磺胺多辛磺胺多辛 是长效磺胺药，血浆是长效磺胺药，血浆t t1/21/2为为15015020200 0小时。在体内维持时间最长。抗菌力较弱，适于小时。在体内维持时间最长。抗菌力较弱，适于轻症感染及预防链球菌感染。轻症感染及预防链球菌感染。柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶 口服吸收较少，对结缔组织有特殊口服吸收较少，对结缔组织有特殊的亲和力并从肠壁结缔组织中释放出磺胺吡啶而的亲和力并从肠壁结缔组织中释放出磺胺吡啶而起抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗非特异起抗菌、抗炎和免疫抑
46、制作用。适于治疗非特异性结肠炎，长期服用可防止发作。性结肠炎，长期服用可防止发作。磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银 能发挥能发挥SDSD及硝酸银两者的抗菌作用及硝酸银两者的抗菌作用，抗菌谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，尚有收，抗菌谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，尚有收敛作用，能促进创面的愈合，适用于二度或三度敛作用，能促进创面的愈合，适用于二度或三度烧伤。烧伤。磺胺米隆磺胺米隆 其抗菌作用不受脓液和坏死组织的影其抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响。对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。能响。对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长愈
47、合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创愈合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染。伤后感染。【药物相互作用药物相互作用】1.1.与普鲁卡因、普鲁卡因胺、丁卡因等合用可使疗效减弱甚至失效。与普鲁卡因、普鲁卡因胺、丁卡因等合用可使疗效减弱甚至失效。2.2.与苯胺类解热镇痛药合用，可导致变性血红蛋白血症。与苯胺类解热镇痛药合用，可导致变性血红蛋白血症。3.3.与抗酸药同服，可使磺胺药胃肠道吸收减少。与抗酸药同服，可使磺胺药胃肠道吸收减少。三、其他合成抗菌药三、其他合成抗菌药（一）甲氧苄啶（一）甲氧苄啶甲氧苄啶（甲氧苄啶（TMPTMP）可与多种抗菌药物合用，增加后者抗菌效应，抗菌谱和磺胺药相
48、似，）可与多种抗菌药物合用，增加后者抗菌效应，抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用较强，对多种革兰阳性和阴性细菌有效。单用易引起细菌耐药性。但抗菌作用较强，对多种革兰阳性和阴性细菌有效。单用易引起细菌耐药性。【作用机制作用机制】TMPTMP的抗菌作用机制是抑制细菌二氢叶酸还原酶，的抗菌作用机制是抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，最终阻止细菌使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，最终阻止细菌核酸的合成。因此，它与磺胺药合用，可增强磺核酸的合成。因此，它与磺胺药合用，可增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，而且可减少耐药菌株的产生。作
49、用，而且可减少耐药菌株的产生。TMPTMP还可增强还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素等）的抗菌作多种抗生素（如四环素、庆大霉素等）的抗菌作用。用。【体内过程体内过程】口服吸收迅速而完全，血浆浓度高峰常在服药后口服吸收迅速而完全，血浆浓度高峰常在服药后1 12 2小时内达到。迅速分布全身组织及体液，肺、小时内达到。迅速分布全身组织及体液，肺、肾和痰液中。大部分以原形由肾排泄。肾和痰液中。大部分以原形由肾排泄。【临床应用临床应用】TMPTMP常与常与SMZSMZ或或SDSD合用，治疗呼吸道感染、尿路感合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副染、肠道感染和脑膜炎、败
50、血症等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林，也可与长效磺胺药合伤寒疗效不低于氨苄西林，也可与长效磺胺药合用于耐药恶性疟的防治。用于耐药恶性疟的防治。【不良反应不良反应】TMPTMP毒性较小，不致引起叶酸缺乏症。大剂量（毒性较小，不致引起叶酸缺乏症。大剂量（0.0.5g/5g/日以上日以上)长期用药可致轻度可逆性血象变化如长期用药可致轻度可逆性血象变化如白细胞减少、巨幼红细胞性贫血，必要时可注射白细胞减少、巨幼红细胞性贫血，必要时可注射四氢叶酸治疗。四氢叶酸治疗。（二）硝基呋喃类药（二）硝基呋喃类药 硝基呋喃类抗菌药是一类干扰微生物糖代谢的抑硝基呋喃类抗菌药是一类干扰微生物糖代谢的抑菌药物，抗菌谱
