1、冠脉微血管病变冠脉微血管病变提要冠脉微循环障碍临床中常见的冠脉微血管病变改善微血管功能的药物1冠状动脉分级n冠脉微循环是指直径150m的微动脉、毛细血管与微静脉构成的微循环系统n冠状动脉主干及其主要分支血管的内弹性膜与中膜平滑肌发达,具有较强的收缩力,能使管腔明显地缩小或扩大,从而调节与分配到心脏各部位的血流n而小动脉与微动脉(亦称外周阻力血管,特别是直径 300um微动脉)仍属肌性动脉,其收缩与扩张可显著影响心肌血流量与冠状动脉阻力的变化n其中冠脉微循环网是冠状动脉主要的阻力血管床与心肌代谢场所2心外膜冠状动脉(直径27、5mm)及其主要分支(12mm)冠状动脉小动脉(5001000m)微动
2、脉(500m)、心肌组织毛细血管(平均8m)与微静脉(500m)。心肌微循环是冠心病诊疗不可忽视的关键所在心肌血流中80%都参与心肌微循环J Nuci Cardiol,2001,8:599心肌微循环障碍的发病机制n 冠脉微血管病变研究发现冠心病危险因素在引起冠脉大血管发生病变的同时或之前也会损害血管内皮功能、影响微小血管对舒血管物质的反应或是微血管发生结构上的破坏,从而造成微血管功能障碍导致心肌微循环灌注不足n 冠脉微循环阻塞冠脉粥样硬化不稳定斑块自行破裂或在PCI或溶栓治疗过程中碎斑块或小血栓堵塞冠脉远端发生冠脉微栓塞(CME),从而造成微血管阻塞影响心肌微循环灌注n 冠脉微循环痉挛由于各种
3、缘故导致微血管床收缩,从而导致微循环障碍,心肌灌注不足心肌微循环障碍的病理机制Moens AL,et al、Int J Cardiol、2005;100(2):179-90、微血管障碍氧化应激内皮损伤痉挛微血管栓塞血小板聚集血栓嗜中心粒细胞微血管功能的检测方法目前的技术尚无法在人体内直截了当观察微血管,现有的技术通过测定心肌血流量、冠状动脉循环血流与冠状动脉血流储备来反映冠脉微血管功能n 心肌血流量PET:正电子发射计算机技术,是目前相对直截了当与准确技术心肌声学造影:超声+对比剂(ml/min/g心肌)MRI:处于探究时期n 冠脉血流量(仅评价心外膜冠脉;间接)冠脉内插管(热稀释法;多普勒)
4、ml/minTIMI评分03分n 微循环阻力指数IMRn 冠脉血流储备CFR6微循环阻力指数IMRnIMR是特异性反映微循环阻力的指标,通过温度稀释法测量出冠脉血流与微循环两端的压力阶差,压力阶差除以冠脉血流就是微循环阻力系数n正常:IMR30FFR:血流储备分数,充血相与静态时流量比值CFR:绝对血流储备,狭窄冠脉的最大充血相流量或压力与假设同一冠脉完全正常时最大流量或压力比值7微血管心外膜下血管提要冠脉微血管病变 大血管病变合并微血管病变 微血管心绞痛（X综合征）冠心病合并糖尿病 女性冠心病 PCI中的无复流现象临床中常见的冠脉微血管病变改善微血管功能的药物8临床上心肌微循环障碍广泛存在无
5、阻塞性CAD和心肌病有心肌疾病有阻塞性CAD由血运重建导致(继发性)多见于吸烟、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗和微血管性心绞痛（X综合征），严重时足以导致心肌缺血。可见于稳定性CAD或急性冠脉综合征(ACS)患者，多表现为治疗后心绞痛仍反复发作，新发或恶化型心绞痛 由血管收缩或远端栓塞导致，表现为血运重建后慢血流、无复流，可引发心绞痛、急性心梗、猝死、心衰等1、Camici PG,et al、N Engl J Med、2007;356(8):830-40、2、Herrmann J,et al、Eur Heart J、2012;33(22):2771-2782b、大动脉狭窄解除后,心绞痛症状仍然存
6、在COURAGE研究PCI+最佳药物治疗仅最佳药物治疗34%42%治疗后1年心绞痛发作比例治疗后1年心绞痛发作比例N=2287,有明显缺血证据的稳定性冠心病患者,1149例接受PCI+最佳药物治疗,1138例仅接受最佳药物治疗。PCI+最佳药物治疗组术后1年,仍有34%的患者发生心绞痛,在降低死亡率方面无优势。Boden WE,et al、N Engl J Med、2007;356:1503-16临床上最易被忽略却广泛存在的现象:大动脉狭窄解除后,心绞痛症状仍然存在,提示了冠心病大血管病变往往估计合并有其她微血管病变存在。微血管性心绞痛(心脏X综合征)n 1030%的心绞痛症状病人接受CAG检
7、查提示冠脉正常n 1973年Kemp提出了心脏X综合征的概念11n具有以下“三联征”心绞痛症状运动试验ST段压低冠脉造影正常(无狭窄、麦角新碱不能诱发冠脉痉挛)n占心绞痛总数的10%-15%。n重要特征是冠状动脉血流储备受限。n多见于围绝经期女性 n估计与精神心理疾病相关 Sari I,et al、Int J Cardiol、2008;127(2):262-5、心肌呈色分级(MBG)反映心肌灌注情况，评分越高提示灌注越好。心肌充盈时间(MFT)越长提示灌注越差。不论是冠脉造影正常 或 有明确冠脉狭窄者合并糖尿病均伴随明显微血管灌注异常n关于LAD病变50%者,MBG、MFT指标均提示合并DM者
