1、2023-1-10第44章抗病毒药及抗真菌药第第44章抗病毒药及抗真章抗病毒药及抗真菌药菌药第44章抗病毒药及抗真菌药学习目标学习目标1 1.掌握抗掌握抗HIVHIV药的分类及代表药；掌握抗真药的分类及代表药；掌握抗真 菌药的分类和常用药。菌药的分类和常用药。2.2.熟悉阿昔洛韦、利巴韦林的药理作用、熟悉阿昔洛韦、利巴韦林的药理作用、临床应用和不良反应。临床应用和不良反应。3.3.了解了解抗流感病毒药物和抗肝炎病毒抗流感病毒药物和抗肝炎病毒药物。药物。第44章抗病毒药及抗真菌药第一节第一节 抗病毒药抗病毒药（antiviral agents)第44章抗病毒药及抗真菌药有关病毒性疾病和治疗方法有
2、关病毒性疾病和治疗方法 人类传染病约人类传染病约75%75%是由病毒引起的，如：流是由病毒引起的，如：流感、爱滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙脑、乙肝、感、爱滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙脑、乙肝、非典、天花、狂犬病、非典、天花、狂犬病、H HI IN N1 1等。等。治疗方法：治疗方法：化疗、免疫疗法、生物制剂（干化疗、免疫疗法、生物制剂（干扰素及其诱导剂）扰素及其诱导剂）第44章抗病毒药及抗真菌药认识病毒认识病毒 病毒为非细胞型生病毒为非细胞型生物，仅由物，仅由单链单链或或双链双链核核酸（酸（DNADNA和和RNARNA）的）的核心核心和和外面的蛋白外壳外面的蛋白外壳组成，组成，有些病毒具有脂蛋白包
3、有些病毒具有脂蛋白包膜。膜。第44章抗病毒药及抗真菌药病毒病毒病毒体病毒体病毒蛋白质病毒蛋白质结构蛋白结构蛋白非结构蛋白非结构蛋白衣壳蛋白衣壳蛋白包膜蛋白包膜蛋白基质蛋白基质蛋白不参与病毒的构不参与病毒的构成，可存在于病成，可存在于病毒体，也可仅存毒体，也可仅存于宿主细胞中。于宿主细胞中。比如蛋白水解酶、比如蛋白水解酶、DNA多聚酶、核多聚酶、核苷激酶和逆转录苷激酶和逆转录酶等。酶等。参与病毒体结构构参与病毒体结构构成，有良好的抗原性。成，有良好的抗原性。不参与病毒的构不参与病毒的构成，可存在于病成，可存在于病毒体，也可仅存毒体，也可仅存于宿主细胞中。于宿主细胞中。比如蛋白水解酶、比如蛋白水解
4、酶、DNA多聚酶、核多聚酶、核苷激酶和逆转录苷激酶和逆转录酶等。酶等。第44章抗病毒药及抗真菌药病毒的分类和特点病毒的分类和特点病毒特点病毒特点1.1.严格的胞内寄生性。严格的胞内寄生性。2.2.依赖宿主细胞的许依赖宿主细胞的许多功能。多功能。3.3.在不断的复制中产在不断的复制中产生变异。生变异。病毒病毒DNA病毒病毒RNA病毒病毒逆转录病毒逆转录病毒第44章抗病毒药及抗真菌药乙肝病毒乙肝病毒第44章抗病毒药及抗真菌药HIV病毒病毒丙肝病毒丙肝病毒第44章抗病毒药及抗真菌药第44章抗病毒药及抗真菌药病毒的增殖复制过程病毒的增殖复制过程1.吸附吸附（attachment)2.侵入侵入（pene
5、tration）3.脱壳脱壳（uncoating)4.病毒大分子合成病毒大分子合成（synthesis)5.装配与释放装配与释放（assembly and release)第44章抗病毒药及抗真菌药病毒的增殖复制过程病毒的增殖复制过程第44章抗病毒药及抗真菌药抗病毒药的作用机制抗病毒药的作用机制 1.1.竞争细胞表面受体，阻止病毒吸附。竞争细胞表面受体，阻止病毒吸附。（肝素）（肝素）2.2.阻碍病毒穿入和脱壳。阻碍病毒穿入和脱壳。（金刚烷胺）（金刚烷胺）3.3.阻碍病毒生物合成。阻碍病毒生物合成。（碘苷、阿糖腺苷）（碘苷、阿糖腺苷）4.4.增强宿主抗病毒能力。增强宿主抗病毒能力。（干扰素）（干
6、扰素）目前尚无确定有疗效的特效药目前尚无确定有疗效的特效药 第44章抗病毒药及抗真菌药一、抗一、抗HIV药物药物HIV病毒的结构和复制病毒的结构和复制v1983 年年 Dr.Luc Montagnier 等人首先发现等人首先发现 AIDS 的病的病因因HIV(Human immunodeficiency virus)。v1984 年年Dr.Robert Gallo研究小组证实了的研究小组证实了的Dr.Montagnier研究成果。研究成果。vHIV 是是 RNA 病毒，分为病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。两种。2个单链个单链 RNA 表面为双脂膜表面为双脂膜 酶酶（RT，pH，Ig）结
