1、肾上腺皮质癌 李思明2009.11肾上腺肿瘤分类 肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质癌 肾上腺髓质肿瘤 肾上腺髓质来自神经嵴，原始细胞为交感神经母细胞，以后分化为神经节细胞及嗜铬细胞，因此可形成神经母细胞瘤、神经节细胞瘤及嗜铬细胞瘤 发病情况 肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma,ACC)是一种罕见的恶性肿瘤，其年发病率约1-2/100万，约占所有恶性肿瘤的0.12%从婴幼儿到80 岁以上的老年人均可发病，中位诊断年龄为44岁，在年龄分布上ACC有两个高发年龄段：一是小于5 岁的幼儿 二是40-69 岁年龄段的成年人 发病率无明显性别差异，男女比例约为1:1.3 多数为单侧发
2、病，双侧仅占2-6%临床表现 62%的肾上腺癌为功能性(内分泌功能改变：皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症、肾上腺嗜铬细胞瘤)，38%的肾上腺癌为无功能性 在诊断时，ACC有50%为功能性：较少出现醛固酮增多症，仅有2.5%24%ACC病例同时出现库欣综合征与男性化表现 ACC较少出现性激素过度分泌，若合并出现性激素水平升高，其中有1/3 是恶性肿瘤：约20%-34%功能性ACC导致男性化(小于5 岁的患者中有95%病例出现男性化)对任何年龄段肾上腺肿瘤患者,出现男性化均需考虑ACC可能 ACC患者较少出现女性化，约占10%ACC伴女性化，瘤体一般较大，常出现男性乳房增生，恶性度高 肾上腺肿瘤患
3、者短期内突发多种肾上腺皮质激素过度分泌、库欣综合征、男性化、成年男性女性化等临床表现均提示有ACC 的危险性 ACC 常见的临床表现(非特异性)有：腰胀、腰痛、腹胀、发热、消瘦、乏力、疲劳及腹部肿物，瘤体大者可出现呼吸困难、胸痛等症状 常见转移部位有：肝48%、肺45%、淋巴结29%、骨13%，局部侵犯肾脏、下腔静脉较常见，分别为26%和9-19%诊断 激素水平检测 功能性ACC约30%血浆皮质醇升高，20%雄激素水平升高，10%雌激素水平升高，1-2%血浆醛固酮水平升高。可通过相关激素水平的检测来辅助诊断ACC影像学诊断 普遍认为CT检查是诊断ACC的首选影像学诊断手段，其中肿瘤大小是诊断A
4、CC最重要的指标，其恶性的可能性与大小成一定的正相关，但不是绝对可靠的指标 大于4cm的肾上腺皮质肿瘤，诊断为ACC的敏感性为96%，特异性为51%大于6cm，敏感性为90%，特异性为78%大于8cm，敏感性为77%，特异性为93%瘤体大、边缘不规则、密度不均匀、出血、坏死均为ACC的恶性征象 中央坏死和钙化在ACC瘤肿中很常见，约20%的病例出现钙化 大多数ACC 为高密度，密度不均匀，边缘不规则 完全增强后CT 值的衰减速度明显比良性肿瘤要小 MRI 可多平面成像，对ACC的定位，观察肿瘤与邻近器官的关系以及静脉受累情况优于CT，对评价ACC的静脉浸润很有价值。瘤体较大尤其是右侧的ACC患
5、者应行MRI检查有无下腔静脉瘤栓，因为9-19%病例合并下腔静脉转移病理诊断 Weiss等提出ACC的9项病理特征：核异型性大 核分裂数6/50HPF 异常核分裂 具有嗜酸性胞质的瘤细胞占全部细胞75%以上 瘤细胞呈弥漫性分布33%坏死 静脉侵犯 窦隙状结构浸润 包膜浸润 9项中只要具备3 项即可作出ACC诊断，同时指出核分裂像、不典型分裂、静脉侵犯是最重要的3 项诊断依据 细针抽吸活组织检查(FNA)已应用于诊断肾上腺肿物 有风险性、有争议：缺点是假阴性率高，肿瘤穿刺道种植出血，如果肿瘤为嗜铬细胞瘤可致严重的血液动力学改变 只有当高度怀疑ACC远处转移或肾上腺转移癌、与临近器官肿瘤鉴别困难、
6、无法手术切除，同时排除嗜铬细胞瘤时才考虑应用FNATNM分期Tumor(T)T1:Tumor 5 cm or less in size;invasion absent T2:Tumor greater than 5 cm in size;invasion absent T3:Tumor outside adrenal in fat T4:Tumor invading adjacent organs Lymph nodes(N)N0:No positive lymph nodes N1:Positive lymph nodes Metastases(M)M0:No distant metasta
