1、甲亢及甲亢药物肝损的合理治疗引起的组织兴奋性引起的组织兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合症增高和代谢亢进为主要表现的临床综合症no tissue or organ system escapes the adverse effects of thyroid hormone excess or insufficiency.甲亢(Graves病)治疗治疗方法抗甲状腺药物抗甲状腺药物治疗治疗（ATD）131I 治疗治疗手术治疗手术治疗ATD治疗 主要药物：甲巯咪唑（主要药物：甲巯咪唑（MMI）丙硫氧嘧啶（丙硫氧嘧啶（PTU）受体阻断剂受体阻断剂、复方碘溶液复方碘溶液、碳酸锂、糖皮质激素、碳酸锂、
2、糖皮质激素ATD治疗 ATDATD治疗治疗GravesGraves病的缓解率病的缓解率30-70%30-70%，平均，平均50%50%ATDATD治疗治疗复发复发率高达率高达50-60%50-60%，多发生在停药后多发生在停药后3 3个月个月6 6个月内个月内 中国甲状腺疾病诊治指南.ATD治疗副作用副作用1)1)粒细胞减少或缺乏症（粒细胞减少或缺乏症（5 5）（前（前2 23 3月）月）2)2)皮疹、皮肤瘙痒（皮疹、皮肤瘙痒（2-32-3）3)中毒性中毒性肝病、肝病、肝功能损害肝功能损害等（等（0.20.2）中国甲状腺疾病诊治指南.ATD治疗 治疗期间如外周白细胞减少严重（白细胞治疗期间如外
3、周白细胞减少严重（白细胞3x109/L，中性，中性粒细胞粒细胞1.5x109/L）考虑停药，并严密观察；可使用升白）考虑停药，并严密观察；可使用升白细胞药物、糖皮质激素、集落细胞刺激因子细胞药物、糖皮质激素、集落细胞刺激因子 如发生转氨酶明显增高（超过如发生转氨酶明显增高（超过3倍上限）或中毒性肝炎时，倍上限）或中毒性肝炎时，应立即停药治疗应立即停药治疗 有药疹时，可加用抗组胺药物控制，且严密观察，如皮疹有药疹时，可加用抗组胺药物控制，且严密观察，如皮疹严重，应立即停药并做相应治疗严重，应立即停药并做相应治疗131I治疗 美国和西方国家成人甲亢的首选方法美国和西方国家成人甲亢的首选方法 安全简
4、便，费用低廉，有效率安全简便，费用低廉，有效率95%95%，临床治愈率，临床治愈率85%85%以上以上，复发率小于，复发率小于1%1%主要并发症是甲减主要并发症是甲减 国外国外:甲减的发生率每年增加甲减的发生率每年增加5%5%，5 5年达年达30%30%，10 10 年年达到达到40%40%70%70%国内国内:早期甲减发生率约早期甲减发生率约10%10%，晚期达，晚期达59.8%59.8%手术治疗 治愈率治愈率95%,95%,复发率为复发率为0.6%-9.8%0.6%-9.8%。并发症并发症：永久性甲减、甲状旁腺功能减退症、喉返：永久性甲减、甲状旁腺功能减退症、喉返神经损伤神经损伤 做好术前
5、准备、防治感染，避免甲亢危象做好术前准备、防治感染，避免甲亢危象CASE：简要病史n 女性，女性，3333岁，白领岁，白领n 因因“怕热、多汗、心慌怕热、多汗、心慌1 1月余月余”就诊。食欲增加、大就诊。食欲增加、大便次数便次数2323次，近次，近1 1月体重下降月体重下降2 kg2 kg。n 否认脂肪肝病史；否认慢性肝炎史，否认药物过敏史，否认脂肪肝病史；否认慢性肝炎史，否认药物过敏史，否认饮酒史。其母有甲状腺疾病史否认饮酒史。其母有甲状腺疾病史 。n 神志清，精神可神志清，精神可n 双眼无明显双眼无明显突出突出，眼征（）眼征（）n 甲状腺甲状腺 II肿大，双侧未闻及血管杂音，质软，未肿大，
6、双侧未闻及血管杂音，质软，未触及结节触及结节n 心率心率 102次次/分，心率齐，有力，未闻及杂音分，心率齐，有力，未闻及杂音n 双手平举细颤（双手平举细颤（+）体格检查lFT3：7.50pg/mL（1.8-4.6）lFT4：8.4ng/dL（0.93-1.7）lTSH：0.005IU/mL（0.27-4.2）lTRAb 18.5（01.75IU/L）lTPOAb 89.47IU/L（034 IU/mL）lTGAb 174.63IU/L（0115 IU/mL）lWBC:4.8*10/L；N 45.6%；Hb：102g/L；PLT:286*10/LlALT：63IU/L（0-46）；）；AST：