7、构蛋白结构蛋白（p24，p17，p7）糖蛋白糖蛋白gp120，gp41第44章抗病毒药及抗真菌药第44章抗病毒药及抗真菌药v HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。再生。v HIV 在血液中的半衰期小于在血液中的半衰期小于6h，但进入，但进入细胞内每天产生约细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年病毒颗粒，每年大约可繁殖大约可繁殖 140 代。代。第44章抗病毒药及抗真菌药 （一）（一）HIV病毒感染过程病毒感染过程 HIV感染感染始于始于病毒被膜上的病毒被膜上的gp120与靶细胞膜与靶细胞膜上的上的CD4（T4淋巴细胞）糖蛋白受体结合；结合后，淋巴细胞）
8、糖蛋白受体结合；结合后，gp120改变形状，将隐藏在其下面的疏水改变形状，将隐藏在其下面的疏水gp41暴露暴露出来，让病毒膜与邻近的细胞膜融合在一起，使病出来，让病毒膜与邻近的细胞膜融合在一起，使病毒的毒的RNA得以随反转录酶一起侵入细胞。得以随反转录酶一起侵入细胞。第44章抗病毒药及抗真菌药vHIV复制过程大致可分为七个步骤：复制过程大致可分为七个步骤：v病毒进攻细胞病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋：病毒表面糖蛋白白gp120、gp41与与CD4受体结合受体结合v融合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。后与细胞膜进行融合。v逆转
9、录逆转录（Reverse transcription）：进入细：进入细胞的单链病毒胞的单链病毒RNA在在HIV-RT作用下合成双链作用下合成双链病毒病毒DNA。第44章抗病毒药及抗真菌药v整合整合（Integration）：双链病毒：双链病毒DNA在整合酶在整合酶作用下进入细胞核内。作用下进入细胞核内。v转录转录（Transcription）：病毒：病毒DNA借助细胞核借助细胞核转录大量病毒转录大量病毒RNA。v转译转译（Translation）：病毒：病毒RNA合成长链蛋白。合成长链蛋白。v组合并溢出组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成
10、大量新病、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。毒，溢出细胞，进攻其他细胞。第44章抗病毒药及抗真菌药HIV病毒病毒第44章抗病毒药及抗真菌药HIVHIV病毒病毒（红色）（红色）与人体与人体免疫细胞免疫细胞CDCD4 4细胞细胞（绿色（绿色）HIV病毒在人体病毒在人体血液中的旅行血液中的旅行 第44章抗病毒药及抗真菌药（二）感染机制（二）感染机制 病毒 T4淋巴细胞，病毒RNA被用作模板 形成互补双螺旋DNA，进入宿主细胞核 掺入宿主基因组，最后病毒病毒DNADNA被转录和翻译 多聚蛋白的大分子非功能多肽，其再经HIV蛋白酶列解成小分子功能蛋白。反转录反转录酶酶第44章
11、抗病毒药及抗真菌药（三）抗（三）抗HIVHIV药药分类分类1.核苷反转录酶抑制剂核苷反转录酶抑制剂2.2.非非核苷反转录酶抑制剂核苷反转录酶抑制剂3.蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂4.融合抑制剂融合抑制剂(fuzeon,整合酶）整合酶）第44章抗病毒药及抗真菌药（1 1）常用药品：）常用药品：齐多夫定（齐多夫定（AZTAZT）、扎西他宾（）、扎西他宾（ddC)ddC)司他夫定（司他夫定（D4T)D4T)、拉米夫定（、拉米夫定（3TC3TC）（2 2）作用机制相同：）作用机制相同：NRTIs胸苷酸激酶胸苷酸激酶三磷酸代谢物三磷酸代谢物与相应的内源性核苷与相应的内源性核苷三磷酸竞争反转录酶三磷酸竞争反转
12、录酶并插入到病毒并插入到病毒DNADNADNADNA合成终止合成终止是是第一类第一类临临床用于治疗床用于治疗HIV阳性患者阳性患者的药物。的药物。1.核苷反转录酶抑制剂核苷反转录酶抑制剂第44章抗病毒药及抗真菌药齐多夫定齐多夫定1.1.临床应用：临床应用：常与拉米夫定和去羟肌苷合用。常与拉米夫定和去羟肌苷合用。1987年年第一个第一个批准上市的批准上市的抗抗HIV 药药，为首为首选药选药。可降低患病率、母婴传播率（从怀孕。可降低患病率、母婴传播率（从怀孕14周给药周给药-第第34周），延长存活期。也能治周），延长存活期。也能治疗疗HIV所致的痴呆和血栓性血小板减少症。所致的痴呆和血栓性血小板减
