1、.1制药用水的制药用水的相关知识相关知识 .2主要内容v一、制药用水分类v二、制药用水质量要求v三、制药用水监控频次.3前 言v在药品生产、加工和配制及其检测过程中，水是使用最广泛的物质。v由于水具有极性和氢键，因此具有独特的化学性质。它能够溶解、吸收、悬浮许多不同的化合物。v药品的不同给药方式，决定了水的不同质量等级需求。.4一、制药用水分类v1、饮用水v2、纯化水v3、注射用水v4、灭菌注射用水.5饮用水v饮用水：天然水经净化处理所得的水。v来源：泉水、井水、河水、湖水、海水等。v处理：软化、去离子、去除微粒以及控制微生物。v用途：制备纯化水的水源；非无菌制剂内包装的初洗；设备容器的初洗；
2、中药材、中药饮片的清洗、浸润、提取；无需化学纯化原料药合成工序用水。v中国药典规定饮用水不得用于制剂生产。.6纯化水v纯化水（PW）：饮用水经蒸馏、离子交换法、反渗透法或其他方法制得的制药用水，不含任何附加剂。v用途：非无菌药品的配制溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；非无菌药品直接接触药品设备、器具和包装材料最后一次清洗用水；注射剂、无菌药品包材的初洗；非无菌原料药的精制；制备注射用水（纯蒸汽）的水源。.7注射用水v注射用水（WFI）：纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。v用途：无菌制剂/原料药直接接触药品的包装材料的最后一次精洗用水；注射剂、无
3、菌制剂的配制溶剂；无菌原料药的精制用水；灭菌注射用水的水源。.8灭菌注射用水v灭菌注射用水：注射用水按照注射剂的生产工艺制备所得，不含任何添加剂。.9二、制药用水质量要求项目纯化水注射用水来源本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他方法制得本品为纯化水经蒸馏法制得性状无色澄明液体，无臭无味无色澄明液体，无臭无味酸碱度符合规定符合规定亚硝酸盐、不挥发物符合规定符合规定硝酸盐0.06ug/ml0.06ug/ml重金属0.1ug/ml0.1ug/ml.10二、制药用水质量要求项目纯化水注射用水易氧化物易氧化物和总有机碳可选做一项，0.50mg/L/总有机碳0.50mg/L电导率符合规定符合规定细菌内
4、毒素/0.25EU/ml微生物100cfu/ml10cfu/100ml.11电导率v电解质是指在水中以离子状态存在的物质，包括可溶性的无机物、有机物及带电的胶体离子，有机酸离子等。电子电解质具有导电性，所以可以用测量水的电阻率或者电导率的方法来反映此类杂质在水中的相对含量。v电导率为电阻率的倒数，单位为西门子/厘米（S/cm）。理论的”纯水”应无任何杂质离子，不导电。水的电导率与水中杂质离子、水的温度及pH值有关，随温度升高，电导率增大。.12总有机碳v制药用水的有机物质一般来源于水源、供水系统以及水系统中菌膜的生长。通常用总有机碳（TOC）测定仪或化学耗氧量法分析此类物质在水中的含量。v总有
5、机碳TOC=TC总碳-IC无机碳。v由于有机物均含有碳，燃烧时会释放出二氧化碳，测定其含量就可间接反映水中有机碳含量，从而表征有机物的多少。.13三、制药用水监测频次测试对象测试频次检测项目公司总进水管源头每年1月对外送检纯化水系统前原水点1次/1月微生物1次/3月理化指标注射用水储罐出水口储罐进水口储罐回水口每周全检使用点关键点每周；每月微生物限度、细菌内毒素；循环取样全检一次非关键点28天循环检测微生物限度.14三、制药用水监测频次测试对象测试频次检测项目纯化水储罐出水口储罐进水口储罐回水口每周全检使用点关键点每周；每月 微生物限；循环取样全检一次非关键点28天循环检测微生物限度.15检测
6、关键项目v纯化水：微生物限度v注射用水：细菌内毒素、微生物限度.16车间关键水点v非无菌药品：用于制剂配制和原料药精制的纯化水使用点，内包材和工器具清洗的纯化内包材和工器具清洗的纯化水使用点水使用点。v无菌药品：用于制剂配制和原料药精制、内包材和工器具清洗的注射用水使用点。.17取样点、使用点编号v介质代码+作用代码+系统代码+顺序号 （CYN001、CQN001）介质代码：C为纯化水、Z为注射用水作用代码：Y为使用点、Q为取样点系统代码：A至Z代表各套系统顺序号：001-999.18取样用具v供微生物限度检查用：无菌具塞硬质玻璃瓶v供细菌内毒素检查用：无菌具塞硬质玻璃瓶v供物理和化学检查用：
