1、内分泌延长治疗策略探讨 TAM辅助治疗5年后的选择swy目 录2延长内分泌治疗疗效1延长内分泌治疗的必要性 他莫昔芬篇 芳香化酶抑制剂篇swyHR+早期乳腺癌复发高峰在术后23年复发风险始终存在http:/seer.cancer.gov/seerstat每年乳腺癌特异性死亡率美国SEER(1990-2003)N=111,993ER-ER+02510020406080随访时间，年BCSM率/1000患者.年swyIBCSG 中位随访24年评估乳腺癌复发风险J Clin Oncol.2016 Mar 20;34(9):927-35.共入组4105例患者ER+1808例1978-1985年中位随访2
2、4年Trial Trial Trial Trial Trial 入组491例入组327例入组463例入组320例入组2504例ER+n=135ER+n=107ER+n=156ER+n=106ER+n=1304ER-n=119ER-n=93ER-n=82ER-n=38ER-n=816ER状态不明N=237ER状态不明N=127ER状态不明N=225ER状态不明N=176ER状态不明N=384swyER+患者复发风险持续存在J Clin Oncol.2016 Mar 20;34(9):927-35.年/风险比0-55-1010-1515-2020-25BCFIER+9.95.42.92.81.3E
3、R-11.53.31.31.21.4DFSER+10.66.64.55.54.2ER-12.13.82.33.14.20.250.200.150.100.050复发危险比(HR)026144108121820162224自随机分组时间（年）ER-ER+P=0.001swyTAM辅助治疗5年后，近半数的复发和2/3的乳腺癌相关死亡在后5年EBCTCG Lancet 2011;378 771-784.复发率（%每年）05101550403020100复发率（%）50403020100乳腺癌死亡率（%）28.7%16.4%RR 0.5340.1%25.9%RR 0.68对照组46.2%33%RR 0
4、.97RR 0.61（95%CI:0.657-0.65）2p=0.00001RR0.7（95%CI:0.64-0.75）2p0.0000111.9%8.6%25.1%17.9%对照组33.1%23.9%051015 年死亡率（%每年)年TAMTAM5年TAM辅助治疗，无法改善10年后的复发，仅能显著降低10年内的复发。患者仍存在较高的复发和死亡风险。备注：TAM他莫昔芬swy2016 EBCTCG Database：5年内分泌治疗后20年复发风险Hongchao Pan,Ph.D.,et al.N Engl J Med 2017;377:1836-46.共纳入88个大型临床研究62,923例绝
5、经后HR+EBC患者 41647例TAM 66.2%6828例AI 10.9%14169例TAM+AI 22.5%279例TOR 0.4%备注：AI芳香化酶抑制剂，TOR托瑞米芬swy初始肿瘤大小和淋巴结转移状态远期复发风险决定性因素Hongchao Pan,Ph.D.,et al.N Engl J Med 2017;377:1836-464530150远处转移率（%）05101520年T1N4-9T1N0453015005101520远处转移率（%）41312019147T2N4-9T2N03425151384年T1期T2期即便是临床无病生存多年的患者，初始的肿瘤大小和淋巴结转移状态依然和远
6、期的远处复发息息相关。无论何种TN分级，在诊断后5-20年间，远处复发持续发生。5年内分泌治疗5年内分泌治疗swyHongchao Pan,Ph.D.,et al.N Engl J Med 2017;377:1836-46远处转移（%）504030201000510152060年5222N4-9N045362216116504030201000510152060年乳腺癌死亡率（%）N4-9N04915402912128320年乳腺癌死亡风险和远处复发风险接近随访显示，前5年的乳腺癌年死亡率较低（1/2远处复发率）。但5年后，年死亡率和远处复发率逐步接近。20年的乳腺癌死亡风险和远处复发风险接近
7、。swy内分泌延长治疗策略重视5年内分泌治疗后的延长治疗试验和年份入组数入组时间随访时间(年）5年TAM vs 10年TAMECOG 19961941982-19875.6NSABP B14 200111721987-19946.8Scottish 20012421985-198915ATLAS 201268461996-20057.6aTTOM 201369531991-2005155年TAM后AI延长MA.1751871998-20025.3NSABP B-3315982001-2005（提前揭盲）2.5ABCSG-6a8562007-20125.2swy目 录 他莫昔芬篇 芳香化酶抑制剂