7、ses M1:Distant metastases Stage I T1,N0,M0 Stage II T2,N0,M0 Stage III T1,N1,M0 T2,N1,M0 T3,N0,M0 Stage IV T3,N1,M0 T4,N1,M0 Any T,any N,M1 诊断时分期stage I 3%stage II 29%stage III 20%stage IV 49%5年生存率：16-38%stage I 30-45%stage II 12-57%stage III 5-18%stage IV 0%预后 ACC预后差，平均生存期18m 75-85%术后复发 回顾性分析显示两个明确
8、的预后因素：疾病分期、是否完整性切除 I-II期患者预后明显好于III-IV期患者 肿瘤完整切除者生存(13-28m)明显好于不能切除者(3-9m)治疗原则 R0切除开放手术是治疗的首选 化疗：有希望的可选药物有：VP-16、ADM、DDP、米托坦(mitotane)和链脲菌素(streptozotocin)放疗：骨转移灶、局部淋巴结 其它：介入、射频消融 标准治疗(NCI)Stage I/II：根治性切除 无功能性ACC的长期生存优于功能性ACC 区域淋巴结清扫不推荐 无证据表明术后辅助放、化疗联合米托坦(mitotane)治疗能改善生存?Stage III：根治性切除区域淋巴结清扫 有局部
9、侵犯但无区域淋巴结肿大者，可仅选择根治性肿瘤切除 有局部侵犯以及区域淋巴结肿大者(高复发风险)，应同时进行区域淋巴结清扫 尚无证据支持根治术后使用米托坦进行辅助治疗?Stage III：不可切除或无法完整切除患者 42-50Gy/4w放疗 米托坦10-12g/d治疗，有平均10个月的无进展时间，可降低约80%功能性ACC患者的激素水平米托坦组：20例 3-5g/d，27例 1-3g/d，中位治疗时间29m，21例患者治疗超过4y分组N(pts)方案米托坦组47Mitotane对照组155None对照组275None IV期患者均为非远处转移(T3/4,N1,M0)米托坦组与对照组1基线特征对比
10、无差异 对照组2中I/II期(P=0.02)及老年患者(P=0.03)比例较高分组复发率mRFS(m)P米托坦组48.9%42对照组190.0%100.001对照组273.3%250.005MST 110mMST 67mMST 52m米托坦副反应Efficacy of Adjuvant Mitotane Treatment(ADIUVO)This study is currently recruiting participants.Verified by University of Turin,Italy,October 2008Condition Intervention Phase Adr
11、enocortical CarcinomaDrug:MITOTANE起始1.5g/d，视耐受程度逐步加量至2-3g/d，3-4.5g/d，4-6g/dPhase IIIStage IV：姑息治疗为主 转移或复发灶(产生功能影响)的姑息切除 骨转移灶姑息放疗 米托坦联合化疗：含米托坦的化疗，报道有19-34%PR以及激素相关症状的明显缓解(Wooten&King1993,Haak et al.1994,Kasperlik-Zaluska 2000,Terzolo et al.2000,Baudin et al.2001)含DDP方案约有30%的ORR(Bukowski et al.1993)米托
12、坦联合DDP方案化疗的ORR达到48.6%，mTTP为18m，且接近14%(10/72pts)的患者获得化疗后进一步手术的机会 有报道ADM对米托坦无效的无功能性或分化差的ACC有接近20%(3/16pts)的RR米托坦密妥坦密妥坦(米托坦米托坦)解腺瘤片解腺瘤片【别名】氯苯二氯乙烷、曼托坦、解腺瘤【药理】本品结构与杀虫药DDT和DDD相似，可使肾上腺皮质萎缩和坏死。给予本品后可使体内肾上腺皮质激素及其代谢产物水平迅速下降，可用于肾上腺瘤或肾上腺增生引起的枯氏综合征。口服约40%由胃肠道吸收，其余60%以原型随粪便排出。本品脂溶性高，主要储存于脂肪中。从尿中排出的水溶性代谢物约占给药量的25%