13、少症。第44章抗病毒药及抗真菌药2.2.主要不良反应：主要不良反应：骨髓抑制、贫血或中性白细骨髓抑制、贫血或中性白细胞减少症。消化道和神经系统反应以及肝毒胞减少症。消化道和神经系统反应以及肝毒性。性。本药不能与司他夫定合用，因两者互相本药不能与司他夫定合用，因两者互相拮抗。拮抗。第44章抗病毒药及抗真菌药扎西他滨扎西他滨 单用效果差单用效果差,受食物或抗酸药影响很大，脑脊受食物或抗酸药影响很大，脑脊液浓度低液浓度低用于治疗用于治疗AIDSAIDS和临床状态恶化的和临床状态恶化的HIVHIV感染感染者。者。主要不良反应为剂量依赖性外周神经炎（主要不良反应为剂量依赖性外周神经炎（10%-10%-2
14、0%20%）。也可发生胰腺炎。）。也可发生胰腺炎。常被推荐与齐多夫常被推荐与齐多夫定和一种蛋白酶抑定和一种蛋白酶抑制剂三药合用。制剂三药合用。第44章抗病毒药及抗真菌药司他夫定司他夫定 对对HIV-1和和2均有作用。不能与均有作用。不能与齐多夫定齐多夫定合用，因为齐多夫定能减少本品的磷酸化。合用，因为齐多夫定能减少本品的磷酸化。不良反应：外周神经炎。不良反应：外周神经炎。第44章抗病毒药及抗真菌药去羟肌苷去羟肌苷 为脱氧腺苷衍生物。为脱氧腺苷衍生物。可作为可作为严重的严重的HIV感染的感染的首首选选药。药。与齐多夫定或米多夫定合用，再加上一种蛋白酶抑制剂或一种NNRTs效果最好。主要不良反应有
15、主要不良反应有外周神经炎、胰腺炎、腹泻、肝炎及消化道和中枢外周神经炎、胰腺炎、腹泻、肝炎及消化道和中枢神经系统反应。神经系统反应。第44章抗病毒药及抗真菌药中药v1淫羊藿v淫羊藿为中国传统的补益中药，别名仙灵脾，抗病毒的活性成分是淫羊藿多糖（）、淫羊藿总酮（）和淫羊藿苷。它通过促进淋巴细胞增殖，提高淋巴细胞的水平，提高自然杀伤细胞的活性，提高细胞的杀伤活性和诱生干扰素（）而增强免疫应答功能；同时在刺激骨髓合成的作用基础上可以减轻齐多夫定（）的毒副作用，是临床用于治疗的辅助药物。v2 羊栖菜v羊栖菜是多年生大型海藻，具有软坚散结、利水泄热等功效。其抗的活性成分为褐藻多糖硫酸酯，体内外研究均表明具
16、增加机体免疫功能的作用。第44章抗病毒药及抗真菌药临床治疗临床治疗AIDS的药物的药物名名 称称批准日期批准日期公公 司司NRTIS齐多夫定齐多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3Glaxo Smith Kline去羟肌苷去羟肌苷(Didanosine,ddI)1991.10 Bristol Myers 扎西他宾扎西他宾(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6Bristol Myers 拉米夫定拉米夫定(Lamivudine,)1995.11Glaxo Smith Kline双汰芝双汰芝(AZT+3TC)19
17、97.9Glaxo Smith Kline阿巴卡伟阿巴卡伟(Abacavir,ABC)1998.12 Glaxo Smith Kline三协维三协维(AZT+3TC+ABC)2000.11Glaxo Smith Kline替诺福韦替诺福韦(Tenofovir)2001.10 Glaxo Smith Kline第44章抗病毒药及抗真菌药NNRTIS奈韦拉平奈韦拉平(Nevirapine)1996.6 Boehring Roxane地拉韦啶地拉韦啶(Delavirdine)1997.4 Pharmacia依非韦伦依非韦伦(Efavirenz)1998.9 Bristol Meyers Squibb
18、/DupontPIS沙奎那韦沙奎那韦(硬胶囊硬胶囊)1995.12Roche茚地那韦茚地那韦(Indinavir)1996.3 Merck利托那韦利托那韦(Ritonavir)1996.3 Abbott沙奎那韦沙奎那韦(软胶囊软胶囊)1997.7 Roche奈非那韦奈非那韦(Nelfinavir)1993.3 Rfizer,Roche安普那韦安普那韦(Amprenavir)1999.4 Glaxo Smith Kline洛匹那韦洛匹那韦2000.9 Abbot第44章抗病毒药及抗真菌药NRTIS结构结构第44章抗病毒药及抗真菌药NNRTIS结构结构第44章抗病毒药及抗真菌药PIS 结构结构第4