8、篇2延长内分泌治疗疗效1延长内分泌治疗的必要性swyNSABP B-14：LN-患者5年TAM后延长TAM治疗无获益Fisher et al.J Natl Cancer Inst.2001;93:684-690.无病生存（DFS）：TAM组劣于对照组（p=0.03）无复发生存（RFS）：两组间不存在差异（p=0.13）ER+LN-中位随访81个月P=0.13RFS安慰剂TAM123456701009080706050%年P=0.07OS安慰剂TAM123456701009080706050%年年n=1152,243事件数n=1152,81事件数n=1152,96事件数94%92%94%91%P
9、=0.03DFS安慰剂TAM123456701009080706050%82%78%swyNSABP B-14：延长TAM可导致其他疾病风险增加Fisher et al.J Natl Cancer Inst.2001;93:684-690.部位安慰剂他莫昔芬结肠/直肠75肝脏00其他消化道器官43肺和支气管46软组织22皮肤（黑色素瘤）33子宫内膜612泌尿系统13淋巴系统（非霍奇金淋巴瘤）02其他89未知01总计3546死亡原因安慰剂他莫昔芬败血症22缺血性心脏病26其他心脏病10脑血管事件1*4呼吸系统疾病11肝、胆囊和胰腺疾病12泌尿生殖系统疾病21多种疾病66未知35总计19*27首次
10、事件为第二原发肿瘤首次事件为死亡的原因延长使用TAM可导致其他疾病风险增加：u 缺血性心脏病u 脑血管事件等u 子宫内膜癌swyaTTom&ATLAS:TAM 10年随访5年无明显获益，随访10年后获益Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.36th Annual SABCS Dec 14,2013 YR-3ATLAS(N=12894；ER+N=6846）aTTom(N=6953)子宫内膜癌（10y vs 5y）ATLAS：3.1%vs 1.6%aTTom：2.9%vs 1.3%乳腺癌特异死亡率(10y vs 5y)ATLASaTTom联合分析5-9y0.92（0.
11、77-1.09）1.08（0.85-1.38）0.97（0.84-1.15）10+y0.71（0.58-0.88）P=0.00160.75（0.63-0.90）P=0.0070.75（0.65-0.86）P=0.00004所有年份0.83（0.73-0.94）P=0.010.88（0.74-1.03）P=0.10.85（0.77-0.94）P=0.001接受辅助TAM治疗5年他莫昔芬 20mg po QD*5年终止内分泌治疗RswyTAM延长治疗META分析：LN-患者是否获益存疑Al-Mubarak M,et al.2014 PLoS ONE 9(2):e88238.延长TAM治疗未显著降低
12、复发风险 HR=0.89（p=0.17)，全因死亡HR:0.99(p=0.88)Subtotal 51.7%0.93(0.76,1.14)swy任意ER状态ER阳性TAM 10年（n=6454）TAM 5年（n=6440）TAM 10年（n=3428）TAM 5年（n=3418）全乳切除 是4634(72%)4563(71%)2230(65%)2162(63%)否1819(28%)1874(29%)1198(35%)1255(37%)未知1(1%)3(1%)01(1%)子宫切除 是1066(17%)1160(18%)620(18%)679(20%)否5359(83%)5254(82%)2792
13、(81%)2728(80%)未知29(1%)26(1%)16(1%)11(1%)绝经状态 绝经前537(8%)521(8%)326(10%)304(9%)绝经后5778(90%)5784(90%)3035(89%)3044(89%)围绝经期或未知139(2%)135(2%)67(2%)70(2%)ATLAS:绝经前患者证据不足与当前临床诊疗方案矛盾Davies C et al.Lancet 2013;381:80516swyTAM后续强化辅助内分泌治疗NCCN指南中并非I类证据NCCN Guidelines in Oncology:Breast Cancer.V.3.2018 绝经前绝经后绝经