13、。【适应证】无法手术的、功能性和非功能性肾上腺皮质癌、肾上腺皮质增生以及肿瘤所致的皮质醇增多症。推荐治疗剂量：起始剂量2-6g/d，分3-4次服用，剂量可逐渐递增至9-10g/d。副反应严重时减量至最大耐受剂量。如果能耐受更高剂量或有明确临床获益，应增量。既往经验显示MTD从2-16g/d不等，常用9-10g/d。目前的研究显示最大使用剂量达到18-19g/d。MTD使用达到3个月，仍无临床获益被视为治疗失败，但也有约10%的患者在MTD使用超过3个月后出现临床获益。副反应：1、胃肠道反应，发生率约80%，包括厌食、恶心、呕吐、腹泻等。2、中枢神经系统毒性，约40%，包括嗜睡(25%)、眩晕(
14、15%)。3、皮肤毒性约占15%，包括一过性皮疹(无剂量相关性)。4、非常见反应：眼(视力模糊、复视、晶状体混浊、视网膜病变)；泌尿生殖系统(血尿、出血性膀胱炎、蛋白尿)；心血管系统(高血压、体位性低血压)；其它(全身酸痛、高热等)EDP方案 VP-16：100mg/m2 d5-7，q4w ADM：20mg/m2 d1,8，q4w DDP：40mg/m2 d2,9，q4w Mitotane：起始1g/d，逐渐加量至4g/d或最大耐受剂量 所有患者接受肾上腺替代治疗，预防肾上腺功能不足 疗效(N=72)%CR6.9PR41.7SD27.8PD22.2ORR48.6 42例患者接受了激素水平的检测
15、：66.7%出现激素水平的下降，28.1%的患者激素水平降至正常 10例患者获得根治性手术切除的机会 mTTP：9.1m，MST：28.5m。其中ORR患者分别为18.2m和47.7m 14例mTTP大于2y，7例大于5y 35例OS大于2y，10例大于5y CR以及接受根治性手术的无病患者TTP及OS均好于PR或非RR患者1例治疗相关性死亡：延迟性中性粒细胞减少出现感染性休克导致死亡靶向治疗Study Type:Interventional,Phase IIStudy Design:Treatment,Non-Randomized,Open Label,Uncontrolled,Single
16、 Group Assignment,Safety/Efficacy StudyOfficial Title:Sunitinib in Refractory Adrenocortical-Carcinoma Patients Progressing After Cytotoxic ChemotherapyStudy Type:Interventional,Phase IIStudy Design:Treatment,Non-Randomized,Open Label,Active Control,Single Group Assignment,Safety/Efficacy StudyOffic
17、ial Title:Sorafenib Plus Paclitaxel(60 mg/mq/weekly i.v.)Metronomic Chemotherapy in Adreno-Cortical-Carcinoma Patients Progressing After 1st or 2nd Line Cytotoxic ChemotherapyClinicalTrials.govClinicalTrials.govStudy Type:InterventionalStudy Design:Diagnostic,Randomized,Open Label,Active Control,Par
18、allel Assignment,Efficacy StudyOfficial Title:First International Randomized Trial in Locally Advanced and Metastatic Adrenocortical Carcinoma TreatmentCondition Intervention Phase Carcinoma,Adrenal Cortical Drug:EtoposideDrug:DoxorubicinDrug:CisplatinDrug:StreptozotocinDrug:MitotaneEDP/M vs Sz/M Phase IIIClinicalTrials.gov