7、57IU/L 0-46）；lTBIL：10.4mol/L（5.128.0）；DBIL：3.6mol/L（010)lAKP 160 IU/L（40150）；）；-GT 85 IU/L（050）；）；白蛋白白蛋白39g/L（3555）实验室检查l 双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富l 2h：40.1%；6h：67.7%；24h：71.9%影像学检查1.1.甲甲状腺机能亢进状腺机能亢进症症 Graves Graves 病病 2.2.肝功能异常肝功能异常下一步治疗同位素？同位素？肝损原因？肝损原因？甲亢与肝损伤甲亢性肝损害发病机制 甲状腺激素的直接毒性作用甲状腺激素的直接毒性
8、作用 高代谢导致肝脏相对缺氧及营养不良高代谢导致肝脏相对缺氧及营养不良 影响肝内各种酶的活力，从而影响机体代谢影响肝内各种酶的活力，从而影响机体代谢 免疫损伤（免疫损伤（TRAb、TSI 和肝脏表面的 TSHR 结合）心力衰竭及感染心力衰竭及感染 年龄越大、病程越长、病情越重、肝损害发生率越高年龄越大、病程越长、病情越重、肝损害发生率越高(1)(1)根据临床症状、体征及甲状腺功能检查明确甲亢诊断根据临床症状、体征及甲状腺功能检查明确甲亢诊断(2)(2)肝损害的症状、体征，肝功能检查异常肝损害的症状、体征，肝功能检查异常 ALT ALT、ASTAST、AKPAKP、-GT-GT、TBTB、DBD
9、B均可不同程度升高均可不同程度升高 但通常血浆蛋白质的变化不明显但通常血浆蛋白质的变化不明显(3)(3)排除其他原因所致肝功能损害排除其他原因所致肝功能损害(4)(4)甲亢得到控制后，肝功能及肝肿大恢复正常甲亢得到控制后，肝功能及肝肿大恢复正常诊断鉴别诊断(1)(1)甲亢性肝病应与甲亢性肝病应与甲亢伴药物性肝病甲亢伴药物性肝病相鉴别相鉴别 在抗甲状腺药物治疗中药物性肝损害不容忽视。在抗甲状腺药物治疗中药物性肝损害不容忽视。(2)(2)甲亢性肝病应与甲亢性肝病应与甲亢合并病毒性肝炎甲亢合并病毒性肝炎相鉴别相鉴别 两者可根据病史、症状、体征结合实验室检查，尤其两者可根据病史、症状、体征结合实验室检
10、查，尤其是肝炎病毒标志物进行鉴别。是肝炎病毒标志物进行鉴别。(3)(3)甲亢性肝病的患者可以消化道症状或肝损害表现为主要甲亢性肝病的患者可以消化道症状或肝损害表现为主要首发症状首发症状:临床上应注意某些甲亢患者，特别是某些老年临床上应注意某些甲亢患者，特别是某些老年甲亢患者临床表现不典型，避免误诊。甲亢患者临床表现不典型，避免误诊。l 查查HAV-IgM阴性；阴性；HBV全套：全套：HBSAb(+)，余阴性；，余阴性；HCV-IgM阴性；抗阴性；抗HEV-IgG阴性；阴性；HEV-IgM阴性阴性l 腹部腹部B超提示未见明显异常超提示未见明显异常l 自免肝指标均阴性自免肝指标均阴性肝功能进肝功能
11、进一步排查一步排查治疗措施 甲亢性肝损害的发生率、严重程度、预后均与患甲亢的病甲亢性肝损害的发生率、严重程度、预后均与患甲亢的病程有密切关系。程有密切关系。为防止肝损害的发生和降低肝损害程度，甲亢患者应早期为防止肝损害的发生和降低肝损害程度，甲亢患者应早期诊断，及时治疗。诊断，及时治疗。甲亢性肝损害的治疗原则以控制甲亢为主，辅以保肝治疗，甲亢性肝损害的治疗原则以控制甲亢为主，辅以保肝治疗，甲亢治愈后，肝功能大都恢复正常甲亢治愈后，肝功能大都恢复正常治疗措施治疗甲亢：治疗甲亢：PTUPTU、无机碘剂、无机碘剂、受体阻滞剂受体阻滞剂对抗甲状腺药物有禁忌证的患者亦可选用对抗甲状腺药物有禁忌证的患者亦