14、前绝经后swy1 延长TAM治疗至10年，随访5年无明显获益，延长随访10年后产生获益 长期应用可能导致子宫内膜癌发生率升高和血栓相关并发症，应严密监测。淋巴结阴性患者是否获益存疑 绝经前患者证据不足，与当前临床诊疗方案存在矛盾 TAM后续强化辅助内分泌治疗NCCN指南中并非I类证据TAM-TAM延长治疗小结swy目 录 他莫昔芬篇 芳香化酶抑制剂篇2延长内分泌治疗疗效1延长内分泌治疗的必要性swyMA.17研究设计：Goss et al.J Clin Oncol.2008;26:1948.a=2575(疗效),2154(安全性);b=2582(疗效),2145(安全性)主要终点：DFS次要终
15、点：OS/安全性/生活质量亚组研究：骨密度（BMD）/骨标记物、血脂谱随机分组a他莫昔芬近5年(4.5-6年）的辅助治疗5年后续辅助治疗0-3个月安慰剂 qdb n=2594来曲唑 2.5 mg qdan=2593确诊乳腺癌(N=5187)绝经后ER+和/或PgR+任何淋巴结状态ECOG PS：0-2在随机分组时无复发swyMA.17早期和最终分析：DFS,DDFS显著获益1.Goss et al.N Engl J Med.2003;349:1793;2.Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262.早期分析1最终分析2中位随访：30个月DFS：HR=0
16、.58；P0.001DDFS：HR=0.60；P=0.002OS：HR=0.82；P=0.3中位随访：27.5个月DFS：HR:0.61;P0.001 OS：HR:0.76;P=0.25swyMA.17最终分析：所有患者DFS显著获益LN+患者OS显著获益1.Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:12622.Update of Goss et al.J Clin Oncol.2004;22(suppl):847.DFSDDFSOS所有患者HR 0.58*;P0.001HR 0.60*;P=0.002HR 0.82;P=0.3LN+患者HR 0.61*(95
17、%CI,0.45-0.84)HR 0.53*(95%CI,0.36-0.78)HR 0.61*(95%CI,0.38-0.98)LN-患者HR 0.45*(95%CI,0.27-0.73)HR 0.63(95%CI,0.31-1.27)HR 1.52(95%CI,0.76-3.06)淋巴结阳性患者OS显著获益无论淋巴结状态，之前是否接受化疗均有显著DFS获益所有患者DFS，DDFS显著获益0.20.5125来曲唑更优安慰剂更优淋巴结状态 阴性（2568）阳性（2360）未知（226）既往化疗 是（2343）否（2820）0.45（0.27,0.73）0.61（0.45,0.84）2.00（0.
18、50,7.98）0.58（0.40,0.83）0.58（0.40,0.84）swy5 年中位随访时间(月)30月ITT分析64月ITT分析2003年10月，MA17试验中期分析公布，文章公开发表在N Engl J Med上由于来曲唑的卓越疗效，试验提前揭盲，随后2/3的安慰剂组患者换药来曲唑治疗0-3 个月MA.17:LET疗效显著提前揭盲2/3的安慰剂组换成LET治疗Goss et al.J Clin Oncol.2008;26:1948.54月ITT分析27.5月ITT分析揭盲来曲唑(n=2593)安慰剂（n=2594）来曲唑(n=2457)安慰剂（n=804）来曲唑（n=1579）R他莫
19、昔芬(n=5187)swyMA.17揭盲后ITT分析：仍可看到LET的疗效优势1.Ingle J,Tu D,Shepherd L,et J Clin Oncol 24(Suppl 18):A-549,2006.2.Ingle et al.Ann Oncol.2008;19:877.尽管2/3的安慰剂组的患者转为来曲唑治疗，仍然可以看到初始来曲唑组的疗效优势a多变量分析；包括所有因素的分层Cox回归分析b包括试验分层因素（受体状态、淋巴结状态、之前接受的辅助化疗）的分层时序检验中位随访54个月1中位随访64个月2HR(95%CI)来曲唑 vs 安慰剂P 值*HR(95%CI)来曲唑 vs 安慰剂
20、P 值*DFS0.64（0.52-0.79）0.000020.68（0.56-0.83）0.0001DDFS0.76(0.58-0.99)0.0410.80(0.63-1.03)0.089OS1.00(0.78-1.28)0.990.98(0.78-1.22)0.828CBC0.61(0.38-0.98)0.0370.61(0.39-0.97)0.033bswyITT:意向治疗分析结果IPCW：逆删失概率加权法SCC,由Shao,Chang,和 Chow提出的统计方法N=样本量;E=分析时的事件数MA.17中位64个月校正分析：DFS,DDFS,OS显著获益Jin H,et al.J Clin