8、微血管灌注显著较差;n同时,DM+冠脉造影正常者与对比+LAD病变破裂微栓子、稀疏(脱落)、紊乱等n 功能上大血管与微血管内皮功能障碍平滑肌功能障碍(冠脉痉挛等)炎症反应冠脉介入治疗中的无复流现象无复流定义:为正确处理冠脉阻塞后仍不能获得正常的冠脉血流发生率为0、65%,在大隐静脉移植的PCI中发生率高达30%具体发生机制尚不清楚,估计与以下因素有关n 远端血栓栓塞n 再灌注损伤n 微循环损伤n 血小板聚集n 中性粒细胞栓塞(neutrophilic plugging)微小血管层面14冠脉无复流发生机制成功的再灌注治疗后可发生无复流(No-reflow,微血管阻塞,MVO)或慢血流n 部分患者
9、在PCI成功(心外膜冠脉主支再通)后心肌并未获得满意的灌注n 是为急性冠脉微血功能障碍(CMD)15有研究显示,直截了当PCI后,即使TIMI达到3级,冠状动脉微循环障碍也仍然可达到60%。冠脉无复流的临床影响及治疗选择冠脉无复流的临床影响n 短期p PCI后心梗及心脏marker升高的主要缘故p 表现为胸痛,ECG变化,AVB,低血压p 急性心梗发生率32%,死亡率15%n 长期p 影响左室重构及心脏功能恢复p 心脏死亡、充血性心力衰竭、恶性心律失常、EF降低等均显著增加缓解微血管阻塞及痉挛可改善无复流16Circulation、2008;117:3152-3156临床上有明确的心绞痛症状的
10、患者中20%30%冠脉造影正常。在我国,只有6、3%的冠脉微血管病变案例获得了正确的治疗。172014中国心脏病大会报告Bolognese L,et al、Circulation、2004;109(9):1121-6、124例AMI患者,行成功PTCA治疗前、后接受冠脉内心肌声学造影(MCE)检测。平均随访4632个月。PTCA术后,100例患者术后再灌注血流充分(无微血管功能障碍),另24例存在微血管功能障碍。微循环障碍是导致不良心血管事件的独立预测因素事件:心脏死亡事件:心脏死亡、再梗死、心衰心肌缺血的发病机制固定的或动态的心外膜冠状动脉狭窄微血管功能障碍局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛以上机
11、制估计重叠,并可随着时间的迁移而改变2013ESC指南扩大了SCAD的范畴19The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology、Eur Heart J、2013 Aug 30稳定性冠状动脉疾病(SCAD)管理指南ESC公布的SCAD指南在关注大血管病变的基础上,强调小血管与微血管病变在冠心病发病机制中的作用。2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery d
12、isease多国指南已认识到微血管疾病在心血管疾病中的重要性ACCAHA NSTE-ACS患者管理指南1冠状动脉微血管疾病和血管内皮功能障碍在非阻塞性CAD患者的NSTE-ACS病理生理中发挥重要作用CCS稳定性缺血性心脏病的诊断和管理指南2微血管疾病会导致心肌缺氧JCS血管痉挛性心绞痛诊断和治疗指南3冠状动脉微循环异常会导致心肌缺血。冠状动脉微血管痉挛无法通过血管造影来检测，必须通过一个诱发试验来间接测试。ESC稳定性冠状动脉疾病管理指南4伴随有大部分临床典型特征的心绞痛，胸痛持续发作，反复住院，和运动量不一定呈正相关，运动负荷试验呈阳性，冠脉造影呈阴性。这种类型的心绞痛主要是由于微血管病变
13、引起，因此称微血管心绞痛。1、2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With NonST-Elevation Acute Coronary Syndromes2、Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Diagnosis and Management of Stable Ischemic Heart Disease3、Guidelines for Diagnosis and Treatment of Patients With Vasospastic Angina