12、可选用131131I I放射治疗或手术治疗放射治疗或手术治疗停用一切损伤肝脏的药物停用一切损伤肝脏的药物积极预防和治疗甲亢合并症：如心功能不全、感染、甲亢危象等积极预防和治疗甲亢合并症：如心功能不全、感染、甲亢危象等护肝治疗：充分休息，加强营养，选用维生素、氨基酸、能量合剂护肝治疗：充分休息，加强营养，选用维生素、氨基酸、能量合剂 治疗方案n忌碘饮食，休息忌碘饮食，休息nPTU 100mg bid n普萘洛尔普萘洛尔 10mg tid n半月复查肝功能半月复查肝功能+血常规血常规lWBC:5.1*10/L；N 55.3%；Hb：111g/L；PLT:284*10/LlALT：168IU/L（0
13、-46）；）；AST：117IU/L（0-46）；lTBIL：27.4mol/L（5.128.0）；DBIL：11.1 mol/L（010lALP 130 IU/L（40150）；）；r-GT 21 IU/L（050）；白蛋白）；白蛋白38.4g/L（3555）一月复查甲状腺药物与肝损害临床表现根据损害程度不同可表现为：根据损害程度不同可表现为：(1)(1)亚临床肝损害：发生率高达亚临床肝损害：发生率高达3030，仅有肝功能异常，多，仅有肝功能异常，多为轻度为轻度(平均平均ALTALT升高幅度为正常上限的升高幅度为正常上限的3 3倍以内倍以内)，持续时，持续时间较短间较短(2)(2)显著肝损害
14、：发生率低，有报道低于显著肝损害：发生率低，有报道低于0.50.5临床表现 抗甲状腺药物引起的肝损害多见于用药后抗甲状腺药物引起的肝损害多见于用药后3 3个月内个月内 患者症状无特异性，常有厌食、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸患者症状无特异性，常有厌食、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸 实验室检查肝功能持续明显异常，并进行性加重实验室检查肝功能持续明显异常，并进行性加重 肝穿刺病理显示汇管区不同程度的肝细胞坏死，肝内淤胆，严肝穿刺病理显示汇管区不同程度的肝细胞坏死，肝内淤胆，严重者可有大片坏死。重者可有大片坏死。临床表现 PTUPTU致肝损害致肝损害以不同程度的肝细胞坏死为主，表现为转氨酶升高以不同程度
15、的肝细胞坏死为主，表现为转氨酶升高;重者可重者可表现表现为肝脏重度炎性反应和坏死为肝脏重度炎性反应和坏死 MMIMMI致肝损害致肝损害以肝内淤胆为主，即肝细胞和以肝内淤胆为主，即肝细胞和(或或)胆小管淤胆，主要表现为胆胆小管淤胆，主要表现为胆红素升高红素升高 MMIMMI起的肝损害出现临床症状的潜伏期较起的肝损害出现临床症状的潜伏期较PTUPTU长长 MMIMMI引起的胆红素升高，在停药和通过同位素或手术治疗甲亢后并不能马上引起的胆红素升高，在停药和通过同位素或手术治疗甲亢后并不能马上恢复，一般在恢复，一般在8-128-12周后开始改善周后开始改善发病机制 确切机制尚不清。与机体的异质性反应有
16、关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能在起重要作用。药物诱导的淋巴细胞转化试验，可确定机体对特定药物的过敏反应 药物重新使用时可在较小的剂量、较短的时间内发生肝损害 合并全身过敏反应 大多肝损害与药物剂量无关 国外内分泌学分册调整治疗方案n停停PTUn普萘洛尔普萘洛尔 10mg tid n天晴甘平天晴甘平 150mg tidn利加隆利加隆 70mg tidn复查甲状腺功能复查甲状腺功能 lFT3：6.20pg/mL（1.8-4.6）lFT4：5.3ng/dL（0.93-1.7）lTSH：0.043IU/mL（0.27-4.2）lALT：133U/L（0-46）；）；AST：104U/L（0-4
17、6）；l余均在正常范围内；余均在正常范围内；n继续保肝治疗：天晴甘平继续保肝治疗：天晴甘平 150mg tid 利加隆利加隆 70mg tid二周复查下一步治疗？同位素？同位素？继续保肝后，换继续保肝后，换MMI?治疗方案n同位素治疗同位素治疗n普萘洛尔普萘洛尔 10mg tidn天晴甘平天晴甘平 150mg tidn利加隆利加隆 140mg tid lALT：51.0U/L（0-46）；）；AST：34.0U/L（0-46）；l余均在正常范围内余均在正常范围内lWBC:5.02*10,N 57.7%；Hb：113g/L；PLT:217*10出院二周复查Clinical and Molecul