19、4章抗病毒药及抗真菌药第44章抗病毒药及抗真菌药Combination Therapyv 主要问题：主要问题：抗药性抗药性v 组合疗法组合疗法(鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法)三种药物，占总处方的三种药物，占总处方的76.8%。1 PI+2 NRTI+0 NNRTI 37%0 PI+2 NRTI+1 NNRTI 32.4%0 PI+3 NRTI+0 NNRTI 7.4%2 PI+2 NRTI+0 NNRTI 6.8%0 PI+2 NRTI+0 NNRTI 3.3%其他其他 13.3%第44章抗病毒药及抗真菌药组合疗法的优缺点组合疗法的优缺点优点：优点：疗效明显优于单方药疗效明显优于单方药 延缓药物抗药性
20、的产生延缓药物抗药性的产生缺点：缺点：剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副 作用使病人难以忍受作用使病人难以忍受 服药次数频繁，病人难以坚持服药次数频繁，病人难以坚持 药品价格昂贵，病人难以承受药品价格昂贵，病人难以承受第44章抗病毒药及抗真菌药抗抗AIDS药物研究进展药物研究进展v重要靶点：重要靶点：HIV-RT，HIV-Pv现有药物：现有药物：7个个NRTIS，3个个NNRTIS，6个个PISv设计：设计：基于酶的三维结构、生理功能和药物作基于酶的三维结构、生理功能和药物作用的活性部位。用的活性部位。vFDA对现有类型药物的评价指标：对现有类型药物的评价
21、指标：活性更高、活性更高、毒性更低；毒性更低；对耐药性的病毒有很强的抑制作对耐药性的病毒有很强的抑制作用；用；很好的药代性质，如较长的作用时间，很好的药代性质，如较长的作用时间，服用方便等。服用方便等。第44章抗病毒药及抗真菌药广谱抗病毒药 一、一、嘌呤或嘧啶核苷类似药：嘌呤或嘧啶核苷类似药：利巴韦林利巴韦林Ribavirin 二、二、生物制剂生物制剂 干扰素干扰素 Interferon 胸腺肽胸腺肽1 Thymosin1 转移因子转移因子 Transfer factor 第44章抗病毒药及抗真菌药利巴韦林Ribavirin 又名病毒唑（virazole），是人工合成的鸟嘌呤类似物。O HON
22、H ONNH OH2NO第44章抗病毒药及抗真菌药药理作用v为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有抑制作用。对呼吸道合胞病毒、流行性出血热病毒、甲型肝炎病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、腺病毒、带状疱疹病毒和各种流感病毒均有抑制作用。v最小抗病毒浓度为0.052.5g/mL。v本药在细胞内磷酸化为一、二和三磷酸ribaverin，其中三磷酸ribaverin为其细胞内主要形式，占80，其细胞内t1/22 h。v抗病毒机制：尚未完全明了，其中一磷酸型竞争性抑制一磷酸肌苷脱氢酶，进而干扰三磷酸鸟苷的合成；三磷酸型竞争性抑制病毒RNA聚合酶，阻碍mRNA的转录过程。此外，ribavirin在细胞内可
23、能有多靶点，其相互间可表现出协同抗病毒作用。第44章抗病毒药及抗真菌药体内过程 不同给药途径、不同剂型、不同剂量、不同给药不同给药途径、不同剂型、不同剂量、不同给药间隔，其药物代谢动力学各参数有很大差异。间隔，其药物代谢动力学各参数有很大差异。血药浓度血药浓度 气雾剂吸入：气雾剂吸入：0.2g/mL；静脉注射：静脉注射：17.6g/mL。t1/2：单次给药的单次给药的t1/2为为3040 h；多次给药稳；多次给药稳态血药浓度的态血药浓度的t1/2为为200300 h。1.Vd约为约为10 L/kg。第44章抗病毒药及抗真菌药临床应用口服：口服：甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染；气雾剂喷