21、 Oncol 30:718-721.结论:来曲唑后续强化显著改善DFS对揭盲后安慰剂组2/3患者转用来曲唑进行IPCW、SCC校正还原后显示DDFS,OS获益swyMA.17：绝经前、后患者后续强化均获益绝经前患者获益更多Goss,Ann Oncol.2013 Feb;24(2):355-61.HR=0.26P=0.0003HR=0.67P=0.0067580859095100绝经前 绝经后 4年DFS（%）绝经前 vs 绝经后P=0.039.7%3.4%确诊时，绝经前877例，绝经后4289例。组别来曲唑安慰剂差值无远处转移生存率 绝经前97.4%92.8%4.6%绝经后96.4%93.9%
22、2.5%总体生存率 绝经前99.3%96.8%2.5%绝经后94.6%94.5%0.1%LETLETPLACPLACswyTAM后续强化：ANA有效改善，EXE阴性结果Jakesz R,et al,J Natl Cancer Inst 2007;99:18451853.Mamounas EP,et al,J Clin Oncol 2008;26:19651971.中位随访（月）DFSTTDR/DDFSOS30RR 0.68P=0.07RR 0.69P=0.13P=NS5年5年他莫昔芬依西美坦安慰剂NSABP B-33（提前揭盲）n=1598R阿那曲唑3y不治疗他莫昔芬 2y氨鲁米特ABCSG-
23、6a n=856R中位随访（月）RFSTTDR/DDFSOS62.3HR 0.62P=0.031HR 0.53P=0.034HR 0.89P=0.57swyAI后续强化辅助内分泌治疗NCCN指南中I类证据NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer.V.2.2017 绝经前绝经后绝经前绝经后swyNCCN指南：延长治疗的数据来源于MA.17来曲唑swyEBCTCG 2018:META分析5年+内分泌治疗后的AI延长治疗2018SABCS GS3-03META分析11个随机临床试验，共22,192位绝经后ER+（99%）患
24、者。治疗分组前的患者内分泌治疗情况研究（招募患者时间）(a)单用他莫昔芬(b)他莫昔芬序贯AI(c)单用AIABCSG VIa(1990-1995)442393-MA.17(1998-2002)4959-NSABP B-33(2001-2003)1550-ATENA(2001-2005)358-SALSA(2004-2010)-3392-GIM 4(2005-2015)-2031-NSABP B-42(2006-2010)-15322387DATA(2006-2009)-1827-LATER(2007-2012)17413839IDEAL(2007-2011)-1263510AERAS(200
25、7-2012)-（255）（1442）MA.17R(2009-2015)-1473386所有研究（%）7483（100%）12304（98%）4764（70%）中位随访时间（年）4.96.16.5swyEBCTCG 2018:5年TAM后，AI延长治疗显著降低33%的复发风险2018SABCS GS3-03678910550403020100%年7483例患者RR:0.77(0.63-0.93)2p=0.0085年获益:1.5%(CI:0.3-2.8)678910550403020100%年7483例患者RR:0.77(0.59-1.00)2p=0.055年获益:0.8%(CI:-0.1-1.
26、7)（a）单用他莫昔芬治疗5年后使用AI治疗的研究结果总体复发率（远处、局部或新发）远处复发率乳腺癌相关死亡率6.7%AI 5.2%对照组AI2.7%对照组3.6%678910550403020100%年7483例患者RR:0.67(0.57-0.79)2p0.000015年获益:3.6%(CI:2.1-5.1)AI 7.1%对照组10.7%swy2MA.17研究启示:所有患者DFS、DDFS显著获益；LN+患者OS显著获益 绝经前患者获益更多，符合当前临床诊疗实践 AI后续强化辅助内分泌治疗：NCCN指南中I类证据 EBCTCG 2018:5年TAM后，AI延长治疗显著降低33%的复发风险TAM-AI延长治疗小结swy总结 ER+EBC患者复发风险始终存在 TAM 5年后建议AI后续延长治疗。