7、干净具塞硬质玻璃瓶.19取样容器的处理v1、按照实验室玻璃仪器清洗规程5-00038清洁。v2、用作微生物检查用的容器瓶口及塞子用锡纸包裹，避免与空气直接接触，置121湿热灭菌20min，或者160-180干热灭菌2小时以上，烘干备用，可在两天内使用。.20取样容器的处理v3、用作细菌内毒素检查的容器必须经250干烤至少1小时，在不开启容器的情况下，可在三天内使用。否则需再次加热除去可能存在的外源性内毒素。v4、用作理化检查用的容器清洗后倒置自然晾干。.21取样方法v1、取样前准备v正常情况下，先将阀门充分打开放水1-2分钟，并保证取样状态与生产正常用水保持一致。如使用点增加了软管，则取样时也
8、要经过软管取样。v按照审批的取样点取样，取样点应设置在过滤器过滤前的位置。.22取样方法v2、取样v用经灭菌处理过的取样容器接水并冲洗3次后，分别接适量的水供微生物限度检查或者细菌内毒素检查用。v饮用水不少于150ml，纯化水不少于150ml，注射用水不少于300ml。v另用清洁的干净具塞硬质玻璃瓶接水并冲洗3次后，再接不少于1200ml水供理化项目全检用。.23取样方法v3、取样后v在取样容器上贴样品贴签5010，标明品名、批号、来源（取样点编号）。v用作微生物限度检查和细菌内毒素检查的水样容器瓶口需具有有效的防污染和防尘措施。.24质量指标项目纯化水 注射用水 饮用水 微生物限度 微生物限
9、度 微生物限度 法定标准 100个/ml 10个/100ml 100个/ml 内控标准 70个/ml 8个/100ml/警戒限度 15个/ml 2个/100ml 50个/ml 纠偏限度 30个/ml 4个/100ml 70个/ml.25采取措施v如果检测结果达到警戒限度，但未达到纠偏限度，需引起警觉，按OOS/OOT进行处理，及时通知QA、公用工程及车间，必要时执行CAPA。v如果检测结果达到纠偏限度，按OOS/OOT处理，执行CAPA。v如果检测结果达到内控或法定标准，执行PC。v公用工程制水单位采取措施后，化验员应 连续三天监测，如结果仍超过纠偏限度或某次结果有异常时，应立即向质管部长报告
10、，并通知制水单位停止出水，进一步采取有效纠偏措施。.26记录与报告v化验室及时将记录和报告归档至QA，存档至少5年。v检验报告一式三份，一份归入记录，一份转发相应车间，一份转发公用工程。.27注意事项v1、在同一个水源，同一个时间采取几个水样时，用作微生物限度检查、细菌内毒素检查的水样应先取，以免采样点被污染。v2、水样应在经验证的有效时间内完成检验，否则进行微生物限度检查的水样应在取样后4小时内检查（注射用水需冷却到45以下），或将样品在3-7保存，并在6小时内检查。.28注意事项v3、进行理化性质、感观性状检查的水样，应在取样后3小时内检查，否则应在3-7保存，并在8小时内检查。.29注意
11、事项v4、对于不正常生产车间，水系统正常运行。v停产超过15天车间，生产前提前4天开请验单，QC对储罐总出水口、储罐进水口、储罐总回水口及关键使用点进行全检，非关键点检测关键项目，所有点检查合格后组织生产，并将结果附入首批生产BPR。v停产不超过15天，QC安排正常周期取样。.30注意事项v5、不正常生产车间，水系统停止运行。v车间再次生产前，提前5天开请验单，QC对储罐总出水口、储罐进水口、储罐总回水口及关键使用点进行连续3天全检，非关键点连续3天循环检测关键项目，第一天检查合格后组织生产，并将结果附入每一批生产BPR。凭连续3天检验合格报告方可放行。.31注意事项v新的制水系统、制水工艺发生变更或制水系统停止运行超过6个月等情况，需要重新启动水系统验证。.32思考v1、制药用水分为几类？v2、原料药直接接触药品的包装材料的最后一次精洗用水为何种工艺用水？v3、ZQA100代表什么意思。v4、用作细菌内毒素检查的容器如何处理？v5、纯化水和注射用水的检测关键项目分别是什么？v6、纯化水和注射用水有何区别？.33谢 谢！