24、雾：气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等；感染早期静脉滴注：感染早期静脉滴注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等；滴鼻：滴鼻：甲、乙型流感；乳膏剂：乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹；滴眼剂：滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等。第44章抗病毒药及抗真菌药不良反应v腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等。v动物实验表明本药有致畸作用，孕妇忌用。第44章抗病毒药及抗真菌药其他嘌呤或嘧啶核苷类似药v抗疱疹病毒药：抗疱疹病毒药：阿昔洛韦、伐昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷等。v抗抗AIDS药：药：核苷类逆转录酶抑制药。v抗慢性病毒性肝炎：抗慢性病毒性肝炎：拉米夫定、泛昔洛韦和喷昔洛韦等
25、。v 这些药物在本章以后有关题目下讲解第44章抗病毒药及抗真菌药干扰素 Interferon，IFN性质与基本药理作用v性质与种类：性质与种类：蛋白质，为一类强有力的细胞因子。目前已被证明有抗病毒作用的IFNs有三种，即IFN-、和。v产生：产生：几乎所有细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生IFN和；而IFN-的产生仅限于T淋巴细胞和自然杀伤细胞。第44章抗病毒药及抗真菌药基本药理作用v药理作用：药理作用：IFNs具有抗病毒、免疫调节和抗增生作用。IFN-和具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用。IFN-的抗病毒和抗增生作用较弱，但免疫调节作用较强。第4
26、4章抗病毒药及抗真菌药抗病毒作用特点v广谱：广谱：可抑制绝大多数动物病毒，DNA病毒敏感性较低。vIFNs作用环节：作用环节：对病毒穿透细胞膜过程、脱壳、mRNA合成、蛋白翻译、病毒颗粒组装和释放均可产生抑制作用。v病毒对病毒对IFNs的敏感性：的敏感性：主要作用环节因病毒而有所不同，不同病毒对IFNs的敏感性差异较大。第44章抗病毒药及抗真菌药抗病毒作用机制 IFNs与细胞内特异性受体结合，进而影响与细胞内特异性受体结合，进而影响相关基因，导致抗病毒蛋白的合成。已知相关基因，导致抗病毒蛋白的合成。已知IFNs诱导的酶有三种：诱导的酶有三种：蛋白激酶：导致延长因子磷酸化，抑制病蛋白激酶：导致延
27、长因子磷酸化，抑制病毒肽链启动；毒肽链启动；Oligoisoadenylate合成酶：激活合成酶：激活RNA酶，酶，降解病毒降解病毒mRNA；磷酸二酯酶：降解磷酸二酯酶：降解tRNA末端核苷，抑制末端核苷，抑制病毒肽链延长。病毒肽链延长。IFNs通过抗病毒作用和免疫调节作用而抗通过抗病毒作用和免疫调节作用而抗病毒感染。病毒感染。第44章抗病毒药及抗真菌药临床应用临床用于多种病毒感染性疾病v慢性肝炎v疱疹性角膜炎v带状疱疹v广泛用于抗肿瘤。第44章抗病毒药及抗真菌药胸腺肽1 Thymosin1vThymosin1为一组免疫活性肽，可诱导T细胞分化成熟，并调节其功能。v临床用于慢性肝炎、艾滋病、其
28、他病毒性感染和肿瘤的治疗或辅助治疗。第44章抗病毒药及抗真菌药抗疱疹病毒的药物阿昔洛韦阿昔洛韦1.1.药理作用及机制药理作用及机制 广谱、高效。广谱、高效。是目前最有效的抗是目前最有效的抗型和型和型单型单纯疱疹病毒（纯疱疹病毒（HSVHSV）的药物之一。的药物之一。对水痘、带状疱对水痘、带状疱疹病毒（疹病毒（VZVVZV）和）和EBEB病毒等其它疱疹病毒有效。病毒等其它疱疹病毒有效。机制：对病毒机制：对病毒DNADNA多聚酶呈强大的抑制作用。多聚酶呈强大的抑制作用。第44章抗病毒药及抗真菌药带状疱疹带状疱疹水水 痘痘单纯疱疹单纯疱疹第44章抗病毒药及抗真菌药2.2.临床应用临床应用 为为HSV
29、HSV感染的首选药。感染的首选药。局部应用治疗疱疹性角膜炎、单纯局部应用治疗疱疹性角膜炎、单纯疱疹和带状疱疹，口服或静脉注射可有效治疗单纯疱疹脑炎、疱疹和带状疱疹，口服或静脉注射可有效治疗单纯疱疹脑炎、生殖器疱疹、免疫缺陷病人单纯疱疹感染等。生殖器疱疹、免疫缺陷病人单纯疱疹感染等。3.3.不良反应不良反应 胃肠道功能紊乱、头痛和斑疹（最常见）。胃肠道功能紊乱、头痛和斑疹（最常见）。另有静脉炎、另有静脉炎、可逆性肾功能紊乱以及神经毒性。可逆性肾功能紊乱以及神经毒性。第44章抗病毒药及抗真菌药【伐昔洛韦伐昔洛韦】作用及抗菌活性同阿昔洛韦。所达血药浓度为口服作用及抗菌活性同阿昔洛韦。所达血药浓度为口