14、(Coronary Spastic Angina)(JCS 2013)4、2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease提要冠脉微循环障碍临床中常见的冠脉微血管病变改善微血管功能的药物21目前冠脉微血管病治疗方案如何选择心肌保护药物-受体阻滞剂钙离子受体拮抗剂ACEI/ARB类药物改善心肌能量代谢类药物硝酸酯类22她汀类药物p 以患者症状改善、长期生存率、不良事件发生率作为评估标准p 目的是改善心肌需氧/供氧矛盾,预防心室重构大部分药物难以多靶点覆盖微循环障碍的病因钾离子通道开放剂抗心绞痛治疗受体阻
15、滞剂总体有效率1960%普萘洛尔能够减少病人缺血负荷(Holter)阿替洛尔减少心绞痛发作,减少运动中ST段压低关于以下病人为首选治疗n 劳力诱发症状者n 交感活性增高者(静息心率快,运动后心率与血压增高23关于微循环痉挛所致者为禁忌！传统抗心绞痛药物硝酸酯类1、/Michael A,et al、Circ Res、1991;68:847-855、直径(m)对比 硝酸甘油冠状小动脉对硝酸甘油的反应此项动物研究结果显示硝酸甘油(GTN)不能扩张直径100m的小冠脉*P0、05(与对比值)由于微血管缺乏将硝酸酯转化成NO的巯基,而不能有效扩张微小冠脉抗心绞痛治疗钙拮抗剂n 一些小规模的对比研究提示C
16、CB能够改善症状,提高运动耐量,但另一些研究提示无效n 冠脉内注射地尔硫卓不能改善冠脉血流储备n CCB治疗微血管心绞痛的疗效尚未证实25抗心绞痛治疗钾离子通道开放剂n 钾离子通道开放剂能直截了当松弛血管平滑肌,有较大的小动脉扩张作用,使外周阻力下降,血压下降,而对容量血管无明显作用。n 研究证实ATP敏感性钾离子通道开放剂尼可地尔关于小血管心绞痛的治疗有效率估计高达70%,然而在针对中国患者的治疗中发现,引起持续性头痛副反应的发生率高于硝酸酯类药物,且对青光眼患者及严重肝、肾疾病患者禁用。26王洪江,尼可地尔治疗不稳定型心绞痛药物安全性及有效性观察,大连医科大学,2008其她药物改善微血管功
17、能RAS抑制剂n L-精氨酸/非对称二甲基精氨酸内皮NO她汀n 独立于降脂作用以外的保护作用,包括抗炎、减轻氧化应激等二甲双胍n 血管保护作用,改善内皮功能别嘌呤醇n 其代谢产物奥昔嘌醇能够在心输出量不变的情况下减少心肌耗氧27总体治疗有效率有限Fundamental&Clinical Pharmacology、2003;17:133European Heart Journal、2006;27:942*长链3-酮酰辅酶A硫解酶,简称3-KAT:线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶万爽力选择性抑制3-KAT酶,使心肌脂肪酸代谢途径向葡萄糖代谢途径转变每消耗1个氧分子,葡萄糖氧化产生6、4分子ATP,游
18、离脂肪酸氧化产生5、6分子ATP,也即消耗同等量的氧,葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高出Fundamental&Clinical Pharmacology、2003;17:133European Heart Journal、2006;27:9421228万爽力安全性不良反应发生的比率曲美她嗪的作用 利用有限的氧产生更多ATP,改善心肌能量代谢抑制脂肪酸氧化,刺激心肌葡萄糖代谢,优化心肌能量代谢;通过非血流动力学机制,作用于线粒体水平,直截了当细胞保护作用;是抗心肌缺血传统治疗的重要补充,或联合应用 减少心肌缺血发作-心绞痛 增加缺血心肌收缩力-缺血性心肌病 减轻缺血导致的心肌细胞凋亡与死亡
19、 减轻缺血导致的心肌纤维化 稳定细胞膜-减少缺血性心律失常减轻左室重构曲美她嗪显著降低无症状心肌缺血发作糖尿病合并缺血性心脏病患者(n=30),在标准治疗基础上随机予曲美她嗪(20 mg t、i、d、)或安慰剂治疗6个月,期间行24小时心电图监测010-10-20-30-4037%42%曲美他嗪安慰剂无症状心肌缺血发作次数/24h无症状心肌缺血发作总时间min/24hP0、01P0、01Int J Cardiol、2007;120:79与基线相比变化比例(%)32血管平滑肌 类硝酸酯作用Ca2+Ca2+敏感性 KATP通道开放作用K+超极化 cGMP 产生 Ca2+Ca2+i降低血管舒张尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制32激活Ca2+泵,钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性Ca2+通道关闭,Ca2+内流总结PCI治疗在大冠状动脉粥样硬化治疗方面取得了巨大成功，但临床发现冠心病的死亡率却不降反升，需要我们对冠心病的治疗进行新的思考。目前对于微血管病变的关注不够，其评估、诊断、治疗均存在困难，在我国，只有6.3%的冠脉微血管病变案例获得了正确的治疗。感谢您的聆听！感谢您的聆听！