18、ar Hepatology 2014;20:237-248Clinical and Molecular Hepatology 2014;20:237-248Clinical and Molecular Hepatology 2014;20:237-248丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑用于甲亢治疗临床疗效与安全性对比0%5%10%15%20%25%肝功能异常率MMIPTUP0.01Toxicologic Pathology,00:1-14,2013Thiamazole(mg/D)TB(mol/L)(N:0-17)DB(mol/L)(N:0-4)-GT(IU/L)(N:8-61)AKP(IU/L)(N:39
19、-117)AST(IU/L)(N:4-37)ALT(IU/L)(N:4-50)2013611448140029032520176129483434352451-164122421516324465-363398242358Graves disease and liver abnormalities:Antithyroid drugs are not the only factors involved!Elsevier Masson SAS.January 2015 显著肝损害停药后的治疗(1)(1)肝损害的治疗：全身支持疗法及保肝治疗。肝损害的治疗：全身支持疗法及保肝治疗。短期应用激素治疗、肝
20、移植治疗短期应用激素治疗、肝移植治疗(2)(2)甲亢的治疗：抗甲状腺药物之间可能存在交叉过敏反应，一般不主张换用另一种甲亢的治疗：抗甲状腺药物之间可能存在交叉过敏反应，一般不主张换用另一种药物，应选择放射性碘治疗或手术治疗。药物，应选择放射性碘治疗或手术治疗。使用使用受体阻滞剂改善甲亢症状受体阻滞剂改善甲亢症状 使用抗甲状药物时应注意(1)(1)药物剂量：通常起始剂量为药物剂量：通常起始剂量为PTU 300 mg/dPTU 300 mg/d，甲巯咪唑，甲巯咪唑30 mg/d30 mg/d，也有主张甲巯咪，也有主张甲巯咪唑更小剂量者，如唑更小剂量者，如15 mg/d15 mg/d(2)(2)监测
21、肝功能：开始治疗的监测肝功能：开始治疗的3 3个月内每个月内每4646周监测肝功能，轻度肝功能异常者要每周监测肝功能，轻度肝功能异常者要每2 2周监测一次，出现厌食、黄疽等类似肝炎症状，应立即就医周监测一次，出现厌食、黄疽等类似肝炎症状，应立即就医合理选用保肝药物常见保肝药物分类抗炎类药物肝细胞膜修复保护剂抗氧化类药物解毒类药物利胆类药物代表药物：多烯磷脂酰胆碱代表药物：谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸代表药物：S-腺苷蛋氨酸、熊脱氧胆酸代表药物：水飞蓟素类代表药物：甘草酸二铵肠溶胶囊、异甘草酸镁、复方甘草酸苷 代表药物保肝药物分类中华医学会感染病学分会肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华肝脏病
22、杂志.2014;22(1):95-104.甘草酸:强效抗炎保肝天晴甘平磷脂:修复肝细胞膜甘草酸结合磷脂，让肝病患者双重获益两种保肝成分，所以患者不必使用过多保肝药物，避免保肝药物过多增加患者肝脏负担！天晴甘平安全性高，更适合长期使用张琼华,施光峰,李谦,等.甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肝炎2396例J.中华传染病杂志.2007;25(3):175-176.1.33%4.08%0%1%2%3%4%5%天晴甘平复方甘草酸苷不良反应发生率口服甘草酸不良反应发生率在CNKI中以“复方甘草酸苷片/胶囊+肝”为主题，搜索2013年2月以前的所有文献，与临床治疗有关并谈到不良反应有23篇，1128例使用复方甘草酸苷，46例发生不良反应，不良反应发生率为4.08%复方甘草酸苷的不良反应高