30、服阿昔洛韦的阿昔洛韦的5 5倍。倍。用于治疗用于治疗HSV和生殖器疱疹。和生殖器疱疹。【更昔洛韦更昔洛韦】对巨细胞病毒对巨细胞病毒（CMVCMV）抑制作用较抑制作用较强，约为强，约为阿昔洛韦的阿昔洛韦的100100倍。倍。主要用于爱滋病、器主要用于爱滋病、器官移植、恶性肿瘤引起的官移植、恶性肿瘤引起的CMV感染。感染。骨髓抑制骨髓抑制的不的不良反应发生率高。良反应发生率高。其它抗疱疹病毒药第44章抗病毒药及抗真菌药 【曲氟尿苷曲氟尿苷】主要抑制主要抑制HSV-1HSV-1、HSV-2HSV-2、牛痘病毒和腺病、牛痘病毒和腺病毒，临床上用于疱疹性角膜炎的治疗。毒，临床上用于疱疹性角膜炎的治疗。【
31、碘苷碘苷】(疱疹净疱疹净)抑制抑制DNADNA病毒病毒,阻止阻止DNADNA合合成。主要用于治疗疱疹性角膜炎。成。主要用于治疗疱疹性角膜炎。全身应用毒全身应用毒性大。性大。对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好。对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好。第44章抗病毒药及抗真菌药药名药名抗病毒作用及特点抗病毒作用及特点主要不良反应主要不良反应金刚乙胺金刚乙胺金刚烷胺金刚烷胺金刚乙胺金刚乙胺金刚烷胺金刚烷胺抑制抑制A A型流感病毒（大剂量抑制型流感病毒（大剂量抑制B B型、风疹型、风疹和其他病毒）和其他病毒）金刚烷胺抗震颤麻痹金刚烷胺抗震颤麻痹机制：机制：防止病毒进入宿主细胞，干扰宿主防止病毒进入宿主细胞，干
32、扰宿主细胞中细胞中A A型流感病毒型流感病毒RNARNA脱壳和病毒核酸到脱壳和病毒核酸到宿主胞浆的转移。宿主胞浆的转移。紧张、焦虑、失紧张、焦虑、失眠及注意力分散眠及注意力分散老年人：有幻觉、老年人：有幻觉、癫痫。癫痫。金刚乙胺金刚乙胺中枢神经系统副中枢神经系统副作用少。作用少。利巴韦林利巴韦林（病毒唑）（病毒唑）广谱：广谱：可抗甲肝、丙肝、腺、疱疹和呼吸可抗甲肝、丙肝、腺、疱疹和呼吸道合胞病毒。道合胞病毒。治疗呼吸道合胞病毒和支气治疗呼吸道合胞病毒和支气管炎效果最好。管炎效果最好。机制：机制：抑制病毒抑制病毒DNADNA、RNARNA和和mRNAmRNA的合成的合成,也也特异性抑制流感病毒蛋
33、白质的合成。特异性抑制流感病毒蛋白质的合成。口干、便稀及白口干、便稀及白细胞减少细胞减少动物实验有致畸动物实验有致畸作用。作用。三、抗流感病毒药三、抗流感病毒药第44章抗病毒药及抗真菌药药名药名抗病毒作用及特点抗病毒作用及特点主要不良反应主要不良反应奥塞米韦奥塞米韦 抗抗A A、B B型流感病毒型流感病毒机制：选择性的机制：选择性的抑制抑制病毒的病毒的神经神经氨酸酶氨酸酶，抑制病毒从被感染的细，抑制病毒从被感染的细胞中释放。胞中释放。恶心、呕吐（最恶心、呕吐（最多）多）其他：腹泻、头其他：腹泻、头晕、疲劳、鼻塞、晕、疲劳、鼻塞、咽痛和咳嗽。咽痛和咳嗽。扎那米韦扎那米韦 治疗治疗A A型和型和B
34、 B型流感型流感机制：机制：抑制流感病毒的神经氨酸抑制流感病毒的神经氨酸酶，抑制流感病毒在感染细胞内酶，抑制流感病毒在感染细胞内的聚集和释放。的聚集和释放。用于用于1212岁以上青少年和成年人岁以上青少年和成年人对哮喘和慢阻肺对哮喘和慢阻肺患者无效患者无效其他：消化系统其他：消化系统症状、眩晕和头症状、眩晕和头痛。痛。第44章抗病毒药及抗真菌药四、抗肝炎病毒药四、抗肝炎病毒药【干扰素干扰素】可抗肝炎、流感病毒，可抗肝炎、流感病毒，是第一个抗肝炎病毒是第一个抗肝炎病毒药，药，常与利巴韦林联用，效果较好。常与利巴韦林联用，效果较好。不良反应：不良反应：发热、恶心、呕吐、倦怠、肢端麻木、发热、恶心、
35、呕吐、倦怠、肢端麻木、偶有骨髓抑制和肝功能障碍。（为一过性）偶有骨髓抑制和肝功能障碍。（为一过性）【拉米夫定拉米夫定】是目前治疗是目前治疗HBVHBV感染感染最有效最有效的药物之的药物之一。一。第44章抗病毒药及抗真菌药第44章抗病毒药及抗真菌药第二节第二节 抗真菌药抗真菌药 浅部真菌感染浅部真菌感染:主要是主要是癣菌癣菌引起引起,发病率高。发病率高。深部真菌感染：深部真菌感染：主要由主要由白色念珠菌和新型白色念珠菌和新型隐球菌隐球菌引起，侵犯引起，侵犯内脏器官内脏器官和和深部组织深部组织，死亡率高。死亡率高。侵犯皮肤、毛发、指侵犯皮肤、毛发、指甲、口腔或阴道粘膜，甲、口腔或阴道粘膜，发病率高
36、发病率高第44章抗病毒药及抗真菌药念珠菌念珠菌新型隐球菌新型隐球菌着色芽生菌病着色芽生菌病粗球孢子菌粗球孢子菌孢子丝菌孢子丝菌第44章抗病毒药及抗真菌药药物名称药物名称药理作用和抗菌谱药理作用和抗菌谱作用机制作用机制 临床应用临床应用两性霉素两性霉素B（各种严重真（各种严重真菌感染菌感染首选首选）毒性大毒性大广谱：广谱：新隐球菌、新隐球菌、白色白色念珠菌念珠菌、芽生菌、荚膜、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子组织胞浆菌、粗球孢子菌和孢子丝菌菌和孢子丝菌与真菌胞浆膜中与真菌胞浆膜中麦角固醇麦角固醇结合，结合，改变通透性改变通透性静脉滴注：治疗静脉滴注：治疗深部深部真菌感染真菌感染局部应用：局部应用
37、：浅部浅部真菌感染真菌感染制霉菌素制霉菌素（多（多烯类抗生素）烯类抗生素）注射毒性大注射毒性大与上药相似，对念珠菌与上药相似，对念珠菌作用强作用强同上同上局部外用：局部外用：浅部浅部真菌感染真菌感染灰黄霉素灰黄霉素（非多烯类抗（非多烯类抗生素，可沉积生素，可沉积在在皮肤、毛发、皮肤、毛发、指甲指甲的的角蛋白角蛋白前体中）前体中）杀灭或抑制各种皮肤癣杀灭或抑制各种皮肤癣菌：菌：表皮癣菌属、小芽表皮癣菌属、小芽孢菌属和毛菌属孢菌属和毛菌属繁殖期：杀灭作用繁殖期：杀灭作用静止期：抑菌作用静止期：抑菌作用干扰敏感真菌的干扰敏感真菌的微管蛋白聚合成微管蛋白聚合成微管，微管，抑制其有抑制其有丝分裂丝分裂；
38、干扰真干扰真菌菌DNA合成合成用于各种用于各种皮肤皮肤的的癣菌治疗，头癣癣菌治疗，头癣疗效较好，因毒疗效较好，因毒性大，已少用。性大，已少用。一、抗生素类抗真菌药一、抗生素类抗真菌药第44章抗病毒药及抗真菌药两性霉素两性霉素B(amphotericinB)B(amphotericinB)不良反应不良反应 急性毒性反应：发热、寒战、头痛、呕吐等急性毒性反应：发热、寒战、头痛、呕吐等 肝肾损害肝肾损害 血液系统毒性反应：溶血、贫血血液系统毒性反应：溶血、贫血 心血管系统毒性反应：低血压、低血钾、低心血管系统毒性反应：低血压、低血钾、低血镁和血栓性静脉炎。血镁和血栓性静脉炎。第44章抗病毒药及抗真菌
39、药防治措施防治措施 先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮 质激素。质激素。补钾。定期监测血尿常规、肝肾功能、补钾。定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图。血钾、心电图。肝肾功能不良者慎用。肝肾功能不良者慎用。脂质复合体、脂质复合体、脂质分散体、脂脂质分散体、脂质体可质体可降低毒性降低毒性第44章抗病毒药及抗真菌药灰黄霉素灰黄霉素(griseofulvin)(griseofulvin)不良反应不良反应1.与青霉素部分交叉过敏。与青霉素部分交叉过敏。2.为肝药酶诱导剂，减弱为肝药酶诱导剂，减弱香豆素香豆素作用。作用。3.常见有头痛、头晕等反应；常见有头痛、头晕等反
40、应；4.消化道反应；消化道反应；5.白细胞减少和致畸、致癌作用。白细胞减少和致畸、致癌作用。第44章抗病毒药及抗真菌药二、唑类抗真菌药二、唑类抗真菌药分类分类1.1.咪唑类咪唑类(imdazole)(imdazole)酮康唑酮康唑 咪康唑咪康唑 (miconazole)(miconazole)、益康唑、克霉唑、益康唑、克霉唑 和联苯苄唑等，和联苯苄唑等，可做为浅部真菌感染的首选药可做为浅部真菌感染的首选药2.2.三唑类三唑类(triazole)(triazole)氟康唑氟康唑 (fluconazole)(fluconazole)、伏立康唑和伊曲康唑、伏立康唑和伊曲康唑(itraconazole
41、)(itraconazole)等，等，可做为深部真菌感染的首选药可做为深部真菌感染的首选药 第44章抗病毒药及抗真菌药作用机制作用机制抑制真菌抑制真菌P450酶酶，抑制真菌细胞膜，抑制真菌细胞膜麦角固醇麦角固醇合成，使通透性合成，使通透性增加。增加。角鲨烯角鲨烯 环合成羊毛固醇环合成羊毛固醇 24-甲烯二氢羊毛固醇甲烯二氢羊毛固醇 14脱甲基酶脱甲基酶 （-）经若干步骤催化合成经若干步骤催化合成麦角固醇麦角固醇唑类药物唑类药物的氮原子的氮原子细胞色素细胞色素P450的血红素的血红素铁铁+抑制细胞色素抑制细胞色素P450的功能的功能是胞膜的重要成是胞膜的重要成分，与分，与磷脂磷脂结合结合增加膜的
42、增加膜的稳定性稳定性第44章抗病毒药及抗真菌药药名药名临床应用临床应用不良反应不良反应酮康唑酮康唑深部深部、浅部浅部真菌感染真菌感染消化道反应、肝消化道反应、肝毒性、皮疹、头毒性、皮疹、头晕、嗜睡、畏光晕、嗜睡、畏光和和男性乳房发育男性乳房发育咪康唑咪康唑益康唑益康唑浅部真菌感染浅部真菌感染局部用药无明显局部用药无明显不良反应不良反应克霉唑克霉唑局部用药治疗局部用药治疗浅部浅部真菌感染真菌感染联苯苄唑联苯苄唑双重阻断，双重阻断，作用强作用强。主要用。主要用于于浅部浅部真菌感染（真皮内活真菌感染（真皮内活性性48h,达有效浓度后，可持达有效浓度后，可持续续100-120h）接触性皮炎，一接触性皮
43、炎，一过性皮肤不适、过性皮肤不适、脱皮及龟裂脱皮及龟裂（一）咪唑类抗真菌药（一）咪唑类抗真菌药第44章抗病毒药及抗真菌药（二）三唑类抗真菌药（二）三唑类抗真菌药药名药名临床应用临床应用不良反应不良反应依曲康唑依曲康唑（不良反（不良反应率应率低低）深部、浅部深部、浅部真菌感染，较酮真菌感染，较酮康唑强康唑强5-100倍。已成为治疗倍。已成为治疗罕见罕见真菌（组织胞浆菌、芽真菌（组织胞浆菌、芽生菌）的生菌）的首选药首选药。消化道反应、肝消化道反应、肝毒性、头昏、低毒性、头昏、低血钾、高血压、血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒水肿和皮肤瘙痒氟康唑氟康唑体内抗菌活性是酮康唑的体内抗菌活性是酮康唑的5-20倍
44、，是治疗爱滋病患者倍，是治疗爱滋病患者隐球隐球菌性脑膜炎的首选药菌性脑膜炎的首选药消化道症状和皮消化道症状和皮疹；可致胎儿缺疹；可致胎儿缺陷陷伏立康唑伏立康唑是酮康唑的是酮康唑的10-500倍，对多种倍，对多种耐氟康唑、两性霉素耐氟康唑、两性霉素B的真菌的真菌深部感染深部感染有显效。有显效。主要有胃肠道反主要有胃肠道反应，但应，但发生率低发生率低，患者易耐受患者易耐受第44章抗病毒药及抗真菌药三、丙烯胺类抗真菌药三、丙烯胺类抗真菌药特比萘芬特比萘芬 (terbinafine)(terbinafine)活性更高、毒性更低、口服有效活性更高、毒性更低、口服有效1.作用机制：选择性抑制真菌膜的作用机
45、制：选择性抑制真菌膜的角鲨烯环角鲨烯环化酶化酶，抑制麦角固醇合成，抑制麦角固醇合成癣菌癣菌杀菌作用杀菌作用 念珠菌念珠菌抑菌抑菌2.临床应用：临床应用：主要用于主要用于浅部真菌病浅部真菌病第44章抗病毒药及抗真菌药第44章抗病毒药及抗真菌药四、嘧啶类抗真菌药四、嘧啶类抗真菌药氟胞嘧啶氟胞嘧啶 (flucytosine)(flucytosine)1.1.作用机制作用机制 通过通过胞嘧啶透性酶进入细胞内胞嘧啶透性酶进入细胞内 转变为转变为5-5-氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断，阻断尿尿嘧啶嘧啶脱氧核苷转变为脱氧核苷转变为胸腺嘧啶胸腺嘧啶核苷核
46、苷,干扰干扰DNADNA合成。另外合成。另外5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶还能掺入真菌的还能掺入真菌的RNA,RNA,影响蛋白质的合成。影响蛋白质的合成。胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶尿苷尿苷-5磷酸焦磷酸化酶磷酸焦磷酸化酶第44章抗病毒药及抗真菌药2.2.临床应用临床应用 疗效不如两性霉素疗效不如两性霉素B B，常与两性霉素，常与两性霉素B B 联用联用首选首选治疗隐球菌所致脑膜炎。治疗隐球菌所致脑膜炎。3.3.不良反应不良反应（1 1）消化道反应和过敏反应。）消化道反应和过敏反应。（2 2）肝肾损害。）肝肾损害。（3 3）白细胞和血小板减少。）白细胞和血小板减少。（4 4）孕妇禁用。）孕妇禁用。第44章抗病毒药及抗真菌药思考题1、临床上治疗艾滋病的药物分为哪几类？、临床上治疗艾滋病的药物分为哪几类？2、简述两性霉素、简述两性霉素B的作用、作用机制和临床的作用、作用机制和临床应用。应用。3、抗流感病毒药物主要有哪些？、抗流感病毒药物主要有哪些？2023-1-10第44章抗病毒药及抗真菌药
